ËÏ-002830
ÂÀÐÃÀÒÅÔ
íèíòåäàíèá (nintedanib)
ìÿãêèå êàïñóëû
Îäíà êàïñóëà 100 ìã ñîäåðæèò:
Àêòèâíîå âåùåñòâî: íèíòåäàíèáà ýòàíñóëüôîíàò - 120,40 ìã, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò 100,00 ìã íèíòåäàíèáà îñíîâàíèÿ;
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: òðèãëèöåðèäû ñðåäíåé öåïè - 107,40 ìã, òâåðäûé æèð - 51,00 ìã, ëåöèòèí - 1,20 ìã;
Îáîëî÷êà êàïñóëû: æåëàòèí
- 111,24 ìã, ãëèöåðèí 85% - 49,09 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å171) - 1,21 ìã,
æåëåçà îêñèä êðàñíûé (ñóñïåíçèÿ ñ ãëèöåðèíîì 85%) - 0,06 ìã, æåëåçà
îêñèä æåëòûé (ñóñïåíçèÿ ñ ãëèöåðèíîì 85 %) - 0,36 ìã, ÷åðíèëà Îïàêîä® òèï S-1 -17823.
Îäíà êàïñóëà 150 ìã ñîäåðæèò:
Àêòèâíîå âåùåñòâî: íèíòåäàíèáà ýòàíñóëüôîíàò - 180,60 ìã, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò 150,00 ìã íèíòåäàíèáà îñíîâàíèÿ;
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: òðèãëèöåðèäû ñðåäíåé öåïè - 161,10 ìã, òâåðäûé æèð -76,50 ìã, ëåöèòèí - 1,80 ìã;
Îáîëî÷êà êàïñóëû: æåëàòèí
- 141,84 ìã, ãëèöåðèí 85% - 61,43 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å171) - 0.39 ìã,
æåëåçà îêñèä êðàñíûé (ñóñïåíçèÿ ñ ãëèöåðèíîì 85%) - 1,24 ìã, æåëåçà
îêñèä æåëòûé (ñóñïåíçèÿ ñ ãëèöåðèíîì 85 %) - 1,86 ìã, ÷åðíèëà Îïàêîä® òèï S-1-17823.
Êàïñóëû 100 ìã
Ïðîäîëãîâàòûå
íåïðîçðà÷íûå ìÿãêèå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðîçîâàòî-îðàíæåâîãî
(ïåðñèêîâîãî) öâåòà, ñîäåðæàùèå ÿðêî-æåëòóþ âÿçêóþ ñóñïåíçèþ, íà îäíîé
ñòîðîíå êîòîðûõ ÷åðíûì öâåòîì íàïå÷àòàí ñèìâîë êîìïàíèè Áåðèíãåð
Èíãåëüõàéì è «100».
Êàïñóëû 150 ìã
Ïðîäîëãîâàòûå
íåïðîçðà÷íûå ìÿãêèå æåëàòèíîâûå êàïñóëû êîðè÷íåâîãî öâåòà, ñîäåðæàùèå
ÿðêî-æåëòóþ âÿçêóþ ñóñïåíçèþ, íà îäíîé ñòîðîíå êîòîðûõ ÷åðíûì öâåòîì
íàïå÷àòàí ñèìâîë êîìïàíèè Áåðèíãåð Èíãåëüõàéì è «150».
ïðîòèâîîïóõîëåâîå ñðåäñòâî - ïðîòåèíòèðîçèíêèíàçû èíãèáèòîð
L01XE31
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Íèíòåäàíèá
- èíãèáèòîð òèðîçèíêèíàçû, îòíîñÿùèéñÿ ê êëàññó ìàëûõ ìîëåêóë,
áëîêèðóþùèé êèíàçíóþ àêòèâíîñòü ðåöåïòîðîâ ôàêòîðà ðîñòà ýíäîòåëèÿ
ñîñóäîâ 1-3 (VEGFR 1-3), ðåöåïòîðîâ òðîìáîöèòàðíîãî ôàêòîðà ðîñòà à è Â
(PDGFR à è Â) è ðåöåïòîðîâ ôàêòîðà ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ 1-3 (FGFR 1-3).
Êðîìå òîãî, èíãèáèðóþòñÿ Fms-ïîäîáíàÿ ïðîòåèíòèðîçèíêèíàçà (Flt-Ç),
ëèìôîöèò-ñïåöèôè÷åñêàÿ ïðîòåèíòèðîçèíêèíàçà (Lck), ïðîòîîíêîãåííàÿ
ïðîòåèíòèðîçèíêèíàçà (Src) è êèíàçû ðåöåïòîðà êîëîíèåñòèìóëèðóþùåãî
ôàêòîðà 1 (CSF1R). Íèíòåäàíèá êîíêóðåíòíî âçàèìîäåéñòâóåò ñ
àäåíîçèíòðèôîñôàò (ÀÒÔ) ñâÿçûâàþùèì ó÷àñòêîì ýòèõ êèíàç è áëîêèðóåò
êàñêàäû âíóòðèêëåòî÷íîé ïåðåäà÷è ñèãíàëîâ, êîòîðûå, êàê áûëî
ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ó÷àñòâóþò â ïàòîãåíåçå ðåìîäåëèðîâàíèÿ ôèáðîçíîé
òêàíè.
Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû
Îïóõîëåâûé
àíãèîãåíåç ÿâëÿåòñÿ ïðîöåññîì, êîòîðûé âíîñèò ñóùåñòâåííûé âêëàä â
ðîñò, ïðîãðåññèðîâàíèå è îáðàçîâàíèå ìåòàñòàçîâ îïóõîëè. Ýòîò ïðîöåññ
ïðåèìóùåñòâåííî çàïóñêàåòñÿ ïðîàíãèîãåííûìè ôàêòîðàìè òàêèìè, êàê
ôàêòîðîì ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ è îñíîâíûì ôàêòîðîì ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ
(VEGF è bFGF), ñåêðåòèðóåìûìè îïóõîëåâûìè êëåòêàìè, ÷òîáû ïðèâëå÷ü
ýíäîòåëèàëüíûå è ïåðèâàñêóëÿðíûå êëåòêè õîçÿèíà è îáëåã÷èòü äîñòàâêó
êèñëîðîäà è ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ ÷åðåç ñîñóäèñòóþ ñèñòåìó.
Íèíòåäàíèá ýôôåêòèâíî ïðîòèâîäåéñòâóåò îáðàçîâàíèþ è ðàçâèòèþ ñîñóäèñòîé ñèñòåìû îïóõîëè, ïðèâîäèò ê çàìåäëåíèþ è îñòàíîâêå ðîñòà îïóõîëè.
 èññëåäîâàíèÿõ in vitro íà êëåòêàõ ÷åëîâåêà áûëî ïîêàçàíî, ÷òî íèíòåäàíèá èíãèáèðóåò ïðîöåññû, ïðåäïîëîæèòåëüíî ñâÿçàííûå ñ èíèöèàöèåé ôèáðîçíîãî ïàòîãåíåçà, ñ âûñâîáîæäåíèåì ïðîôèáðîòè÷åñêèõ ìåäèàòîðîâ èç ìîíîöèòîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè è ñ ïîëÿðèçàöèåé ìàêðîôàãîâ ñ îáðàçîâàíèåì ìàêðîôàãîâ. àêòèâèðîâàííûõ ïî àëüòåðíàòèâíîìó ïóòè. Áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ÷òî íèíòåäàíèá èíãèáèðóåò ôóíäàìåíòàëüíûå ïðîöåññû ôèáðîçà îðãàíîâ, ïðîëèôåðàöèè è ìèãðàöèè ôèáðîáëàñòîâ, òðàíñôîðìàöèþ â àêòèâíûé ôåíîòèï ìèîôèáðîáëàñòà è ñåêðåöèþ âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà.  èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ ñ èñïîëüçîâàíèåì ìíîãî÷èñëåííûõ ìîäåëåé ÈËÔ (èäèîïàòè÷åñêèé ëåãî÷íûé ôèáðîç), ÈÇË-ÑÑÄ (èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ ïðè ñèñòåìíîé ñêëåðîäåðìèè), ÈÇË-ÐÀ (èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ ïðè ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå) è äðóãèõ âèäîâ ôèáðîçà îðãàíîâ, áûëî ïîêàçàíî ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå è ïðîòèâîôèáðîòè÷åñêîå äåéñòâèå íèíòåäàíèáà â ëåãêèõ, êîæå, ñåðäöå, ïî÷êàõ è ïå÷åíè. Íèíòåäàíèá òàêæå îáëàäàåò àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ñîñóäîâ. Îí óìåíüøàë àïîïòîç ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ìèêðîñîñóäîâ êîæè è çàìåäëÿë ðåìîäåëèðîâàíèå ëåãî÷íûõ ñîñóäîâ ïóòåì óìåíüøåíèÿ ïðîëèôåðàöèè êëåòîê ãëàäêîé ìóñêóëàòóðû ñîñóäîâ, òîëùèíû ñòåíêè ëåãî÷íûõ ñîñóäîâ è óìåíüøàë ïðîöåíòíóþ äîëþ îêêëþçèðîâàííûõ ëåãî÷íûõ ñîñóäîâ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòèêà
íèíòåäàíèáà ìîæåò ñ÷èòàòüñÿ ëèíåéíîé â îòíîøåíèè âðåìåíè (ò.å. äàííûå,
ïîëó÷åííûå â ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû, ìîãóò
ýêñòðàïîëèðîâàòüñÿ íà äàííûå, ïîëó÷åííûå â ðåçóëüòàòå ìíîãîêðàòíîãî
ïðèìåíåíèÿ). Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà íàêîïëåíèå
ñîñòàâëÿåò 1,04 ïðè îöåíêå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmax) è 1,38 ïðè
îöåíêå ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUCτ ). Îñòàòî÷íûå êîíöåíòðàöèè íèíòåäàíèáà îñòàþòñÿ ñòàáèëüíûìè â òå÷åíèå îäíîãî ãîäà è áîëåå.
Âñàñûâàíèå
Ñmàõ íèíòåäàíèáà â ïëàçìå êðîâè äîñòèãàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç 2-4 ÷àñà
ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà âî âðåìÿ åäû (äèàïàçîí 0,5-8 ÷àñîâ). Àáñîëþòíàÿ
áèîäîñòóïíîñòü äîçû 100 ìã ñîñòàâëÿåò ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ 4,69 % (90
% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë (ÄÈ): 3,615-6,078).
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ýêñïîçèöèÿ íèíòåäàíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå (â äèàïàçîíàõ äîç 50-450 ìã îäèí ðàç â äåíü è 150-300 ìã äâà ðàçà â äåíü). Óñòîé÷èâûå êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè äîñòèãàþòñÿ, êàê ìàêñèìóì, â òå÷åíèå îäíîé íåäåëè ïîñëå íà÷àëà ïðèåìà.
Ýêñïîçèöèÿ íèíòåäàíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ ïîñëå ïðèåìà ïèùè ïðèìåðíî íà 20 % ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà íàòîùàê (ÄÈ: 95,3-152,5 %), à âñàñûâàíèå çàìåäëÿåòñÿ. Ìåäèàíà âðåìåíè äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè íàòîùàê - 2,00 ÷àñà, ïîñëå åäû - 3,98 ÷àñà.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ðàñïðåäåëåíèå
íèíòåäàíèáà îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì äâóõôàçíîé êèíåòèêè. Ïîñëå
âíóòðèâåííîé èíôóçèè âî âðåìÿ òåðìèíàëüíîé ôàçû íàáëþäàåòñÿ áîëüøîé
îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ (Vd) 1050 ë, ãåîìåòðè÷åñêèé êîýôôèöèåíò âàðèàöèè
(gCV) 45,0 %.
Ñâÿçûâàíèå íèíòåäàíèáà ñ áåëêàìè ïëàçìû ÷åëîâåêà in vitro ñ÷èòàåòñÿ çíà÷èòåëüíûì, ñâÿçàííàÿ ôðàêöèÿ ñîñòàâëÿåò 97,8 %. Îñíîâíûì áåëêîì, ó÷àñòâóþùèì â ñâÿçûâàíèè, ñ÷èòàåòñÿ àëüáóìèí ñûâîðîòêè êðîâè. Íèíòåäàíèá ïðåèìóùåñòâåííî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â ïëàçìå, ñîîòíîøåíèå êðîâü/ïëàçìà ñîñòàâëÿåò 0,869.
Íèíòåäàíèá ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ ãëèêîïðîòåèíà-Ð (P-gp). Ïîêàçàíî, ÷òî íèíòåäàíèá in vitro íå ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì èëè èíãèáèòîðîì ïîëèïåïòèäíûõ ïåðåíîñ÷èêîâ îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (ÎÀÒÐ-1Â1, ÎÀÒÐ-1ÂÇ, ÎÀÒÐ-2Â1), ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ-2 (ÎÑÒ-2) èëè áåëêà, àññîöèèðîâàííîãî ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ-2 (MRP-2). Íèíòåäàíèá òàêæå íå ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP). In vitro áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî íèíòåäàíèá îáëàäàåò ñëàáîé èíãèáèðóþùåé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ÎÑÒ-1, BCRP è P-gp, ÷òî, êàê ñ÷èòàåòñÿ, èìååò íåáîëüøóþ êëèíè÷åñêóþ çíà÷èìîñòü. Òàêîå æå çàêëþ÷åíèå ñäåëàíî â îòíîøåíèè íèíòåäàíèáà êàê ñóáñòðàòà äëÿ ÎÑÒ-1.
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ
Îñíîâíîé
ðåàêöèåé, ó÷àñòâóþùåé â ìåòàáîëèçìå íèíòåäàíèáà, ÿâëÿåòñÿ
ãèäðîëèòè÷åñêîå ðàñùåïëåíèå ñ ïîìîùüþ ýñòåðàç, ÷òî ïðèâîäèò ê
îáðàçîâàíèþ ñâîáîäíîãî êèñëîãî ìåòàáîëèòà íèíòåäàíèáà.  äîêëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ in vivo óñòàíîâëåíî, ÷òî äàííûé ìåòàáîëèò íå îáëàäàåò
ýôôåêòèâíîñòüþ, íåñìîòðÿ íà âëèÿíèå íà öåëåâûå ðåöåïòîðû ïðåïàðàòà. Â
äàëüíåéøåì îí ãëþêóðîíèçèðóåòñÿ ôåðìåíòàìè
óðèäèí-äèôîñôàò-ãëþêóðîíîçèëòðàíñôåðàçàìè (UGT 1À1, UGT 1À7, UGT 1À8 è
UGT 1À10) ñ îáðàçîâàíèåì ãëþêóðîíèäà.
Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî áèîòðàíñôîðìàöèÿ íèíòåäàíèáà ñ ó÷àñòèåì èçîôåðìåíòîâ ÑÓÐ ïðîèñõîäèò òîëüêî â íåáîëüøîé ñòåïåíè, îñíîâíîå ó÷àñòèå ïðèíèìàåò èçîôåðìåíò CYP ÇÀ4.  èññëåäîâàíèè ADME ó ÷åëîâåêà îñíîâíîé ìåòàáîëèò, îáðàçóþùèéñÿ ñ ó÷àñòèåì èçîôåðìåíòîâ CYP, îáíàðóæèòü â ïëàçìå íå óäàëîñü. Ïî äàííûì èññëåäîâàíèÿ in vitro, CYP-çàâèñèìûé ìåòàáîëèçì ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 5 %, òîãäà êàê ðàñùåïëåíèå, îñóùåñòâëÿåìîå ýñòåðàçàìè, ñîñòàâëÿåò 25 %.
Âûâåäåíèå
Îáùèé
êëèðåíñ èç ïëàçìû ïîñëå âíóòðèâåííîé èíôóçèè ñîñòàâëÿåò 1390 ìë/ìèí
(gCV 28,8 %). Ýêñêðåöèÿ ïî÷êàìè íåèçìåíåííîé àêòèâíîé ñóáñòàíöèè â
òå÷åíèå 48 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà íèíòåäàíèáà âíóòðü ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî
0,05 % îò âåëè÷èíû äîçû (gCV 31,5 %), à ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ -
ïðèìåðíî 1,4 % (gCV 24,2 %); ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñîñòàâëÿåò 20 ìë/ìèí (gCV
32,6%). Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü [ 14Ñ]-íèíòåäàíèáà ðàäèîàêòèâíûé
ìàòåðèàë âûâîäèëñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ñ æåë÷üþ è îáíàðóæèâàëñÿ â êàëå
(93,4% îò âåëè÷èíû äîçû, gCV 2,61 %). Âêëàä ïî÷å÷íîé ýêñêðåöèè â îáùèé
êëèðåíñ ñîñòàâëÿåò 0.649 % îò âåëè÷èíû äîçû (gCV 26,3 %). Âûâåäåíèå
ñ÷èòàåòñÿ ïîëíûì (áîëåå 90 %) ÷åðåç 4 äíÿ ïîñëå ïðèåìà. Ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ íèíòåäàíèáà ñîñòàâëÿåò îò 10 äî 15 ÷àñîâ (gCV ïðèìåðíî 50
%).
Çàâèñèìîñòü ýôôåêòà îò ýêñïîçèöèè
Íåìåëêîêëåòî÷íûé ðàê ëåãêîãî (ÍÌÐË)
Â
õîäå èññëåäîâàíèÿ çàâèñèìîñòè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé îò ôàðìàêîêèíåòèêè
íèíòåäàíèáà áûëà óñòàíîâëåíà òåíäåíöèÿ ê áîëåå ÷àñòîìó ïîâûøåíèþ
àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè ïðè áîëüøåé ýêñïîçèöèè íèíòåäàíèáà. Ïîäîáíîé
çàâèñèìîñòè íå îòìå÷àåòñÿ äëÿ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî
òðàêòà (ÆÊÒ).
Äëÿ êëèíè÷åñêèõ êîíå÷íûõ òî÷åê àíàëèç âçàèìîñâÿçè ôàðìàêîêèíåòèêè ñ ýôôåêòèâíîñòüþ íå ïðîâîäèëñÿ. Ñ ïîìîùüþ ìåòîäà ëîãèñòè÷åñêîé ðåãðåññèè óñòàíîâëåíà ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ýêñïîçèöèåé íèíòåäàíèáà è âëèÿíèåì íà èçìåíåíèÿ, îáíàðóæèâàåìûå ìåòîäîì äèíàìè÷åñêîé êîíòðàñòíîé ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíîé òîìîãðàôèè.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Àíàëèç çàâèñèìîñòè «ýêñïîçèöèÿ-îòâåò» ïîêàçàë íàëè÷èå âçàèìîñâÿçè òèïà Åmàõ ìåæäó âîçäåéñòâèåì â äèàïàçîíå, íàáëþäàâøåìñÿ â ðÿäå èññëåäîâàíèé Ôàçû
II è III, è åæåãîäíûì óðîâíåì ñíèæåíèÿ ôîðñèðîâàííîé æèçíåííîé åìêîñòè
ëåãêèõ; ÅÑ50 ñîñòàâëÿëà îêîëî 3-5 íã/ìë (îòíîñèòåëüíàÿ ñòàíäàðòíàÿ
îøèáêà: ïðèáëèçèòåëüíî 55 %). Äëÿ ñðàâíåíèÿ, ìåäèàíà íàáëþäàåìûõ
ìèíèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé íèíòåäàíèáà ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ â
äîçå 150 ìã 2 ðàçà â ñóòêè ñîñòàâëÿëà ïðèìåðíî 10 íã/ìë.
 îòíîøåíèè áåçîïàñíîñòè âîçìîæíî èìååòñÿ ñëàáàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ýêñïîçèöèåé íèíòåäàíèáà â ïëàçìå êðîâè è ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíôåðàçû (ÀËÒ) è/èëè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT). Ôàêòè÷åñêè ïðèìåíÿåìàÿ äîçà ìîæåò áûòü áîëåå ñóùåñòâåííûì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîì ðèñêà ðàçâèòèÿ äèàðåè ëþáîé èíòåíñèâíîñòè, äàæå åñëè ýêñïîçèöèþ â ïëàçìå êðîâè íåëüçÿ èñêëþ÷èòü â êà÷åñòâå îïðåäåëÿþùåãî ôàêòîðà ðèñêà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå
ñâîéñòâà íèíòåäàíèáà áûëè ñîïîñòàâèìû ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ,
ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ, ÈÇË-ÑÑÄ è ÍÌÐË. Îñíîâûâàÿñü íà ðåçóëüòàòàõ
ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà è îïèñàòåëüíûõ èññëåäîâàíèé,
íà âîçäåéñòâèå íèíòåäàíèáà íå âëèÿë ïîë (ñ ó÷åòîì ìàññû òåëà),
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (ðàññ÷èòàííàÿ
ïî êëèðåíñó êðåàòèíèíà), ìåòàñòàçû â ïå÷åíè, îáùåå ñîñòîÿíèå áîëüíîãî
(îöåíêà ïî îïðîñíèêó Âîñòî÷íîé Îáúåäèíåííîé Îíêîëîãè÷åñêîé Ãðóïïû,
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, èëè
ãåíîòèï P-gp. Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç âûÿâèë óìåðåííîå
âëèÿíèå âîçðàñòà, ìàññû òåëà è ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè íà âîçäåéñòâèå
íèíòåäàíèáà. Â ñâÿçè ñ òåì, ÷òî íàáëþäàëàñü âûñîêàÿ ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ
âàðèàáåëüíîñòü âîçäåéñòâèÿ, ýòè âëèÿíèÿ íå ñ÷èòàëèñü êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûìè. Òåì íå ìåíåå, ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå ìîíèòîðèðîâàíèå
ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ âûÿâëÿåòñÿ íåñêîëüêî òàêèõ ôàêòîðîâ ðèñêà,
ïðåäñòàâëåííûõ íèæå.
Âîçðàñò
Ýêñïîçèöèÿ íèíòåäàíèáà ëèíåéíî óâåëè÷èâàåòñÿ ñ âîçðàñòîì. Ó 45-ëåòíèõ ïàöèåíòîâ (5-é ïðîöåíòèëü) çíà÷åíèå AUCτ,ss (â
ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè íà ïåðèîä äîçèðîâàíèÿ) áûëî íèæå íà 16 %, à ó
76-ëåòíèõ ïàöèåíòîâ (95-é ïðîöåíòèëü) âûøå íà 13 % ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïàöèåíòàìè, ìåäèàíà âîçðàñòà êîòîðûõ ñîñòàâëÿëà 62 ãîäà. Äèàïàçîí
âîçðàñòà, îöåíèâàâøèéñÿ â õîäå àíàëèçà, ñîñòàâëÿë 29-85 ëåò; âîçðàñò
áîëåå 75 ëåò îòìå÷àëñÿ ïðèìåðíî ó 5 % ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ.
Àíàëîãè÷íûå èññëåäîâàíèÿ ó äåòåé íå ïðîâîäèëèñü.
Ìàññà òåëà
Íàáëþäàåòñÿ
îáðàòíàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó ìàññîé òåëà è ýêñïîçèöèåé íèíòåäàíèáà. Ó
ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 50 êã (5-é ïðîöåíòèëü) âåëè÷èíà AUCτ,ss óâåëè÷èâàëàñü íà 25 %, à ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà 100 êã (95-é
ïðîöåíòèëü) óìåíüøàëàñü íà 19 % ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ìåäèàíà ìàññû
òåëà êîòîðûõ ñîñòàâëÿëà 71,5 êã.
Ðàñà
Ñðåäíÿÿ
ïîïóëÿöèîííàÿ ýêñïîçèöèÿ íèíòåäàíèáà íà 33-50 % âûøå ó
ïàöèåíòîâ-êèòàéöåâ, òàéâàíüöåâ è èíäèéöåâ, è íà 16% âûøå ó ïàöèåíòîâ
ÿïîíñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, à ó ïàöèåíòîâ-êîðåéöåâ - íà 16-22 % íèæå, ÷åì ó
ïàöèåíòîâ åâðîïåîèäíîé ðàñû (ñ ïîïðàâêîé íà ìàññó òåëà). Äàííûå â
îòíîøåíèè ïàöèåíòîâ íåãðîèäíîé ðàñû ÿâëÿþòñÿ î÷åíü îãðàíè÷åííûìè,
äèàïàçîí ýòèõ äàííûõ ñõîäåí ñ ïàöèåíòàìè åâðîïåîèäíîé ðàñû.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè
 èññëåäîâàíèè I ôàçû ïðè èçó÷åíèè îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC áûëè â 2,2 ðàçà âûøå ó äîáðîâîëüöåâ ñ ëåãêèìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè
ïå÷åíè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ; 90 % äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë (ÄÈ)
1,3-3,7 äëÿ Ñmax è 1,2-3,8 äëÿ AUC, ñîîòâåòñòâåííî), ÷åì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.
Ó äîáðîâîëüöåâ ñ óìåðåííûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) çíà÷åíèå Ñmàõ (90 % ÄÈ 4,4-13,2) áûëî â 7,6 ðàçà âûøå, è 8,7 ðàçà âûøå çíà÷åíèå AUC (90% ÄÈ 5,7-13,1) ñîîòâåòñòâåííî, â ñðàâíåíèè ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè.  èññëåäîâàíèè íå ïðèíèìàëè ó÷àñòèÿ ïàöèåíòû ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ).
* Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íèíòåäàíèáà ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà < 30 ìë/ìèí) íå áûëè èçó÷åíû. ×åðåç ïî÷êè âûâîäèòñÿ ìåíåå 1 % ðàçîâîé äîçû íèíòåäàíèáà.
 îòíîøåíèè ïðîòèâîïîêàçàíèé äëÿ äîöåòàêñåëà, ïîæàëóéñòà, îáðàòèòåñü ê ñîîòâåòñòâóþùåé èíñòðóêöèè ïî ïðèìåíåíèþ ýòîãî ïðåïàðàòà.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè; íàñëåäñòâåííàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê êðîâîòå÷åíèÿì (áîëåçíü ôîí Âèëëåáðàíäà); ñòàáèëüíûå ìåòàñòàçû â ãîëîâíîé ìîçã; òåðàïèÿ àíòèêîàãóëÿíòàìè; âåíîçíûå òðîìáîýìáîëèè; ïåðôîðàöèè ÆÊÒ â àíàìíåçå; ïàöèåíòû, êîòîðûå ðàíåå ïîäâåðãàëèñü àáäîìèíàëüíûì õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâàì; àðòåðèàëüíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ.
Áåðåìåííîñòü
Ñïåöèàëüíûõ
èññëåäîâàíèé ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè ó
÷åëîâåêà íå ïðîâîäèëîñü, îäíàêî â äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó æèâîòíûõ
óñòàíîâëåíà ðåïðîäóêòèâíàÿ òîêñè÷íîñòü ýòîãî ïðåïàðàòà. Ïîñêîëüêó
íèíòåäàíèá ìîæåò îáëàäàòü ýìáðèîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì ó ÷åëîâåêà, îí íå
äîëæåí ïðèìåíÿòüñÿ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè, ïîýòîìó ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ
íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå òåñòà íà áåðåìåííîñòü, à òàêæå âî âðåìÿ òåðàïèè ïî
ìåðå íåîáõîäèìîñòè. Ïàöèåíòêàì ñëåäóåò íåìåäëåííî ñîîáùèòü âðà÷ó î
ðàçâèòèè áåðåìåííîñòè âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ. Åñëè âî
âðåìÿ òåðàïèè ðàçâèâàåòñÿ áåðåìåííîñòü, íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ è ïðîèíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòêó î ïîòåíöèàëüíîé
îïàñíîñòè ýìáðèîòîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà. Ïðèìåíåíèå
íèíòåäàíèáà ìîæåò áûòü âðåäíî äëÿ ïëîäà. Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà,
ïðèíèìàþùèì ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ, ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü èçáåãàòü
íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ è
èñïîëüçîâàòü âûñîêîýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ
ïðåïàðàòà è íà ïðîòÿæåíèè, ïî êðàéíåé ìåðå, 3 ìåñÿöåâ ïîñëå ïðèåìà
ïîñëåäíåé äîçû. Â äàííûé ìîìåíò íåèçâåñòíî, ìîæåò ëè íèíòåäàíèá ñíèæàòü
ýôôåêòèâíîñòü ãîðìîíàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ïîýòîìó æåíùèíàì,
èñïîëüçóþùèì ãîðìîíàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü è
áàðüåðíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå
Ñïåöèàëüíûõ
èññëåäîâàíèé ó ÷åëîâåêà î âûäåëåíèè íèíòåäàíèáà è åãî ìåòàáîëèòîâ â
ãðóäíîå ìîëîêî íå ïðîâîäèëîñü.  äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïîêàçàíî,
÷òî ó êðûñ â ïåðèîä ëàêòàöèè â ãðóäíîå ìîëîêî ïðîíèêàåò íåáîëüøîå
êîëè÷åñòâî íèíòåäàíèáà è åãî ìåòàáîëèòîâ (≤ 0,5 % îò âåëè÷èíû
ïðèìåíÿâøåéñÿ äîçû). Ïîýòîìó íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê äëÿ íîâîðîæäåííûõ è
ãðóäíûõ äåòåé. Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ êîðìëåíèå ãðóäüþ
ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Ôåðòèëüíîñòü
Â
äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèçíàêîâ íàðóøåíèé ôåðòèëüíîñòè ó ñàìöîâ
âûÿâëåíî íå áûëî.  ñóáõðîíè÷åñêèõ è õðîíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ
òîêñè÷íîñòè, âî âðåìÿ êîòîðûõ óðîâåíü ñèñòåìíîãî âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà
áûë ñðàâíèì ñ óðîâíåì, äîñòèãàþùèìñÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè ìàêñèìàëüíîé
ðåêîìåíäóåìîé äîçû ó ÷åëîâåêà, ïðèçíàêîâ íàðóøåíèé ôåðòèëüíîñòè ó ñàìîê
êðûñ îáíàðóæåíî íå áûëî.
Çà èíôîðìàöèåé î âëèÿíèè äîöåòàêñåëà íà áåðåìåííîñòü, ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå è ôåðòèëüíîñòü, ïîæàëóéñòà, îáðàòèòåñü ê ñîîòâåòñòâóþùåé èíñòðóêöèè ïî ïðèìåíåíèþ ýòîãî ïðåïàðàòà.
Êàïñóëû ïðèíèìàþò âíóòðü ïðåäïî÷òèòåëüíî âî âðåìÿ åäû. Êàïñóëû ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, çàïèâàÿ âîäîé, íå ðàçæåâûâàÿ è íå ðàçëàìûâàÿ.
Ïðîïóñê äîçû
Åñëè
êàêàÿ-ëèáî äîçà ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ áûëà ïðîïóùåíà, òî ñëåäóåò
ïðîäîëæèòü ïðèåì ïðåïàðàòà â èçíà÷àëüíî ðåêîìåíäóåìîé äîçå ïî ðàñïèñàíèþ
ñëåäóþùåãî ïðèåìà ïðåïàðàòà. Åñëè äîçà áûëà ïðîïóùåíà, ïàöèåíò íå
äîëæåí ïðèíèìàòü äîïîëíèòåëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà.
ÍÌÐË
Ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò íàçíà÷àòü è ïðîâîäèòü ïîä êîíòðîëåì âðà÷à,
èìåþùåãî îïûò â íàçíà÷åíèè ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè.
Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñîñòàâëÿåò 200 ìã äâà ðàçà â äåíü ñ èíòåðâàëîì ïðèìåðíî â 12 ÷àñîâ ñî 2 ïî 21 äåíü ñòàíäàðòíîãî 21-äíåâíîãî öèêëà ëå÷åíèÿ äîöåòàêñåëîì.
ÂÀÐÃÀÒÅÔ íå äîëæåí ïðèìåíÿòüñÿ â äåíü íà÷àëà õèìèîòåðàïèè äîöåòàêñåëîì, ò.å. â 1 äåíü ëå÷åíèÿ.
Ìàêñèìàëüíàÿ ðåêîìåíäóåìàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 400 ìã.
Ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïðèìåíåíèÿ äîöåòàêñåëà ìîæíî ïðîäîëæèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ äî òåõ ïîð, ïîêà ñîõðàíÿåòñÿ êëèíè÷åñêèé ýôôåêò, èëè äî ðàçâèòèÿ íåïðèåìëåìîé òîêñè÷íîñòè.
Èçìåíåíèå äîçû â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Â
êà÷åñòâå ïåðâîíà÷àëüíîé ìåðû äëÿ óñòðàíåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
ðåêîìåíäóåòñÿ âðåìåííûé ïåðåðûâ â ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ äî òåõ
ïîð, ïîêà íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íå ñíèçèòñÿ äî óðîâíÿ, êîòîðûé ïîçâîëèò
âîçîáíîâèòü òåðàïèþ (ñì. Òàáëèöû 1 è 2). Ëå÷åíèå ìîæåò âîçîáíîâëÿòüñÿ â
óìåíüøåííîé äîçå.
Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ èíäèâèäóàëüíîé áåçîïàñíîñòè è ïåðåíîñèìîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ ñíèæåíèå ñóòî÷íîé äîçû ïðåïàðàòà íà 100 ìã (ò.å. óìåíüøåíèå ðàçîâîé äîçû íà 50 ìã), êàê ýòî îïèñûâàåòñÿ â Òàáëèöàõ 1 è 2. Åñëè íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ (ðåàêöèè) ñîõðàíÿåòñÿ, ò.å. åñëè ïàöèåíò íå ïåðåíîñèò ïðåïàðàò â äîçå 100 ìã äâà ðàçà â äåíü, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì íóæíî îêîí÷àòåëüíî ïðåêðàòèòü.
 ñëó÷àå ñïåöèôè÷åñêîãî ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ÀÑÒ/ÀËÒ áîëåå ÷åì â 3 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ â ñî÷åòàíèè ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè îáùåãî áèëèðóáèíà â 2 è áîëåå ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ è ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû (ÙÔ) ìåíåå ÷åì â 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ (ñì. Òàáëèöó 2), ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò âðåìåííî ïðåêðàòèòü. Åñëè íå áóäåò óñòàíîâëåíà àëüòåðíàòèâíàÿ ïðè÷èíà íàðóøåíèé, ÂÀÐÃÀÒÅÔ äîëæåí áûòü îêîí÷àòåëüíî îòìåíåí.
Òàáëèöà 1.
Èíôîðìàöèÿ îá èçìåíåíèè äîçû â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ äèàðåè, ðâîòû è äðóãèõ íåãåìàòîëîãè÷åñêèõ èëè ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, èñêëþ÷àÿ ïîâûøåíèå óðîâíåé ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (ñì. Òàáëèöó 2).
Íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ* |
Èçìåíåíèå äîçû |
Äèàðåÿ 2 ñòåïåíè òÿæåñòè â òå÷åíèå áîëåå 7 äíåé ïîäðÿä, íåñìîòðÿ íà àíòèäèàðåéíîå ëå÷åíèå. |
Ïîñëå
âðåìåííîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ è óìåíüøåíèÿ òÿæåñòè ðåàêöèè äî 1
ñòåïåíè èëè âîññòàíîâëåíèÿ èñõîäíîãî ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ðåêîìåíäóåòñÿ
ñíèæåíèå äîçû ñ 200 ìã äâà ðàçà â äåíü äî 150 ìã äâà ðàçà â äåíü. |
Ðâîòà ≥ 2 ñòåïåíè òÿæåñòè |
* Îáùèå òåðìèíîëîãè÷åñêèå êðèòåðèè äëÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé - ÑÒÑÀÅ (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Òàáëèöà 2.
Èíôîðìàöèÿ îá èçìåíåíèè äîçû â ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ è ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà.
Ïîâûøåíèå ÀÑÒ/ÀËÒ è áèëèðóáèíà |
Èçìåíåíèå äîçû |
Ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ â > 2,5 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ â ñî÷åòàíèè
ñ ïîâûøåíèåì îáùåãî áèëèðóáèíà â ≥ 1,5 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ. |
Ïîñëå âðåìåííîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ è ñíèæåíèÿ àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç äî ≤ 2,5 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ â ñî÷åòàíèè ñî ñíèæåíèåì áèëèðóáèíà äî íîðìû, äîçà ñíèæàåòñÿ ñ 200 ìã 2 ðàçà â äåíü äî 150 ìã 2 ðàçà â äåíü è, åñëè åùå îäíî ñíèæåíèå äîçû ñ÷èòàåòñÿ íåîáõîäèìûì, òî ñî 150 ìã 2 ðàçà â äåíü äî 100 ìã äâà ðàçà â äåíü. |
Ïîâûøåíèå çíà÷åíèé ACT è/èëè ÀËÒ â > 3 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ â ñî÷åòàíèè ñ ïîâûøåíèåì îáùåãî áèëèðóáèíà â ≥ 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ è ïîâûøåíèåì ÙÔ â < 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ. |
Åñëè àëüòåðíàòèâíàÿ ïðè÷èíà íàðóøåíèé íå áóäåò óñòàíîâëåíà, òî ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ äîëæåí áûòü îêîí÷àòåëüíî îòìåíåí. |
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Ëå÷åíèå
ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò íàçíà÷àòü è ïðîâîäèòü ïîä êîíòðîëåì âðà÷à,
èìåþùåãî îïûò äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, ïðè êîòîðûõ ïîêàçàí
ïðåïàðàò. Ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 150 ìã äâà ðàçà â
äåíü, ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç êàæäûå 12 ÷àñîâ.
Ìàêñèìàëüíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 300 ìã.
Èçìåíåíèå äîçû â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Ïðè
ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé òàêèõ, êàê äèàðåÿ, òîøíîòà è ðâîòà â
äîïîëíåíèå ê ñèìïòîìàòè÷åñêîé òåðàïèè, ïðè íåîáõîäèìîñòè, ðåêîìåíäóåòñÿ
ñíèæåíèå äîçû èëè âðåìåííîå ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ äî òåõ ïîð, ïîêà
íåæåëàòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íå ñíèçèòñÿ äî óðîâíÿ, êîòîðûé ïîçâîëèò
âîçîáíîâèòü òåðàïèþ. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ìîæåò áûòü âîçîáíîâëåíî
â ïîëíîé äîçå (150 ìã äâà ðàçà â äåíü) èëè â ñíèæåííîé äîçå (100 ìã äâà
ðàçà â äåíü). Åñëè ïàöèåíò íå ïåðåíîñèò äîçó ïðåïàðàòà 100 ìã äâà ðàçà â
äåíü, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
 ñëó÷àå ïðåðûâàíèÿ ëå÷åíèÿ âñëåäñòâèå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç (ACT èëè ÀËÒ) áîëåå ÷åì â 3 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ ïîñëå âîññòàíîâëåíèÿ ïîêàçàòåëåé äî íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé ðåêîìåíäîâàíî âîçîáíîâèòü òåðàïèþ â óìåíüøåííîé äîçå (100 ìã äâà ðàçà â äåíü). Âïîñëåäñòâèè äîçà ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà äî ïîëíîé äîçû (150 ìã äâà ðàçà â äåíü).
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Äåòñêèé âîçðàñò
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó ïàöèåíòîâ äåòñêîãî âîçðàñòà â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå èçó÷àëàñü.
Ïîæèëîé âîçðàñò (>65 ëåò)
Íå
îòìå÷åíî íèêàêèõ îáùèõ ðàçëè÷èé ïî áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè
ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè
ìîëîæå 65 ëåò. Èñõîäíîé êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà íà îñíîâàíèè âîçðàñòà
ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ.
Ðàñà è ìàññà òåëà
Îñíîâûâàÿñü
íà äàííûõ ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, èñõîäíàÿ
êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ â çàâèñèìîñòè îò ðàñû èëè ìàññû òåëà
íå òðåáóåòñÿ. Äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ íåãðîèäíîé ðàñû
îãðàíè÷åíû.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê
×åðåç
ïî÷êè âûâîäèòñÿ ìåíåå 1 % îäíîêðàòíîé äîçû íèíòåäàíèáà. Ó ïàöèåíòîâ ñ
íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè èçìåíåíèÿ
íà÷àëüíîé äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè
ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà < 30 ìë/ìèí) áåçîïàñíîñòü, ýôôåêòèâíîñòü è
ôàðìàêîêèíåòèêà íèíòåäàíèáà íå èçó÷àëèñü.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè
Íèíòåäàíèá
âûâîäèòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ñ æåë÷üþ (÷åðåç êèøå÷íèê) (> 90 %). Ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ,
êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòà â êðîâè ïîâûøàëàñü.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññû  è Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) áåçîïàñíîñòü, ýôôåêòèâíîñòü è ôàðìàêîêèíåòèêà íèíòåäàíèáà íå èçó÷àëèñü. Ïîýòîìó ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
ÍÌÐË
Ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À
ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), èçìåíåíèÿ íà÷àëüíîé äîçû íå òðåáóåòñÿ.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Äëÿ
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À
ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñîñòàâëÿåò
100 ìã äâà ðàçà â äåíü ñ èíòåðâàëîì ïðèìåðíî â 12 ÷àñîâ.
 ñëó÷àå ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) äëÿ óñòðàíåíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü âðåìåííîãî ïåðåðûâà â ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì èëè îêîí÷àòåëüíîãî ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè.
Çà èíôîðìàöèåé î äîçèðîâàíèè, ñïîñîáå ïðèìåíåíèÿ è ìîäèôèêàöèè äîçû äîöåòàêñåëà, ïîæàëóéñòà, îáðàòèòåñü ê ñîîòâåòñòâóþùåé èíñòðóêöèè ïî ïðèìåíåíèþ ýòîãî ïðåïàðàòà.
×àñòîòà ïîáî÷íûõ ðåàêöèé, ïðèâåäåííûõ íèæå, èçëîæåíà â ñîîòâåòñòâèè ñî ñëåäóþùåé ãðàäàöèåé: î÷åíü ÷àñòî (≥ 1/10); ÷àñòî (≥ 1/100; < 1/10); íå÷àñòî (≥ 1/1000; < 1/100); ðåäêî (≥ 1/10000; < 1/1000); î÷åíü ðåäêî (< 1/10000), íåèçâåñòíî (÷àñòîòà íå ìîæåò áûòü îöåíåíà ïî äîñòóïíûì äàííûì). Äàííûå î ïîáî÷íûõ ðåàêöèÿõ òàêæå ó÷èòûâàþò îïûò ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ.
ÍÌÐË
Íàèáîëåå
÷àñòî ñîîáùàâøèìèñÿ íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, ñ÷èòàâøèìèñÿ ñâÿçàííûìè ñ
ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ, áûëè äèàðåÿ, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè
ôåðìåíòîâ ïå÷åíè (ÀËÒ è ACT) è ðâîòà.
1 - Äàííûå ïîáî÷íûå ðåàêöèè íàáëþäàëèñü ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé, îäíàêî ñâÿçü ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ íå äîêàçàíà.
2 -  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè äàííûõ ïîáî÷íûõ
ðåàêöèé ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ íèíòåäàíèá â êîìáèíàöèè ñ äîöåòàêñåëîì,
íå ïðåâûøàëà ÷àñòîòó âñòðå÷àåìîñòè òàêîâûõ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ
ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ äîöåòàêñåëîì.
3 - Ïîæàëóéñòà, îáðàòèòåñü òàêæå ê èíñòðóêöèè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ äîöåòàêñåëà.
4 - Ñëó÷àè ïàíêðåàòèòà áûëè çàôèêñèðîâàíû ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ
íèíòåäàíèá ïðè ëå÷åíèè ÈËÔ è ÍÌÐË. Áîëüøàÿ ÷àñòü ýòèõ ñëó÷àåâ áûëà
çàôèêñèðîâàíà ó ïàöèåíòîâ ñ ïîêàçàíèåì ÈËÔ.
Äèàðåÿ ÿâëÿåòñÿ ÷àñòî ñîîáùàâøèìñÿ íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì ñî ñòîðîíû ÆÊÒ. Îòìå÷àåòñÿ òåñíàÿ âðåìåííàÿ ñâÿçü ìåæäó ðàçâèòèåì äèàðåè è ïðèìåíåíèåì äîöåòàêñåëà.  êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè LUME-Lung 1 äèàðåÿ ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè îòìå÷àëàñü ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ. Äèàðåÿ ≥ 3 ñòåïåíè òÿæåñòè ïðè èñïîëüçîâàíèè êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ îòìå÷àëàñü ó 6,3 % ïàöèåíòîâ, òîãäà êàê ïðè èñïîëüçîâàíèè îäíîãî äîöåòàêñåëà - òîëüêî ó 3,6 % ïàöèåíòîâ.
Òàêèå ÷àñòî ñîîáùàþùèåñÿ ïîáî÷íûå ýôôåêòû, êàê òîøíîòà è ðâîòà, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ áûëè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè.
Ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ â êîìáèíàöèè ñ äîöåòàêñåëîì ñîïðîâîæäàëîñü áîëåå ÷àñòûì ðàçâèòèåì íåéòðîïåíèè ≥ 3 ñòåïåíè òÿæåñòè (ïî êðèòåðèÿì ÑÒÑÀÅ), ÷åì â ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ îäíîãî äîöåòàêñåëà.
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (ÀËÒ, ACT, ÙÔ, ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçà (ÃÃÒ)) è êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà áûëî â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îáðàòèìûì ïðè óìåíüøåíèè äîçû èëè ïðåðûâàíèè òåðàïèè.
Èíãèáèðîâàíèå VEGFR ñïîñîáíî ïðèâåñòè ê óâåëè÷åíèþ ðèñêà êðîâîòå÷åíèé.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ àäåíîêàðöèíîìîé, ïðèíèìàâøèõ ÂÀÐÃÀÒÅÔ. ïîâûøåíèå ÷àñòîòû êðîâîòå÷åíèé áûëî ñðàâíèìî â îáåèõ ëå÷åáíûõ ãðóïïàõ. Ñàìûì ÷àñòûì âèäîì êðîâîòå÷åíèé áûëî íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè. Äèñáàëàíñà ëåãî÷íûõ èëè ñìåðòåëüíûõ êðîâîòå÷åíèé íå íàáëþäàëîñü, î öåðåáðàëüíûõ êðîâîòå÷åíèÿõ íå ñîîáùàëîñü. Áîëüøèíñòâî ëåòàëüíûõ êðîâîòå÷åíèé áûëè îïóõîëü - àññîöèèðîâàííûìè.
 ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå íàáëþäàëèñü ñëó÷àè íåñåðüåçíûõ è ñåðüåçíûõ êðîâîòå÷åíèé, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ ïðèâîäèëè ê ëåòàëüíîìó èñõîäó. Ó ïàöèåíòîâ ñ êðîâîòå÷åíèÿìè 3 èëè 4 ñòåïåíè òÿæåñòè ñëåäóåò òùàòåëüíî îöåíèòü ïîëüçó è ðèñêè ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ, à òàêæå íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïðåêðàùåíèÿ äàííîé òåðàïèè. Ïðè âîçîáíîâëåíèè òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ñíèæåííóþ ñóòî÷íóþ äîçó.
×àñòîòà àðòåðèàëüíûõ òðîìáîýìáîëèé â äâóõ ëå÷åáíûõ ãðóïïàõ èññëåäîâàíèÿ LUME-Lung 1 áûëà ñðàâíèìîé. Ïàöèåíòû ñ íåäàâíî ïåðåíåñåííûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà èëè èíñóëüòîì èç èññëåäîâàíèÿ èñêëþ÷àëèñü.
×àñòîòà ïåðôîðàöèé ÆÊÒ â îòäåëüíûõ ëå÷åáíûõ ãðóïïàõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëà ñîïîñòàâèìà.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Íàèáîëåå
÷àñòî ñîîáùàâøèìèñÿ íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, ñâÿçàííûìè ñ ïðèìåíåíèåì
íèíòåäàíèáà, áûëè äèàðåÿ, òîøíîòà è ðâîòà, áîëü â îáëàñòè æèâîòà,
ñíèæåíèå àïïåòèòà, ñíèæåíèå ìàññû òåëà è ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ
ïå÷åíè.
1 - Ïðåäñòàâëåííûé òåðìèí îïèñûâàåò áîëåå øèðîêóþ ãðóïïó íåæåëàòåëüíûõ
ÿâëåíèé, íåæåëè ÷åì îòäåëüíîå ñîñòîÿíèå èëè òåðìèí, ïðåäóñìîòðåííûé
MedDRA.
2 - Â ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå íàáëþäàëèñü
ñëó÷àè íåñåðüåçíûõ è ñåðüåçíûõ êðîâîòå÷åíèé, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ
ïðèâîäèëè ê ëåòàëüíîìó èñõîäó.
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ äèàðåÿ áûëà íàèáîëåå ÷àñòî ðåïîðòèðóåìûì æåëóäî÷íî-êèøå÷íûì ÿâëåíèåì. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ äàííûå ÿâëåíèÿ áûëè ëåãêîé è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè è îòìå÷àëèñü íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ.  èññëåäîâàíèÿõ INPULSIS ó ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ äèàðåÿ îòìå÷àëàñü ó 62,4 % ïî ñðàâíåíèþ ñ 18,4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ èëè ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Äèàðåÿ ñòàëà ïðè÷èíîé ñíèæåíèÿ äîçû ó 10,7 % ïàöèåíòîâ, à ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ - ó 4,4 % ïàöèåíòîâ.  èññëåäîâàíèè SENSCIS ó ïàöèåíòîâ ñ ÈÇË-ÑÑÄ äèàðåÿ îòìå÷àëàñü ó 75,7 % â ñðàâíåíèè ñ 31,6 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Äèàðåÿ ñòàëà ïðè÷èíîé ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó 22,2 % ïàöèåíòîâ è ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì ó 6,9 % ïàöèåíòîâ.
Òîøíîòà è ðâîòà áûëè ÷àñòî ñîîáùàåìûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü òîøíîòà è ðâîòà ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè. Òîøíîòà ñòàëà ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì íèíòåäàíèá ó 2 % ïàöèåíòîâ. Ðâîòà ñòàëà ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ó 0.8 % ïàöèåíòîâ.
Èíãèáèðîâàíèå VEGFR ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ ïîâûøåíèåì ðèñêà ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé ó ïàöèåíòîâ áûëà íåìíîãî âûøå â ãðóïïå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ (10,3% â èññëåäîâàíèè INPULSIS, 11,1 % â èññëåäîâàíèè SENSIS), ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (7.8 % â èññëåäîâàíèè INPULSIS, 8,3 % â èññëåäîâàíèè SENSIS). Íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè â âèäå êðîâîòå÷åíèé áûëè íîñîâûå êðîâîòå÷åíèÿ, íå îòíîñèâøèåñÿ ê êàòåãîðèè ñåðüåçíûõ. Ñåðüåçíûå êðîâîòå÷åíèÿ âîçíèêàëè íå÷àñòî è ñ îäèíàêîâîé ÷àñòîòîé â îáåèõ ëå÷åáíûõ ãðóïïàõ (ïëàöåáî -1,4%; ÂÀÐÃÀÒÅÔ - 1,3%).  èññëåäîâàíèè SENSCIS ñåðüåçíûå êðîâîòå÷åíèÿ âîçíèêàëè íå÷àñòî â îáåèõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ (ïëàöåáî - 0,7 %, ÂÀÐÃÀÒÅÔ - 1,4 %).
 ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå íàáëþäàëèñü ñëó÷àè íåñåðüåçíûõ è ñåðüåçíûõ êðîâîòå÷åíèé, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ ïðèâîäèëè ê ëåòàëüíîìó èñõîäó. Èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé èñêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû ñ èíôàðêòîì ìèîêàðäà èëè èíñóëüòîì â áëèæàéøåì àíàìíåçå.  èññëåäîâàíèè INPULSIS ñëó÷àè ðàçâèòèÿ àðòåðèàëüíîé òðîìáîýìáîëèè âñòðå÷àëèñü ðåäêî: ó 0,7 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, è 2,5 % ïàöèåíòîâ â ãðóïïå, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ.  òî âðåìÿ êàê íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè â âèäå èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà áûëè ñðàâíèìû â ãðóïïàõ íèíòåäàíèáà è ïëàöåáî, ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ðàçâèëñÿ èíôàðêò ìèîêàðäà, îêàçàëîñü áîëüøå â ãðóïïå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ (1,6%) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (0,5 %).  èññëåäîâàíèè SENSCIS ñëó÷àè ðàçâèòèÿ àðòåðèàëüíîé òðîìáîýìáîëèè âñòðå÷àëèñü ðåäêî: ó 0,7 % ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, è ó 0,7 % ïàöèåíòîâ â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ. Èíôàðêò ìèîêàðäà âñòðå÷àëñÿ ðåäêî â ãðóïïå ïëàöåáî (0,7 %) è íå âñòðå÷àëñÿ â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ.
Ñèìïòîìû
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íèíòåäàíèá èçó÷àëñÿ â íàèâûñøåé îäíîêðàòíîé
äîçå 450 ìã îäèí ðàç â äåíü. Òàêæå çàôèêñèðîâàíû ñëó÷àè ïåðåäîçèðîâêè
ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â ìàêñèìàëüíîé äîçå 600 ìã â òå÷åíèå âîñüìè
äíåé. Íàáëþäàâøèåñÿ íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ áûëè ñîïîñòàâèìû ñ èçâåñòíûì
ïðîôèëåì áåçîïàñíîñòè íèíòåäàíèáà: óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ
ïå÷åíè è íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ÆÊÒ. Ïàöèåíòû ïîëíîñòüþ âîññòàíîâèëèñü
ïîñëå íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé. Â èññëåäîâàíèÿõ INPULSIS áûë çàôèêñèðîâàí
îäèí ñëó÷àé íåïðåäíàìåðåííîãî ïîâûøåíèÿ äîçû äî 600 ìã 2 ðàçà â äåíü íà
ïðîòÿæåíèè 21 äíÿ ó ïàöèåíòà ñ ÈËÔ. Â ïåðèîä íåêîððåêòíîãî ïðèåìà
ïðåïàðàòà áûëî çàôèêñèðîâàíî ðàçâèòèå íåñåðüåçíîãî íåæåëàòåëüíîãî
ÿâëåíèÿ (íàçîôàðèíãèò), êîòîðîå êóïèðîâàëîñü â äàííîì ïåðèîäå áåç
ðåãèñòðàöèè êàêèõ-ëèáî äðóãèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.
Ëå÷åíèå
Ñïåöèôè÷åñêîãî
àíòèäîòà íà ñëó÷àé ïåðåäîçèðîâêè íåò. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ïåðåäîçèðîâêó
íåîáõîäèìî îòìåíèòü ÂÀÐÃÀÒÅÔ è ïðîâîäèòü ñèìïòîìàòè÷åñêóþ òåðàïèþ.
Èíäóêòîðû/èíãèáèòîðû P-gp
Íèíòåäàíèá
ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ P-gp. Ïîêàçàíî, ÷òî ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ
àêòèâíûì èíãèáèòîðîì P-gp êåòîêîíàçîëîì óâåëè÷èâàåò ýêñïîçèöèþ
íèíòåäàíèáà, ñóäÿ ïî âåëè÷èíå AUC, â 1,61 ðàçà, à ñóäÿ ïî âåëè÷èíå Ñmàõ,
â 1,83 ðàçà.ëè ýðèòðîìèöèí) â ñëó÷àå ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñ
ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ìîãóò óâåëè÷èâàòü ýêñïîçèöèþ íèíòåäàíèáà. Ó òàêèõ
ïàöèåíòîâ ïåðåíîñèìîñòü íèíòåäàíèáà äîëæíà òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòüñÿ.
Àêòèâíûå èíäóêòîðû P-gp (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèí, êàðáàìàçåïèí, ôåíèòîèí è ïðåïàðàòû çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî) ìîãóò óìåíüøàòü ýêñïîçèöèþ íèíòåäàíèáà. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïîäáîð àëüòåðíàòèâíîé ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè ñ îòñóòñòâèåì èëè ìèíèìàëüíûì èíäóöèðóþùèì äåéñòâèåì íà ñèñòåìó P-gp.
Èçîôåðìåíòû CYP
Èçîôåðìåíòû
CYP ïðèíèìàþò ëèøü íåáîëüøîå ó÷àñòèå â áèîòðàíñôîðìàöèè íèíòåäàíèáà. Â
äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íèíòåäàíèá è åãî ìåòàáîëèòû (ñâîáîäíûé
êèñëûé ìåòàáîëèò íèíòåäàíèáà è åãî ãëþêóðîíèä) íå èíãèáèðîâàëè è íå
èíäóöèðîâàëè èçîôåðìåíòû CYP. Ïîýòîìó âåðîÿòíîñòü ëåêàðñòâåííûõ
âçàèìîäåéñòâèé ñ íèíòåäàíèáîì, îñíîâàííûõ íà âëèÿíèè íà èçîôåðìåíòû CYP,
ñ÷èòàåòñÿ íåáîëüøîé.
Îäíîâðåìåííàÿ òåðàïèÿ ñ ïèðôåíèäîíîì
Áûëî
ïðîâåäåíî èçó÷åíèå ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ íèíòåäàíèáà è ïèðôåíèäîíà ó
ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ â ðàìêàõ ñïåöèàëüíîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ.
Ïàöèåíòû ïåðâîé ãðóïïû ïîëó÷àëè îäíîêðàòíóþ äîçó 150 ìã íèíòåäàíèáà äî
íà÷àëà ïîñòåïåííîãî ïîâûøåíèÿ äîçû ïèðôåíèäîíà äî ìàêñèìàëüíîé (ïî 801
ìã òðè ðàçà â ñóòêè), è åùå îäíó äîçó íèíòåäàíèáà 150 ìã ïî äîñòèæåíèè
ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ (â ïîñëåäíèé äåíü). Ïàöèåíòû âòîðîé ãðóïïû
ïîëó÷àëè ïèðôåíèäîí â ïîñòîÿííîé äîçå 801 ìã òðè ðàçà â ñóòêè. Ó íèõ
áûëà ïðîâåäåíà îöåíêà ÔÊ ïðîôèëÿ äî íà÷àëà ñîâìåñòíîé òåðàïèè è ÷åðåç 7
äíåé ñîâìåñòíîãî ïðèåìà íèíòåäàíèáà â äîçèðîâêå 150 ìã äâà ðàçà â ñóòêè.
 ïåðâîé ãðóïïå ñêîððåêòèðîâàííûå ñîîòíîøåíèÿ ñðåäíåãåîìåòðè÷åñêèõ
çíà÷åíèé (90 % äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë (ÄÈ) ñîñòàâëÿëè 93% (57-151%) è
96% (70-131%) äëÿ ïîêàçàòåëåé Ñmàõ è AUCo-tz
íèíòåäàíèáà ñîîòâåòñòâåííî (n=12). Âî âòîðîé ãðóïïå ñêîððåêòèðîâàííûå
ñîîòíîøåíèÿ ñðåäíåãåîìåòðè÷åñêèõ çíà÷åíèé (90 % ÄÈ) ñîñòàâëÿëè 97%
(86-110%) è 95% (86-106 %) äëÿ ïîêàçàòåëåé Cmax,ss è AUCτ,ss ïèðôåíèäîíà ñîîòâåòñòâåííî (n=12).
Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä îá îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó íèíòåäàíèáîì è ïèðôåíèäîíîì ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íèíòåäàíèáà ñ äîöåòàêñåëîì (75 ìã/ì2) â ñóùåñòâåííîé ñòåïåíè íå èçìåíÿåò ôàðìàêîêèíåòèêó ýòèõ ïðåïàðàòîâ.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íèíòåäàíèáà ñ áîçåíòàíîì íå èçìåíÿåò ôàðìàêîêèíåòèêó íèíòåäàíèáà.
Âîçìîæíîñòü âçàèìîäåéñòâèé íèíòåäàíèáà ñ ãîðìîíàëüíûìè êîíòðàöåïòèâíûìè ñðåäñòâàìè íå èçó÷àëàñü.
Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ ïèùåé
ÂÀÐÃÀÒÅÔ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü îäíîâðåìåííî ñ ïèùåé (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå ðàññòðîéñòâà
- äèàðåÿ
Ëå÷åíèå
äèàðåè (àäåêâàòíàÿ ãèäðàòàöèÿ è àíòèäèàðåéíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà,
íàïðèìåð, ëîïåðàìèä) ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïðè ïîÿâëåíèè ïåðâûõ ïðèçíàêîâ. Â
ñëó÷àå ðàçâèòèÿ äèàðåè ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ, ñíèæåíèå
äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè.
- òîøíîòà è ðâîòà
Â
ñëó÷àå ñîõðàíåíèÿ ñèìïòîìîâ òîøíîòû è ðâîòû, íåñìîòðÿ íà
ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå (âêëþ÷àÿ ïðîòèâîðâîòíóþ òåðàïèþ), ìîæåò
ïîòðåáîâàòüñÿ ñíèæåíèå äîçû, ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè.
Äèàðåÿ è ðâîòà ìîãóò ïðèâîäèòü ê îáåçâîæèâàíèþ ñ íàðóøåíèåì èëè áåç
íàðóøåíèÿ âîäíî-ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê
íàðóøåíèÿì ôóíêöèè ïî÷åê.  ñëó÷àå îáåçâîæèâàíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ
âîññòàíîâëåíèå âîäíî-ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà.
Åñëè âîçíèêàþò
ñóùåñòâåííûå æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, òî íåîáõîäèìî
ïðîâåäåíèå ìîíèòîðèðîâàíèÿ êîíöåíòðàöèè ýëåêòðîëèòîâ â êðîâè.
Íåéòðîïåíèÿ è ñåïñèñ
Âî
âðåìÿ òåðàïèè ÍÌÐË ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ, â ÷àñòíîñòè ïðè êîìáèíàöèè åãî ñ
äîöåòàêñåëîì, íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ôîðìåííûõ ýëåìåíòîâ êðîâè
íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè è âîçìîæíûõ ïîñëåäóþùèõ îñëîæíåíèé â
âèäå ñåïñèñà èëè ôåáðèëüíîé íåéòðîïåíèè. ×àñòîå ìîíèòîðèðîâàíèå âñåõ
ôîðìåííûõ ýëåìåíòîâ êðîâè ñëåäóåò îñóùåñòâëÿòü â íà÷àëå êàæäîãî êóðñà
ëå÷åíèÿ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ëå÷åíèå íèíòåäàíèáîì â êîìáèíàöèè ñ
äîöåòàêñåëîì, â ïåðèîä íàèìåíüøèõ çíà÷åíèé íåéòðîôèëîâ, à òàêæå ïðè
íàëè÷èè êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàíèé ïîñëå îêîí÷àíèÿ ïîñëåäíåãî êóðñà òåðàïèè
äàííîé êîìáèíàöèåé.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè
Áåçîïàñíîñòü
è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà íå èçó÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) èëè òÿæåëîé (êëàññ Ñ
ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ñòåïåíè òÿæåñòè. Ïîýòîìó ó òàêèõ ïàöèåíòîâ
ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
ÍÌÐË
Â
ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â êðîâè ðèñê ðàçâèòèÿ
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ìîæåò áûòü âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèìè íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ).
Ïðè ïðîâåäåíèè òåðàïèè íèíòåäàíèáîì íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè.  ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î òÿæåëûõ ôîðìàõ ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç, ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû è êîíöåíòðàöèè áèëèðóáèíà (ïåðèîäè÷åñêè, âî âðåìÿ íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ äîöåòàêñåëîì, ò.å. â íà÷àëå êàæäîãî ëå÷åáíîãî êóðñà). Åñëè îòìå÷àåòñÿ ñóùåñòâåííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ, óìåíüøåíèå äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ.
Ïðè íà÷àëå êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ è äîöåòàêñåëîì äîëæíû îïðåäåëÿòüñÿ óðîâíè òðàíñàìèíàç, ÙÔ è áèëèðóáèíà. Ýòè ïîêàçàòåëè ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêèõ ïîêàçàíèé èëè ïåðèîäè÷åñêè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ, íàïðèìåð, â ôàçå êîìáèíàöèè ñ äîöåòàêñåëîì â íà÷àëå êàæäîãî êóðñà òåðàïèè è åæåìåñÿ÷íî, åñëè ïðèåì ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ïðîäîëæàåòñÿ â âèäå ìîíîòåðàïèè ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè äîöåòàêñåëîì.
Åñëè âûÿâëÿåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùåå ïîâûøåíèå ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ïåðåðûâ â ëå÷åíèè, ñíèæåíèå äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»/ Òàáëèöà 2). Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïîèñê àëüòåðíàòèâíûõ ïðè÷èí ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè è ïðèíÿòèå ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåð ïðè íåîáõîäèìîñòè.
 ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè (ÀÑÒ/ÀËÒ) áîëåå ÷åì â 3 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÅÍ â ñî÷åòàíèè ñ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ áèëèðóáèíà â 2 è áîëåå ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÅÍ, è ïîâûøåíèåì ÙÔ ìåíåå ÷åì â 2 ðàçà ïî ñðàâíåíèþ ñ ÂÃÍ, òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò ïðåðâàòü. Åñëè íå áóäåò óñòàíîâëåíà àëüòåðíàòèâíàÿ ïðè÷èíà èçìåíåíèé ýòèõ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé, ïðåïàðàò ÂÀÐÃÀÒÅÔ ñëåäóåò îêîí÷àòåëüíî îòìåíèòü.
Äëÿ ïàöèåíòîâ æåíñêîãî ïîëà è àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ õàðàêòåðåí áîëåå âûñîêèé ðèñê ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.
Óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè íèíòåäàíèáà õàðàêòåðèçîâàëîñü ëèíåéíîé çàâèñèìîñòüþ îò âîçðàñòà ïàöèåíòà, à òàêæå áûëî îáðàòíî ïðîïîðöèîíàëüíî ìàññå òåëà, ÷òî òàêæå ìîæåò ïîâëå÷ü çà ñîáîé áîëåå âûñîêèé ðèñê ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ýòèìè ôàêòîðàìè ðèñêà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Â
ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â êðîâè ðèñê ðàçâèòèÿ
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ìîæåò áûòü âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèìè íàðóøåíèÿìè
ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ). Ïàöèåíòû ñ ëåãêèìè
íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) äîëæíû ïîëó÷àòü
ñíèæåííóþ äîçó ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ.
Ïðè ïðîâåäåíèè òåðàïèè íèíòåäàíèáîì íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè.  ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î íåñåðüåçíûõ è ñåðüåçíûõ ñëó÷àÿõ ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ òÿæåëûå ôîðìû ëåêàðñòâåííîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Áîëüøàÿ ÷àñòü íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè íàáëþäàþòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ 3-õ ìåñÿöåâ òåðàïèè. Òàêèì îáðàçîì, ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèâàòü àêòèâíîñòü ïå÷åíî÷íûõ òðàíñàìèíàç è êîíöåíòðàöèþ áèëèðóáèíà äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ðåãóëÿðíî â òå÷åíèå ïåðâûõ òðåõ ìåñÿöåâ òåðàïèè, à çàòåì ïåðèîäè÷åñêè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ (íàïðèìåð, ïðè êàæäîì âèçèòå ïàöèåíòà) èëè ïî êëèíè÷åñêèì ïîêàçàíèÿì.
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ (ÀËÒ, ACT, ÙÔ. ãàììà-ãëóòàìèëòðàíñôåðàçà (ÃÃÒ)) è áèëèðóáèíà áûëî â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îáðàòèìûì ïðè óìåíüøåíèè äîçû èëè ïðåðûâàíèè òåðàïèè.
 ñëó÷àå ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ òðàíñàìèíàç (ACT èëè ÀËÒ) áîëåå ÷åì â 3 ðàçà âûøå ÂÃÍ ðåêîìåíäîâàíî óìåíüøèòü äîçó èëè ïðåðâàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ è ïðîâîäèòü ìîíèòîðèðîâàíèå ïàöèåíòà. Êàê òîëüêî ïîêàçàòåëè òðàíñàìèíàç âåðíóòñÿ ê èñõîäíîìó óðîâíþ, äîçà ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ìîæåò áûòü âíîâü ïîâûøåíà äî ïîëíîé (150 ìã äâà ðàçà â äåíü) èëè ëå÷åíèå ìîæåò áûòü âîçîáíîâëåíî â ñíèæåííîé äîçå (100 ìã äâà ðàçà â äåíü), êîòîðàÿ âïîñëåäñòâèè ìîæåò áûòü ïîâûøåíà äî ïîëíîé äîçû. Åñëè ïîâûøåíèå êàêèõ-ëèáî ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè ñîïðîâîæäàåòñÿ êëèíè÷åñêèìè ïðèçíàêàìè èëè ñèìïòîìàìè ïîâðåæäåíèÿ ïå÷åíè, íàïðèìåð, æåëòóõîé, ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ñëåäóåò îêîí÷àòåëüíî ïðåêðàòèòü. Ñëåäóåò ïðîâåñòè ïîèñê àëüòåðíàòèâíûõ ïðè÷èí ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè.
Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íèçêîé ìàññîé òåëà (<65 êã), ëèö àçèàòñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ è ïàöèåíòîâ æåíñêîãî ïîëà õàðàêòåðåí áîëåå âûñîêèé ðèñê ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.
Óâåëè÷åíèå ýêñïîçèöèè íèíòåäàíèáà õàðàêòåðèçîâàëîñü ëèíåéíîé çàâèñèìîñòüþ îò âîçðàñòà ïàöèåíòà, ÷òî òàêæå ìîæåò ïîâëå÷ü çà ñîáîé áîëåå âûñîêèé ðèñê ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ýòèìè ôàêòîðàìè ðèñêà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè.
Ðèñê ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé
Äàííûõ
î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó ïàöèåíòîâ ñ íàñëåäñòâåííîé
ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê êðîâîòå÷åíèÿì (íàïðèìåð, áîëåçíü ôîí Âèëëåáðàíäà)
íå èìååòñÿ.
ÍÌÐË
Ïàöèåíòû ñ íåäàâíî
îòìå÷àâøèìñÿ ëåãî÷íûì êðîâîòå÷åíèåì (> 2,5 ìë êðîâè), à òàêæå
ïàöèåíòû ñ öåíòðàëüíî ðàñïîëîæåííûìè îïóõîëÿìè è ðåíòãåíîëîãè÷åñêèìè
ïðèçíàêàìè ëîêàëüíîé èíâàçèè êðóïíûõ ñîñóäîâ èëè ñ ðåíòãåíîëîãè÷åñêèìè
ïðèçíàêàìè íàëè÷èÿ ïîëîñòåé èëè íåêðîòè÷åñêèõ èçìåíåíèé îïóõîëè
èñêëþ÷àëèñü èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé. Ïîýòîìó ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà
ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó òàêèõ ïàöèåíòîâ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
- ìåòàñòàçû â ãîëîâíîé ìîçã
Óâåëè÷åíèÿ
÷àñòîòû öåðåáðàëüíûõ êðîâîòå÷åíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ðàíåå àäåêâàòíî
ëå÷åíûìè ìåòàñòàçàìè â ãîëîâíîé ìîçã (ñòàáèëüíûìè â òå÷åíèå ≥ 4 íåäåëü
äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ) íå íàáëþäàëîñü. Îäíàêî òàêèå
ïàöèåíòû äîëæíû òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòüñÿ â îòíîøåíèè ïðèçíàêîâ è
ñèìïòîìîâ öåðåáðàëüíûõ êðîâîòå÷åíèé.
Ïàöèåíòû ñ àêòèâíûìè
ìåòàñòàçàìè â ãîëîâíîé ìîçã èñêëþ÷àëèñü èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé,
ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó íèõ íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
- òåðàïèÿ àíòèêîàãóëÿíòàìè
Â
êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ âêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû, ïîëó÷àâøèå äëèòåëüíóþ
òåðàïèþ íèçêîìîëåêóëÿðíûìè ãåïàðèíàìè â íèçêèõ äîçàõ èëè
àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé â äîçàõ ≤ 325 ìã/ñóò. Óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû
êðîâîòå÷åíèé ó òàêèõ ïàöèåíòîâ íå íàáëþäàëîñü. Äàííûõ î ïðèìåíåíèè
ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ó ïàöèåíòîâ, ïðåäâàðèòåëüíî ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå
àíòèêîàãóëÿíòàìè â áîëåå âûñîêèõ äîçàõ, íå èìååòñÿ. Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ
âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ðàçâèâàëèñü òðîìáîýìáîëè÷åñêèå
íàðóøåíèÿ, â ñâÿçè ñ ÷åì òðåáîâàëàñü òåðàïèÿ àíòèêîàãóëÿíòàìè,
ðàçðåøàëîñü ïðîäîëæèòü ïðèåì ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ, ïðè ýòîì óâåëè÷åíèÿ
÷àñòîòû êðîâîòå÷åíèé íå îòìå÷àëîñü. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òàêèå
àíòèêîàãóëÿíòû, êàê âàðôàðèí èëè ôåíïðîêóìîí, íåîáõîäèìî ðåãóëÿðíî
ïðîâåðÿòü ïðîòðîìáèíîâîå âðåìÿ, ìåæäóíàðîäíîå íîðìàëèçîâàííîå îòíîøåíèå
(ÌÍÎ) èëè ñëåäèòü çà êëèíè÷åñêèìè ïðèçíàêàìè êðîâîòå÷åíèé.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Â
êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ íå âêëþ÷àëèñü ïàöèåíòû ñ èçâåñòíûì ðèñêîì
ðàçâèòèÿ êðîâîòå÷åíèé, âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ ñ íàñëåäñòâåííîé
ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê êðîâîòå÷åíèÿì èëè ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ
àíòèêîàãóëÿíòíóþ òåðàïèþ â âûñîêèõ äîçàõ. Ñëåäîâàòåëüíî, äàííîé
êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ÂÀÐÃÀÒÅÔ äîëæíî áûòü íàçíà÷åíî
òîëüêî â òîì ñëó÷àå, åñëè ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà ïðîâîäèìîé òåðàïèè
ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê.
Àðòåðèàëüíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ
Íåîáõîäèìî
ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì
ñåðäå÷íîñîñóäèñòûì ðèñêîì, âêëþ÷àÿ èøåìè÷åñêóþ áîëåçíü ñåðäöà. Ñëåäóåò
ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü ïåðåðûâà â ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ
ðàçâèëèñü ñèìïòîìû îñòðîé èøåìèè ìèîêàðäà.
Âåíîçíàÿ òðîìáîýìáîëèÿ
ÍÌÐË
Ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ÂÀÐÃÀÒÅÔ, îòìå÷àëñÿ ïîâûøåííûé ðèñê âåíîçíûõ
òðîìáîýìáîëèé, â òîì ÷èñëå òðîìáîçà ãëóáîêèõ âåí. Ïàöèåíòû äîëæíû
òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòüñÿ â îòíîøåíèè òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ íàðóøåíèé.
Ïàöèåíòàì ñ îïàñíûìè äëÿ æèçíè âåíîçíûìè òðîìáîýìáîëèÿìè ÂÀÐÃÀÒÅÔ
íåîáõîäèìî îòìåíèòü.
ÈËÔ è ÈÇË-ÑÑÄ
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íå íàáëþäàëîñü ïîâûøåííîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ
âåíîçíûõ òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ îñëîæíåíèé. Îäíàêî â ñâÿçè ñ îñîáåííîñòÿìè
ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ íèíòåäàíèáà. ó ïàöèåíòîâ ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ïîâûøåííûé
ðèñê ðàçâèòèÿ òðîìáîýìáîëè÷åñêèõ ÿâëåíèé.
Ïåðôîðàöèè ÆÊÒ
×àñòîòà
ïåðôîðàöèé ÆÊÒ â îòäåëüíûõ ëå÷åáíûõ ãðóïïàõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ
áûëà ñîïîñòàâèìà. Îñíîâûâàÿñü íà ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ.
ó ïàöèåíòîâ âîçìîæåí ïîâûøåííûé ðèñê ïåðôîðàöèé ÆÊÒ. Â
ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïåðèîäå áûëè ïîëó÷åíû ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðôîðàöèè
ÆÊÒ, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ ïðèâîäèëè ê ëåòàëüíîìó èñõîäó. Îñîáîå
âíèìàíèå äîëæíî óäåëÿòüñÿ ëå÷åíèþ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå ïîäâåðãàëèñü
àáäîìèíàëüíûì õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâàì, èëè ïåðåíåñøèõ ïåðôîðàöèþ
ïîëîãî îðãàíà â íåäàâíåì àíàìíåçå, à òàêæå ïàöèåíòîâ ñ ÈËÔ, èìåþùèõ â
àíàìíåçå ïåïòè÷åñêóþ ÿçâó, äèâåðòèêóëåç èëè ïîëó÷àþùèõ ñîïóòñòâóþùóþ
òåðàïèþ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè èëè ÍÏÂÏ. Â ñâÿçè ñ ýòèì ÂÀÐÃÀÒÅÔ ìîæåò
ïðèìåíÿòüñÿ òîëüêî êàê ìèíèìóì ÷åðåç 4 íåäåëè ïîñëå áîëüøèõ
õèðóðãè÷åñêèõ, âêëþ÷àÿ àáäîìèíàëüíûå, âìåøàòåëüñòâ.  ñëó÷àå
âîçíèêíîâåíèÿ ãàñòðîèíòåñòèíàëüíîé ïåðôîðàöèè òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì
ÂÀÐÃÀÒÅÔ äîëæíà ïðåêðàùàòüñÿ.
Íàðóøåíèå çàæèâëåíèÿ ðàí
Íèíòåäàíèá,
â ñâÿçè ñ îñîáåííîñòÿìè ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ, ìîæåò íàðóøàòü çàæèâëåíèå
ðàí.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû íàðóøåíèé çàæèâëåíèÿ
ðàí íå íàáëþäàëîñü. Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ áû èçó÷àëîñü
âëèÿíèå íèíòåäàíèáà íà çàæèâëåíèå ðàí, íå ïðîâîäèëîñü. Ïîýòîìó ëå÷åíèå
äîëæíî íà÷èíàòüñÿ èëè âîçîáíîâëÿòüñÿ (åñëè îñóùåñòâëÿëñÿ ïåðåðûâ â ñâÿçè
ñ õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâîì) ñ ó÷åòîì êëèíè÷åñêîãî ìíåíèÿ îá
àäåêâàòíîñòè çàæèâëåíèÿ ðàíû.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Â
èññëåäîâàíèè LUME-Lung 1 ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã,
ïðèíèìàâøèõ íèíòåäàíèá â ñî÷åòàíèè ñ äîöåòàêñåëîì, íàáëþäàëàñü áîëåå
âûñîêàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, ÷åì ó
ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ≥ 50 êã, õîòÿ ÷èñëî ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà
ìåíåå 50 êã áûëî íåáîëüøèì. Ïîýòîìó ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå
çà ïàöèåíòàìè ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 50 êã.
Èññëåäîâàíèé
ïî âëèÿíèþ ïðåïàðàòà íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è
çàíÿòèþ äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèìè
ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé íå
ïðîâîäèëîñü.
Âî âðåìÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ÂÀÐÃÀÒÅÔ ïàöèåíòàì íóæíî
ðåêîìåíäîâàòü ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè óïðàâëåíèè òðàíñïîðòíûìè
ñðåäñòâàìè èëè ìåõàíèçìàìè.
Êàïñóëû 100 ìã
Ïî 10 êàïñóë â À1/À1 áëèñòåð. 6 áëèñòåðîâ â ïà÷êó êàðòîííóþ ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ.
èëè
Ïî
10 êàïñóë â À1/À1 áëèñòåð. 6 áëèñòåðîâ â ïà÷êó êàðòîííóþ ñ èíñòðóêöèåé
ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ. Ïî 2 ïà÷êè êàðòîííûå â ïëåíêó èç
ïîëèïðîïèëåíà.
Êàïñóëû 150 ìã
Ïî 10 êàïñóë â À1/À1 áëèñòåð. 6 áëèñòåðîâ â ïà÷êó êàðòîííóþ ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ.
Õðàíèòü â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25°Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
3 ãîäà.
Íå èñïîëüçîâàòü ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè.
Îòïóñêàåòñÿ ïî ðåöåïòó.
Áåðèíãåð Èíãåëüõàéì Èíòåðíåøíë ÃìáÕ
55216, Áèíãåð Øòðàññå 173, Èíãåëüõàéì-íà-Ðåéíå, Ãåðìàíèÿ