ÀÐÀÂÀ 20ÌÃ. ¹30 ÒÀÁ. Ï/Ï/Î /ÀÂÅÍÒÈÑ ÔÀÐÌÀ/



Ñòîèìîñòü â àïòåêàõ:
Áèîìåäñåðâèñ íà óë. Êóéáûøåâà, ä. 62, 8-3812- 56-94-88, 8-3812-56-94-85, 8-913-685-12-21 1295 ðóá.
Áèîìåäñåðâèñ íà ïðîñïåêòå Ìèðà, ä. 22, òåë. 8-3812-60-71-89, 8-3812-60-62-73, 8-983-526-39-96 1260 ðóá.
Áèîìåäñåðâèñ óë. Äåêàáðèñòîâ, ä. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 1300 ðóá.
Áèîìåäñåðâèñ íà óë. Èâàíà Àëåêñååâà, ä. 6, 8-3812-243-109, 8-913-632-69-45 1285 ðóá.
Áèîìåäñåðâèñ íà óë. 70 ëåò Îêòÿáðÿ, ä. 14, 8-3812-70-06-71, 8-913-636-03-69 1230 ðóá.


Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

ÀÐÀÂÀ ®

ÐÍ. Ï ¹013884/01-2002 îò 18.09.2008.

ÒÍ. Àðàâà.

ÌÍÍ. Ëåôëóíîìèä.

ËÔ. Òàáëåòêè, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé.

Ñîñòàâ. Îäíà òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò 10 ìã ëåôëóíîìèäà â êà÷åñòâå àêòèâíîãî âåùåñòâà. Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà ìîíîãèäðàò – 78,00 ìã; êðàõìàë êóêóðóçíûé – 50,00 ìã; ïîâèäîí (ïîëèâèäîí Ê 25) – 3,50 ìã; êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé – 0,50 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò – 0,50 ìã, êðîñïîâèäîí – 7,50 ìã. Ñîñòàâ îáîëî÷êè: ãèïðîìåëëîçà – 2,521 ìã; ìàêðîãîë 8000 - 0,160 ìã; òèòàíà äèîêñèä (Å-171) - 0,630 ìã; òàëüê – 0,189 ìã.

Îäíà òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò 20 ìã ëåôëóíîìèäà â êà÷åñòâå àêòèâíîãî âåùåñòâà. Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà ìîíîãèäðàò - 72,00 ìã; êðàõìàë êóêóðóçíûé - 46,00 ìã; ïîâèäîí (ïîëèâèäîí Ê 25) - 3,50 ìã; êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé - 0,50 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò - 0,50 ìã; êðîñïîâèäîí - 7,50 ìã. Ñîñòàâ îáîëî÷êè:ãèïðîìåëëîçà - 2,516 ìã; ìàêðîãîë 8000 - 0,160 ìã; òèòàíà äèîêñèä (Å-171) - 0,629 ìã;æåëåçà îêñèä æåëòûé (Å-172) - 0,006 ìã; òàëüê - 0,189 ìã.

Îäíà òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò 100 ìã ëåôëóíîìèäà â êà÷åñòâå àêòèâíîãî âåùåñòâà. Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçà ìîíîãèäðàò – 138,42 ìã; êðàõìàë êóêóðóçíûé – 86,30 ìã; ïîâèäîí (ïîëèâèäîí Ê 25) – 7,38 ìã; òàëüê - 15,50 ìã; êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé – 1,11 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò – 1,84 ìã, êðîñïîâèäîí – 18,45 ìã. Ñîñòàâ îáîëî÷êè: ãèïðîìåëëîçà – 5,443 ìã, ìàêðîãîë 8000 - 0,288 ìã, òèòàíà äèîêñèä (Å-171) - 1,361 ìã, òàëüê –0,408 ìã.

Îïèñàíèå.Òàáëåòêè 10 ìã: êðóãëûå, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé, òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà ñ ìàðêèðîâêîé “ZBN” íà îäíîé ñòîðîíå.

Òàáëåòêè 20 ìã: òðåóãîëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé, òàáëåòêè îò áëåäíî-æåëòîãî äî áëåäíî-êîðè÷íåâîãî öâåòà ñ ìàðêèðîâêîé “ZBΔ íà îäíîé ñòîðîíå.
Òàáëåòêè 100 ìã: êðóãëûå, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé, òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà ñ ìàðêèðîâêîé “ZBД íà îäíîé ñòîðîíå.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.

Êîä ÀÒÕ: L04AA13.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.

Ôàðìàêîäèíàìèêà. Àðàâà ïðèíàäëåæèò ê êëàññó áàçèñíûõ ïðîòèâîðåâìàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è îáëàäàåò àíòèïðîëèôåðàòèâíûìè, èììóíîìîäóëèðóþùèìè, èììóíîñóïðåññèâíûìè è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñâîéñòâàìè. Àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà À771726 èíãèáèðóåò ôåðìåíò äåãèäðîîðîòàò äåãèäðîãåíàçó è îáëàäàåò àíòèïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòüþ. À771726 â óñëîâèÿõ in vitro òîðìîçèò âûçâàííóþ ìèòîãåíàìè ïðîëèôåðàöèþ è ñèíòåç ÄÍÊ Ò-ëèìôîöèòîâ. Àíòèïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü À771726 ïðîÿâëÿåòñÿ, ïî-âèäèìîìó, íà óðîâíå áèîñèíòåçà ïèðèìèäèíà, ïîñêîëüêó äîáàâëåíèå â êëåòî÷íóþ êóëüòóðó óðèäèíà óñòðàíÿåò òîðìîçÿùåå äåéñòâèå ìåòàáîëèòà À771726. Ñ èñïîëüçîâàíèåì ðàäèîèçîòîïíûõ ëèãàíäîâ ïîêàçàíî, ÷òî À771726 èçáèðàòåëüíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ ôåðìåíòîì äåãèäðîîðîòàò äåãèäðîãåíàçîé, ÷åì îáúÿñíÿåòñÿ åãî ñâîéñòâî òîðìîçèòü ýòîò ôåðìåíò è ïðîëèôåðàöèþ ëèìôîöèòîâ íà ñòàäèè G1. Ïðîëèôåðàöèÿ ëèìôîöèòîâ ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç êëþ÷åâûõ ýòàïîâ ðàçâèòèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà.
Îäíîâðåìåííî À771726 òîðìîçèò ýêñïðåññèþ ðåöåïòîðîâ ê èíòåðëåéêèíó-2 (ÑÂ-25) è àíòèãåíîâ ÿäðà Ki-67 è PCNA, ñâÿçàííûõ ñ êëåòî÷íûì öèêëîì.
Òåðàïåâòè÷åñêîå äåéñòâèå ëåôëóíîìèäà áûëî ïîêàçàíî íà íåñêîëüêèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, âêëþ÷àÿ ðåâìàòîèäíûé àðòðèò.
Ëåôëóíîìèä óìåíüøàåò ñèìïòîìû è çàìåäëÿåò ïðîãðåññèðîâàíèå ïîðàæåíèÿ ñóñòàâîâ ïðè àêòèâíîé ôîðìå ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà.
Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò îáû÷íî ïðîÿâëÿåòñÿ ÷åðåç 4-6 íåäåëü è ìîæåò íàðàñòàòü â äàëüíåéøåì íà ïðîòÿæåíèè 4-6 ìåñÿöåâ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà. Ëåôëóíîìèä áûñòðî ïðåâðàùàåòñÿ â ñâîé àêòèâíûé ìåòàáîëèò À771726 (ïåðâè÷íûé ìåòàáîëèçì â êèøå÷íîé ñòåíêå è ïå÷åíè).  ïëàçìå, ìî÷å èëè êàëå áûëè çàìå÷åíû ëèøü ñëåäîâûå êîëè÷åñòâà íåèçìåíåííîãî ëåôëóíîìèäà.
Åäèíñòâåííûì îïðåäåëÿåìûì ìåòàáîëèòîì ÿâëÿåòñÿ À771726, îòâåòñòâåííûé çà îñíîâíûå ñâîéñòâà ïðåïàðàòà in vivo.
Ïðè ïðèåìå âíóòðü àáñîðáèðóåòñÿ îò 82 äî 95% ïðåïàðàòà. Ìàêñèìàëüíûå ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè À771726 îïðåäåëÿþòñÿ îò 1 äî 24 ÷àñîâ ïîñëå îäíîêðàòíî ïðèíÿòîé äîçû. Ëåôëóíîìèä ìîæåò ïðèíèìàòüñÿ âìåñòå ñ ïèùåé.
Èç-çà î÷åíü äëèòåëüíîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ À771726 (îêîëî 2 íåäåëü) èñïîëüçîâàëàñü íàãðóçî÷íàÿ äîçà 100 ìã â äåíü â òå÷åíèå 3-õ äíåé. Ýòî ïîçâîëèëî áûñòðî äîñòèãíóòü ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ ïëàçìåííîé êîíöåíòðàöèè À771726. Áåç íàãðóçî÷íîé äîçû äëÿ äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè ïîòðåáîâàëñÿ áû 2-õ ìåñÿ÷íûé ïðèåì ïðåïàðàòà.  èññëåäîâàíèÿõ ñ ìíîãîêðàòíûì íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû À771726 áûëè äîçîçàâèñèìûìè â äèàïàçîíå äîç îò 5 äî 25 ìã.  ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ êëèíè÷åñêèé ýôôåêò áûë òåñíî ñâÿçàí ñ ïëàçìåííîé êîíöåíòðàöèåé À771726 è ñóòî÷íîé äîçîé ëåôëóíîìèäà. Ïðè äîçå 20 ìã â ñóòêè ñðåäíèå ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè À771726 ïðè ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè èìåëè çíà÷åíèå 35 ìêã/ìë.
 ïëàçìå ïðîèñõîäèò áûñòðîå ñâÿçûâàíèå À771726 ñ àëüáóìèíàìè. Íåñâÿçàííàÿ ôðàêöèÿ À771726 ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 0,62%. Ñâÿçûâàíèå À771726 áîëåå âàðèàáåëüíî è íåñêîëüêî ñíèæàåòñÿ ó áîëüíûõ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì èëè õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Ëåôëóíîìèä ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî îäíîãî ãëàâíîãî (À771726) è íåñêîëüêèõ âòîðîñòåïåííûõ ìåòàáîëèòîâ, âêëþ÷àÿ 4-òðèôëþîðîìåòèëàëàíèí.
Áèîòðàíñôîðìàöèÿ ëåôëóíîìèäà â À771726 è ïîñëåäóþùèé ìåòàáîëèçì ñàìîãî À771726 êîíòðîëèðóþòñÿ íåñêîëüêèìè ôåðìåíòàìè è ïðîèñõîäÿò â ìèêðîñîìàëüíûõ è äðóãèõ êëåòî÷íûõ ôðàêöèÿõ. Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ öèìåòèäèíîì (íåñïåöèôè÷åñêèì èíãèáèòîðîì öèòîõðîìà Ð450) è ðèôàìïèöèíîì (íåñïåöèôè÷åñêèì èíäóêòîðîì öèòîõðîìà Ð450) ïîêàçàëè, ÷òî in vivo ÑYP-ýíçèìû âîâëå÷åíû â ìåòàáîëèçì ëåôëóíîìèäà òîëüêî â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè.
Âûâåäåíèå À771726 èç îðãàíèçìà ìåäëåííîå è õàðàêòåðèçóåòñÿ êëèðåíñîì 31 ìë/÷àñ. Ëåôëóíîìèä âûâîäèòñÿ ñ ôåêàëèÿìè (âåðîÿòíî çà ñ÷åò áèëèàðíîé ýêñêðåöèè) è ñ ìî÷îé. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò îêîëî 2 íåäåëü.
Ôàðìàêîêèíåòèêà À771726 ó ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ÕÀÏÄ, ïîäîáíà òàêîâîé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Áîëåå áûñòðîå âûâåäåíèå À771726 íàáëþäàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå, ÷òî ñâÿçàíî íå ñ ýêñòðàêöèåé ïðåïàðàòà â äèàëèçàò, à ñ âûòåñíåíèåì åãî èç ñâÿçè ñ áåëêîì. Õîòÿ êëèðåíñ À771726 óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî â 2 ðàçà, êîíå÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ïîäîáíûì òàêîâîìó ó çäîðîâûõ ëèö, òàê êàê îäíîâðåìåííî óâåëè÷èâàåòñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ.
Äàííûå î ôàðìàêîêèíåòèêå ïðåïàðàòà ó áîëüíûõ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îòñóòñòâóþò.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè ó áîëüíûõ ìîëîæå 18 ëåò íå èçó÷àëèñü.
Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî âîçðàñòà (65 ëåò è ñòàðøå) ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå äàííûå ïðèìåðíî ñîîòâåòñòâóþò ñðåäíåé âîçðàñòíîé ãðóïïå.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.

Êàê áàçèñíîå ñðåäñòâî äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ áîëüíûõ ñ àêòèâíîé ôîðìîé ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà ñ öåëüþ óìåíüøåíèÿ ñèìïòîìîâ çàáîëåâàíèÿ è çàäåðæêè ðàçâèòèÿ ñòðóêòóðíûõ ïîâðåæäåíèé ñóñòàâîâ.
Àêòèâíàÿ ôîðìà ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ. Ïðåïàðàò Àðàâà íå äîëæåí èñïîëüçîâàòüñÿ ó áîëüíûõ ñ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ëåôëóíîìèäó èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà.
Ïðåïàðàò ïðîòèâîïîêàçàí:

·   ó áîëüíûõ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè;

·   ó áîëüíûõ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì (íàïðèìåð, ÑÏÈÄ);

·   ó áîëüíûõ ñî çíà÷èòåëüíûìè íàðóøåíèÿìè êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ èëè ñ âûðàæåííîé àíåìèåé, ëåéêîïåíèåé èëè òðîìáîöèòîïåíèåé â ðåçóëüòàòå äðóãèõ ïðè÷èí (êðîìå ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà);

·   ó áîëüíûõ ñ òÿæåëûìè, íåêîíòðîëèðóåìûìè èíôåêöèÿìè;

·   ó áîëüíûõ ñ óìåðåííîé èëè òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ââèäó ìàëîãî îïûòà êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ);

·   ó áîëüíûõ ñ òÿæåëîé ãèïîïðîòåèíåìèåé (íàïðèìåð, ïðè íåôðîòè÷åñêîì ñèíäðîìå);

·   ó áåðåìåííûõ èëè æåíùèí äåòîðîäíîãî âîçðàñòà, íå ïîëüçóþùèõñÿ íàäåæíîé êîíòðàöåïöèåé â ïåðèîä ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì , è çàòåì äî òåõ ïîð, ïîêà ïëàçìåííûé óðîâåíü àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà îñòàåòñÿ âûøå 0,02 ìã/ë (ñì. “Áåðåìåííîñòü è êîðìëåíèå ãðóäüþ”). Áåðåìåííîñòü äîëæíà áûòü èñêëþ÷åíà ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì.

Ïðîòèâîïîêàçàí ïðèåì ëåôëóíîìèäà â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ (ñì. “Áåðåìåííîñòü è êîðìëåíèå ãðóäüþ”.)
Ìóæ÷èíû, ïîëó÷àþùèå ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, äîëæíû áûòü ïðåäóïðåæäåíû î âîçìîæíîì ôåòîòîêñè÷åñêîì äåéñòâèè ïðåïàðàòà (ñâÿçàííîì ñ åãî âîçìîæíûì âëèÿíèåì íà ñïåðìàòîçîèäû îòöà) è î íåîáõîäèìîñòè ïðèìåíåíèÿ íàäåæûõ ñðåäñòâ êîíòðàöåïöèè.
Àðàâà íå ðåêîìåíäóåòñÿ ê èñïîëüçîâàíèþ ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò, òàê êàê äàííûå îá ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè â ýòîé ãðóïïå áîëüíûõ îòñóòñòâóþò.

Áåðåìåííîñòü è êîðìëåíèå ãðóäüþ. Ëåôëóíîìèä íåëüçÿ íàçíà÷àòü áåðåìåííûì èëè æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà, êîòîðûå íå ïîëüçóþòñÿ íàäåæíîé êîíòðàöåïöèåé ïðè ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì è êàêîå-òî âðåìÿ ïîñëå ýòîãî ëå÷åíèÿ (ïåðèîä îæèäàíèÿ èëè ñîêðàùåííûé ïåðèîä «îòìûâàíèÿ»; ñì. íèæå). Íåîáõîäèìî óáåäèòüñÿ â îòñóòñòâèè áåðåìåííîñòè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì.
Áîëüíûõ íåîáõîäèìî èíôîðìèðîâàòü, ÷òî êàê òîëüêî íàñòóïàåò çàäåðæêà ìåñÿ÷íûõ èëè åñëè åñòü èíàÿ ïðè÷èíà ïðåäïîëàãàòü íàñòóïëåíèå áåðåìåííîñòè, îíè äîëæíû íåçàìåäëèòåëüíî ñîîáùèòü îá ýòîì âðà÷ó, ÷òîáû ñäåëàòü òåñò íà áåðåìåííîñòü; â ñëó÷àå ïîëîæèòåëüíîãî òåñòà íà áåðåìåííîñòü âðà÷ äîëæåí îáñóäèòü ñ áîëüíîé âîçìîæíûé ðèñê, êîòîðîìó ïîäâåðãàåòñÿ äàííàÿ áåðåìåííîñòü. Âîçìîæíî, ÷òî áûñòðîå ñíèæåíèå óðîâíÿ ñîäåðæàíèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà â êðîâè ñ ïîìîùüþ îïèñàííîé íèæå ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà ïîìîæåò ïðè ïåðâîé çàäåðæêå ìåñÿ÷íûõ ñíèçèòü ðèñê, êîòîðîìó ïîäâåðãàåòñÿ ïëîä ñî ñòîðîíû ëåôëóíîìèäà.
Æåíùèíàì, êîòîðûå ïðèíèìàþò ëåôëóíîìèä è õîòÿò çàáåðåìåíåòü, ðåêîìåíäóåòñÿ ñëåäîâàòü îäíîé èç íèæåóêàçàííûõ ïðîöåäóð, ÷òîáû áûòü óâåðåííûìè â òîì, ÷òî ïëîä íå áóäåò ïîäâåðæåí âîçäåéñòâèþ òîêñè÷íûõ êîíöåíòðàöèé À771726 (êîíòðîëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ íèæå 0,02 ìã/ë).

Ïåðèîä îæèäàíèÿ. Ìîæíî îæèäàòü, ÷òî êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè ìîæåò áûòü âûøå 0,02 ìã/ë â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî ïåðèîäà. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî åãî êîíöåíòðàöèÿ ìîæåò ñòàòü ìåíüøå 0,02 ìã/ë ÷åðåç 2 ãîäà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì.
Ïåðâûé ðàç êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè èçìåðÿåòñÿ ïî èñòå÷åíèè äâóõëåòíåãî ïåðèîäà îæèäàíèÿ.
Ïîñëå ýòîãî íåîáõîäèìî èçìåðèòü êîíöåíòðàöèþ À771726 â ïëàçìå êðîâè, êàê ìèíèìóì, ÷åðåç 14 äíåé. Åñëè âåëè÷èíà îáîèõ èçìåðåíèé íèæå 0,02 ìã/ë, íå îæèäàåòñÿ íèêàêîãî òåðàòîãåííîãî ðèñêà.

Ïðîöåäóðà «îòìûâàíèÿ». Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì:

·   êîëåñòèðàìèí 8 ã ââîäèòñÿ 3 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé;

·   â êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû 50 ã àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ, èçìåëü÷åííîãî â ïîðîøîê, ââîäèòñÿ 4 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé.

Íåçàâèñèìî îò âûáðàííîé ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» íåîáõîäèìî ïðîâåñòè ïðîâåðêó äâóìÿ îòäåëüíûìè òåñòàìè ñ èíòåðâàëîì, êàê ìèíèìóì, â 14 äíåé è ïîäîæäàòü ïîëòîðà ìåñÿöà ñ òîãî ìîìåíòà, êîãäà êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòà â ïëàçìå âïåðâûå áóäåò çàôèêñèðîâàíà íèæå 0,02 ìã/ë, äî ìîìåíòà îïëîäîòâîðåíèÿ.
Íåîáõîäèìî ïðîèíôîðìèðîâàòü æåíùèí äåòîðîäíîãî ïåðèîäà î òîì, ÷òî äîëæíî ïðîéòè 2 ãîäà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì, ïðåæäå ÷åì îíè ìîãóò ïûòàòüñÿ çàáåðåìåíåòü. Åñëè 2-ëåòíèé ïåðèîä îæèäàíèÿ ïðè íàäåæíîé êîíòðàöåïöèè êàæåòñÿ íåîáîñíîâàííûì, ìîæíî ïîñîâåòîâàòü ïðîâåñòè ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ» â ïðîôèëàêòè÷åñêèõ öåëÿõ.
È êîëåñòèðàìèí, è àêòèâèðîâàííûé óãîëü ìîãóò âëèÿòü íà àáñîðáöèþ ýñòðîãåíîâ è ïðîãåñòîãåíîâ, ïîýòîìó íàäåæíûå ïåðîðàëüíûå ïðîòèâîçà÷àòî÷íûå ñðåäñòâà íå äàþò ñòîïðîöåíòíîé ãàðàíòèè â ïåðèîä «îòìûâàíèÿ» ñ ïîìîùüþ êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ.
Ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî ëåôëóíîìèä èëè åãî ìåòàáîëèòû ïåðåõîäÿò â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïîýòîìó æåíùèíû, êîðìÿùèå ãðóäüþ, íå äîëæíû ïðèíèìàòü ëåôëóíîìèä.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû. Ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì äîëæíî íà÷èíàòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà è ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà. Ïî ïîâîäó ðåêîìåíäàöèé ïî êîíòðîëþ çà ëå÷åíèåì ñìîòðè ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ».
Ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì íà÷èíàþò ñ îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü óäàðíîé äîçû â 100 ìã â òå÷åíèå 3 äíåé.  êà÷åñòâå ïîääåðæèâàþùåé äîçû ïðè ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèåì îò 10 ìã äî 20 ìã ëåôëóíîìèäà îäèí ðàç â äåíü, ïðè ïñîðèàòè÷åñêîì àðòðèòå – 20 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò îáû÷íî ïðîÿâëÿåòñÿ ÷åðåç 4 – 6 íåäåëü è ìîæåò íàðàñòàòü â äàëüíåéøåì äî 4 – 6 ìåñÿöåâ.
Íåò íèêàêèõ ðåêîìåíäàöèé îòíîñèòåëüíî äîçèðîâêè ïðåïàðàòà äëÿ áîëüíûõ, ñòðàäàþùèõ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé ñòåïåíè.
Íå òðåáóåòñÿ íèêàêîé êîððåêòèðîâêè äîçû äëÿ áîëüíûõ ñòàðøå 65 ëåò.
Ïðåïàðàò äîëæåí íàçíà÷àòüñÿ ñïåöèàëèñòàìè, èìåþùèìè íåîáõîäèìûé îïûò ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà.
Òàáëåòêè íåîáõîäèìî ãëîòàòü öåëèêîì, çàïèâàÿ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì æèäêîñòè. Ïðèåì ïèùè íèêàê íå âëèÿåò íà âñàñûâàíèå ëåôëóíîìèäà.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå. Êëàññèôèêàöèÿ ïðåäïîëàãàåìîé ÷àñòîòû ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé:
×àñòûå = 1 – 10 % áîëüíûõ; Íå÷àñòûå = 0,1 – 1 % áîëüíûõ; ðåäêèå = 0,01 – 0,1 % áîëüíûõ; î÷åíü ðåäêèå = 0,01 % áîëüíûõ èëè ìåíåå.

Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà.  ×àñòûå: óìåðåííîå ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Ðåäêèå: âûðàæåííîå ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Î÷åíü ðåäêèå: âàñêóëèò (èç-çà íàëè÷èÿ îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ ïðè÷èííàÿ ñâÿçü ñ ïðèåìîì ëåôëóíîìèäà íå ìîãëà áûòü óñòàíîâëåíà).

Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò, ïå÷åíü. ×àñòûå: ïîíîñ, òîøíîòà, ðâîòà, àíîðåêñèÿ, çàáîëåâàíèÿ ñëèçèñòîé ðîòîâîé ïîëîñòè (íàïðèìåð, àôòîçíûé ñòîìàòèò, èçúÿçâëåíèå ãóá), áîëè â áðþøíîé ïîëîñòè, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç (îñîáåííî ÀËÒ), ðåæå – ÃÃÒ è ÙÔ, ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ. Ðåäêèå: ãåïàòèò, æåëòóõà/õîëåñòàç.
Î÷åíü ðåäêèå: òÿæåëûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, òàêèå êàê ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé íåêðîç ïå÷åíè, êîòîðûå ìîãóò áûòü ôàòàëüíûìè; ïàíêðåàòèò.

Äûõàòåëüíàÿ ñèñòåìà è ìåäèàñòèíàëüíûå íàðóøåíèÿ. Î÷åíü ðåäêèå: èíòåðñòèöèàëüíûé ëåãî÷íûé ïðîöåññ (âëþ÷àÿ èíòåðñòèöèàëüíóþ ïíåâìîíèþ), ñ âîçìîæíûì ëåòàëüíûì èñõîäîì.

Íàðóøåíèÿ îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ. ×àñòûå: ïîòåðÿ ìàññû òåëà, àñòåíèÿ
Íå÷àñòûå: ãèïîêàëèåìèÿ.

Íåðâíàÿ ñèñòåìà. ×àñòûå: ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, àñòåíèÿ, ïàðåñòåçèè.
Íå÷àñòûå: íàðóøåíèå âêóñà, áåñïîêîéñòâî. Î÷åíü ðåäêèå: ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ

Îïîðíî-äâèãàòåëüíûé àïïàðàò. ×àñòûå: òåíäîâàãèíèò. Íå÷àñòûå: ðàçðûâ ñóõîæèëèé.

Êîæà è äåðèâàòû. ×àñòûå: óñèëåííîå âûïàäåíèå âîëîñ, ýêçåìà, ñóõîñòü êîæè.
Î÷åíü ðåäêèå: ìóëüòèôîðìíàÿ ýðèòåìà.

Àëëåðãèÿ. ×àñòûå: ëåãêèå àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ñûïü (â òîì ÷èñëå ìàêóëîïàïóëåçíàÿ ñûïü), çóä. Íå÷àñòûå: êðàïèâíèöà. Î÷åíü ðåäêèå: ñåðüåçíûå àíàôèëàêòè÷åñêèå/àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè, ñèíäðîì Ñòèâåíñà – Äæîíñîíà, ñèíäðîì Ëàéåëëà.

Èíôåêöèè. Î÷åíü ðåäêèå: ðàçâèòèå òÿæåëûõ èíôåêöèé, âêëþ÷àÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèå, è ñåïñèñà, êîòîðûå ìîãóò áûòü ôàòàëüíûìè. Ìîæåò âîçðàñòè ÷èñëî âîçìîæíûõ èíôåêöèé (â ÷àñòíîñòè, ðèíèòà, áðîíõèòà è ïíåâìîíèè).

Ñèñòåìà êðîâåòâîðåíèÿ è ëèìôàòè÷åñêàÿ ñèñòåìà. ×àñòûå: ëåéêîïåíèÿ (ëåéêîöèòû > 2000/ìêë). Íå÷àñòûå: àíåìèÿ, íåáîëüøàÿ òðîìáîöèòîïåíèÿ (òðîìáîöèòû < 100 000/ìêë).  Ðåäêèå: ýîçèíîôèëèÿ, ëåéêîïåíèÿ (ëåéêîöèòû < 2000/ìêë), ïàíöèòîïåíèÿ (ïî âèäèìîìó çà ñ÷åò àíòèïðîëèôåðàòèâíîãî äåéñòâèÿ). Î÷åíü ðåäêèå: àãðàíóëîöèòîç.

Íåäàâíåå, ñîïóòñòâóþùåå èëè ïîñëåäóþùåå èñïîëüçîâàíèå ïîòåíöèàëüíî ìèåëîòîêñè÷íûõ àãåíòîâ ìîæåò áûòü àññîöèèðîâàíî ñ áîëüøåé ñòåïåíüþ ðèñêà ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Ãåïàòî-áèëèàðíàÿ ñèñòåìà. ×àñòûå: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç (îñîáåííî àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ)), ðåæå - ãàììà-ãëþòàìèëòðàíñïåïòèäàçû (ÃÃÒ) è
ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû (ÙÔ), ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ. Ðåäêèå: ãåïàòèò, æåëòóõà/õîëåñòàç.
Î÷åíü ðåäêèå: òÿæåëûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, òàêèå êàê ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé íåêðîç ïå÷åíè, êîòîðûå ìîãóò áûòü ôàòàëüíûìè;

Èçìåíåíèÿ îáùåãî õàðàêòåðà. ×àñòûå: àíîðåêñèÿ, ïîòåðÿ ìàññû òåëà (îáû÷íî íåçíà÷èòåëüíàÿ), àñòåíèÿ.

Ñî ñòîðîíû ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû. ×àñòîòà íåèçâåñòíà: íåçíà÷èòåëüíîå
ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ñïåðìû, îáùåãî ÷èñëà ñïåðìàòîçîèäîâ è èõ ïîäâèæíîñòè

Ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. ×àñòîòà íåèçâåñòíà: ïî÷å÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü.

Ïðî÷åå. Ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ, îñîáåííî ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ
çàáîëåâàíèé, óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè íåêîòîðûõ èììóíîäåïðåññèâíûõ ïðåïàðàòîâ.

Ëàáîðàòîðíûå äàííûå, êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå êîòîðûõ íå óñòàíîâëåíî, íå ïîäòâåðæäåííûå êëèíè÷åñêè, âêëþ÷àþò â ñåáÿ íåáîëüøîå óâåëè÷åíèå óðîâíåé ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû è êðåàòèíôîñôîêèíàçû â ïëàçìå êðîâè. Íåòèïè÷íûì ïðîÿâëåíèåì ÿâëÿåòñÿ ëåãêàÿ ãèïîôîñôàòåìèÿ.
Íåëüçÿ èñêëþ÷èòü âîçìîæíîñòü îáðàòèìîãî óìåíüøåíèÿ êîíöåíòðàöèè ñïåðìû, îáùåãî êîëè÷åñòâà ñïåðìàòîçîèäîâ è èõ ïîäâèæíîñòè.

Ïåðåäîçèðîâêà.

Ñèìïòîìû. Èìåëèñü ñîîáùåíèÿ î õðîíè÷åñêîé ïåðåäîçèðîâêå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåôëóíîìèä â äîçå, äî 5-òè ðàç ïðåâûøàþùóþ ðåêîìåíäóåìóþ ñóòî÷íóþ äîçó, à òàêæå ñîîáùåíèÿ îá îñòðîé ïåðåäîçèðîâêå ó âçðîñëûõ è äåòåé.
 áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè íå ñîîáùàëîñü î ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé. Âîçíèêàþùèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ áûëè ñîïîñòàâèìû ñ ïðîôèëåì áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà. Íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàâøèìèñÿ íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè áûëè äèàðåÿ, áîëè â æèâîòå, ëåéêîïåíèÿ, àíåìèÿ è ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëåé òåñòîâ ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèå ïå÷åíè.
Ëå÷åíèå.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè èëè òîêñè÷íîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü, ÷òîáû óñêîðèòü î÷èùåíèå îðãàíèçìà.
Êîëåñòèðàìèí, ïðèíèìàåìûé òðåìÿ çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ïåðîðàëüíî ïî 8 ã òðè ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ, ñíèçèë óðîâåíü ñîäåðæàíèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè ïðèìåðíî íà 40 % ÷åðåç 24 ÷àñà è íà 49 – 65 % ÷åðåç 48 ÷àñîâ.
Ïîêàçàíî, ÷òî ââåäåíèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ (ïîðîøêà, ïðåâðàùåííîãî â ñóñïåíçèþ) ïåðîðàëüíî èëè ÷åðåç æåëóäî÷íûé çîíä (50 ã êàæäûå 6 ÷àñîâ â òå÷åíèå ñóòîê) óìåíüøèëî êîíöåíòðàöèþ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà À771726 â ïëàçìå íà 37 % ÷åðåç 24 ÷àñà è íà 48 % ÷åðåç 48 ÷àñîâ.
Äàííûå ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» ìîæíî ïîâòîðèòü ïî êëèíè÷åñêèì ïîêàçàíèÿì.
Èññëåäîâàíèÿ ñ ãåìîäèàëèçîì è ÕÀÏÄ (õðîíè÷åñêèì àìáóëàòîðíûì ïåðèòîíåàëüíûì äèàëèçîì) óêàçûâàþò, ÷òî À771726, ãëàâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà, íå ñïîñîáåí âûâîäèòüñÿ ïóòåì äèàëèçà.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, ëàáîðàòîðíûìè è äèàãíîñòè÷åñêèìè òåñòàìè .Óñèëåíèå ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé ìîæåò èìåòü ìåñòî â ñëó÷àå íåäàâíåãî èëè ñîïóòñòâóþùåãî ïðèìåíåíèÿ ãåïàòîòîêñè÷íûõ (âêëþ÷àÿ àëêîãîëü) èëè ãåìàòîòîêñè÷íûõ è èììóíîñóïðåññèâíûõ ïðåïàðàòîâ èëè êîãäà ïðèåì ýòèõ ïðåïàðàòîâ íà÷èíàþò ïîñëå ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì áåç ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» (ñì. «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ó áîëüíûõ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì íå áûëî îáíàðóæåíî íèêàêîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ëåôëóíîìèäîì (10 – 20 ìã â ñóòêè) è ìåòîòðåêñàòîì (10 – 25 ìã â íåäåëþ).
Áîëüíûì, ïðèíèìàþùèì ëåôëóíîìèä, ðåêîìåíäóåòñÿ íå äàâàòü êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü, ïîñêîëüêó ýòî ïðèâîäèò ê áûñòðîìó è çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè À771726 (àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ëåôëóíîìèäà) â ïëàçìå êðîâè. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ýòî îáóñëîâëåíî íàðóøåíèåì ðåöèðêóëÿöèè À771726 â ïå÷åíè è òîíêîé êèøêå è/èëè íàðóøåíèåì åãî æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî äèàëèçà.
Åñëè ïàöèåíò óæå ïðèíèìàåò íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà (ÍÏÂÑ) è/èëè êîðòèêîñòåðîèäû, èõ ìîæíî ïðîäîëæàòü ïðèíèìàòü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì.
Ôåðìåíòû, ó÷àñòâóþùèå â ìåòàáîëèçìå ëåôëóíîìèäà è åãî ìåòàáîëèòîâ, òî÷íî íå èçâåñòíû. Èññëåäîâàíèå in vivo åãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ öèìåòèäèíîì (íå ñïåöèôè÷åñêèì èíãèáèòîðîì öèòîõðîìà Ð450) ïîêàçàëî îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ. Ïîñëå ñîïóòñòâóþùåãî ââåäåíèÿ îäíîêðàòíîé äîçû ëåôëóíîìèäà ñóáúåêòàì, ïîëó÷àâøèì ìíîãîêðàòíûå äîçû ðèôàìïèöèíà (íå ñïåöèôè÷åñêîãî èíäóêòîðà öèòîõðîìà Ð450), ïèêîâûå óðîâíè À771726 âîçðîñëè ïðèìåðíî íà 40%, òîãäà êàê ïëîùàäü ïîä êðèâîé êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ ñóùåñòâåííî íå èçìåíèëàñü. Ìåõàíèçì äàííîãî ýôôåêòà íå ÿñåí.
Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî À771726 óãíåòàåò àêòèâíîñòü öèòîõðîìà Ð4502Ñ9 (CYP2C9).  êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ íå íàáëþäàëîñü íèêàêèõ ïðîáëåì ïðè ñîâìåñòíîì ââåäåíèè ëåôëóíîìèäà è ÍÏÂÑ, ìåòàáîëèçèðóþùèõñÿ CYP2C9. Ñ îñîáîé îñòîðîæíîñòüþ ñëåäóåò äàâàòü ëåôëóíîìèä âìåñòå ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, íå ÿâëÿþùèìèñÿ ÍÏÂÏ, ìåòàáîëèçèðóþùèìèñÿ ñ ïîìîùüþ CYP2C9, òàêèìè êàê ôåíèòîèí, âàðôàðèí è òîëáóòàìèä. Ñîîáùàëîñü îá óâåëè÷åíèè ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ëåôëóíîìèäà è âàðôàðèíà.
 èññëåäîâàíèè, â êîòîðîì ëåôëóíîìèä äàâàëè çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì æåíñêîãî ïîëà ñîâìåñòíî ñ òðåõôàçíûìè ïåðîðàëüíûìè ïðîòèâîçà÷àòî÷íûìè ñðåäñòâàìè, ñîäåðæàùèìè 30 ìêã ýòèíèë ýñòðàäèîëà, íèêàêîãî ñíèæåíèÿ êîíòðàöåïòèâíîãî ýôôåêòà òàáëåòîê îáíàðóæåíî íå áûëî, à ôàðìàêîêèíåòèêà À771726 ïîëíîñòüþ óêëàäûâàëàñü â ïðåäóñìîòðåííûé äèàïàçîí.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò ñâåäåíèé îòíîñèòåëüíî ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà ñ ïðîòèâîìàëÿðèéíûìè ïðåïàðàòàìè, èñïîëüçóåìûìè â ðåâìàòîëîãèè (íàïðèìåð, õëîðîõèíà è ãèäðîêñèõëîðèíà), ïðåïàðàòàìè Au (â/ì èëè ïåðîðàëüíî), D-ïåíèöèëëàìèíîì, àçàòèîïðèíîì è äð. èììóíîäåïðåññèâíûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè (çà èñêëþ÷åíèåì ìåòîòðåêñàòà). Íåèçâåñòåí ðèñê, ñâÿçàííûé ñ ïðîâåäåíèåì êîìïëåêñíîé òåðàïèè, îñîáåííî ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè. Ïîñêîëüêó òàêîãî ðîäà òåðàïèÿ ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ äîïîëíèòåëüíîé èëè äàæå ñèíåðãè÷íîé òîêñè÷íîñòè (íàïðèìåð, ãåïàòî- èëè ãåìàòîêñè÷íîñòè), êîìáèíàöèè äàííîãî ïðåïàðàòà ñ äðóãèìè áàçèñíûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòîì) íåæåëàòåëüíû. Íåäàâíåå ñîïóòñòâóþùåå èëè ïîñëåäóþùåå èñïîëüçîâàíèå ïîòåíöèàëüíî ìèåëîòîêñè÷íûõ àãåíòîâ ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ áîëüøåé ñòåïåíüþ ðèñêà ãåìàòîëîãè÷åñêèõ âîçäåéñòâèé. Èììóíîäåïðåññàíòû ïîâûøàþò ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, à òàêæå çëîêà÷åñòâåííûõ, îñîáåííî ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé.

Âàêöèíàöèÿ. Íåò íèêàêèõ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ îòíîñèòåëüíî äåéñòâåííîñòè è áåçîïàñíîñòè âàêöèíàöèè â óñëîâèÿõ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì. Òåì íå ìåíåå, íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü âàêöèíàöèþ æèâûìè âàêöèíàìè. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü äëèòåëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà Àðàâà ïðè ïëàíèðîâàíèè âàêöèíàöèè æèâîé âàêöèíîé ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà Àðàâà.

Îñîáûå óêàçàíèÿ. Àðàâà ìîæåò íàçíà÷àòüñÿ ïàöèåíòàì òîëüêî ïîñëå òùàòåëüíîãî ìåäèöèíñêîãî îáñëåäîâàíèÿ.
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Àðàâà íåîáõîäèìî ïîìíèòü î âîçìîæíîì óâåëè÷åíèè ÷èñëà ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ äðóãèå áàçèñíûå ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, êîòîðûå îáëàäàþò ãåïàòî- è ãåìàòîòîêñè÷åñêèìè äåéñòâèÿìè.
Àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà, À771726, õàðàêòåðèçóåòñÿ äëèòåëüíûì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ, îáû÷íî ñîñòàâëÿþùèì îò 1-îé äî 4-õ íåäåëü.
Âñëåäñòâèå äëèòåëüíîãî ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ëåôëóíîìèäà, À771726, äàæå ïðè ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì ìîãóò âîçíèêíóòü èëè ñîõðàíÿòüñÿ ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû (íàïðèìåð, ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, ãåìàòîêñè÷íîñòü èëè àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ñì. íèæå).  ýòîì ñëó÷àå ñëåäóåò ïðîâîäèòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».Ïðîöåäóðó ìîæíî ïîâòîðèòü ïî êëèíè÷åñêèì ïîêàçàíèÿì. Ïðè ïîäîçðåíèè íà òÿæåëûå èììóíîëîãè÷åñêèå/àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè òèïà ñèíäðîìà Ñòèâåíñà – Äæîíñîíà èëè ñèíäðîìà Ëàéåëëà ïðîâåäåíèå ïîëíîé ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» îáÿçàòåëüíî.
Ïîýòîìó ïðè âîçíèêíîâåíèè ïîäîáíûõ ñëó÷àåâ òîêñè÷íîñòè èëè ïðè ïåðåõîäå ê ïðèåìó äðóãîãî áàçèñíîãî ïðåïàðàòà (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòà) ïîñëå ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ» (ñì. íèæå).

Ðåàêöèè ïå÷åíè. Ïîñêîëüêó àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà, À771726, ñâÿçàí ñ áåëêàìè è âûâîäèòñÿ ïîñðåäñòâîì ïå÷åíî÷íîãî ìåòàáîëèçìà è ñåêðåöèè æåë÷è, ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî óðîâåíü ñîäåðæàíèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ó áîëüíûõ ñ ãèïîïðîòåèíåìèåé. Ïðåïàðàò Àðàâà ïðîòèâîïîêàçàí áîëüíûì ñ òÿæåëîé ãèïîïðîòåèíåìèåé èëè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè. (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ».).
Ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ òÿæåëîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì, ïðè ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.
Áîëüøèíñòâî ýòèõ ñëó÷àåâ íàáëþäàëîñü â òå÷åíèå ïåðâûõ øåñòè ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ. Õîòÿ íå óñòàíîâëåíà ïðè÷èííàÿ âçàèìîñâÿçü ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñ ëåôëóíîìèäîì, è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èìåëîñü íåñêîëüêî äîïîëíèòåëüíûõ ïîäîçðèòåëüíûõ ôàêòîðîâ, òî÷íîå âûïîëíåíèå ðåêîìåíäàöèé ïî êîíòðîëþ çà ëå÷åíèåì ñ÷èòàåòñÿ îáÿçàòåëüíûì.
Óðîâåíü ÀËÒ äîëæåí ïðîâåðÿòüñÿ ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ëåôëóíîìèäîì, à çàòåì êàæäûå 2 íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ, ñ ïîñëåäóþùåé ïðîâåðêîé îäèí ðàç êàæäûå 6-8íåäåëü.
Èìåþòñÿ ñëåäóþùèå ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ èëè ïðåêðàùåíèþ ïðèåìà ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò âûðàæåííîñòè è ñòîéêîñòè ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ ÀËÒ.
Ïðè ïîäòâåðæäåííîì 2-3 êðàòíîì ïðåâûøåíèè âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû ÀËÒ ñíèæåíèå äîçû ñ 20 ìã äî 10 ìã â ñóòêè ìîæåò ïîçâîëèòü ïðîäîëæèòü ïðèåì ëåôëóíîìèäà ïðè óñëîâèè òùàòåëüíîãî êîíòðîëÿ çà ýòèì ïîêàçàòåëåì.
Åñëè 2-3 êðàòíîå ïðåâûøåíèå âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû ÀËÒ ñîõðàíÿåòñÿ, èëè åñëè èìååòñÿ ïîäòâåðæäåííûé ïîäúåì óðîâíÿ ÀËÒ, ïðåâûøàþùèé âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû áîëåå ÷åì â 3 ðàçà, ïðèåì ëåôëóíîìèäà äîëæåí áûòü ïðåêðàùåí è ñëåäóåò íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».
Èç-çà âîçìîæíûõ äîïîëíèòåëüíûõ ãåïàòîòîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ðåêîìåíäóåòñÿ âîçäåðæàòüñÿ îò ïðèåìà àëêîãîëÿ ïðè ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè. Ïîëíûé êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ îïðåäåëåíèå ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ, äîëæåí ïðîâîäèòüñÿ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì, à òàêæå êàæäûå 2 íåäåëè â òå÷åíèå ïåðâûõ 6-òè ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ è çàòåì êàæäûå 6-8 íåäåëü.
Ó áîëüíûõ ñ ðàíåå èìåâøåé ìåñòî àíåìèåé, ëåéêîïåíèåé è/èëè òðîìáîöèòîïåíèåé, à òàêæå ó áîëüíûõ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè êîñòíîãî ìîçãà èëè ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ òàêèõ íàðóøåíèé, âîçðàñòàåò îïàñíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íàðóøåíèé. Ïðè âîçíèêíîâåíèè ïîäîáíîãî ðîäà ÿâëåíèé ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ» äëÿ ñíèæåíèÿ óðîâíÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè.
 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé, âêëþ÷àÿ ïàíöèòîïåíèþ, íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Àðàâà è ëþáîãî äðóãîãî ñîïóòñòâóþùåãî ïðåïàðàòà, ïîäàâëÿþùåãî êîñòíîìîçãîâîå êðîâåòâîðåíèå, è íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».

Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè âèäàìè ëå÷åíèÿ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ åùå íåò ñâåäåíèé îòíîñèòåëüíî ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà ñ ïðîòèâîìàëÿðèéíûìè ïðåïàðàòàìè, èñïîëüçóåìûìè â ðåâìàòîëîãèè (íàïðèìåð, õëîðîõèíîì è ãèäðîêñèõëîðîõèíîì), ââîäèìûìè âíóòðèìûøå÷íî èëè ïåðîðàëüíî ïðåïàðàòàìè çîëîòà, D-ïåíèöèëëàìèíîì, àçàòèîïðèíîì è äðóãèìè èììóíîäåïðåññèâíûìè ñðåäñòâàìè (çà èñêëþ÷åíèåì ìåòîòðåêñàòà). Íå èçâåñòåí ðèñê, ñâÿçàííûé ñ íàçíà÷åíèåì êîìïëåêñíîé òåðàïèè, îñîáåííî ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè. Ïîñêîëüêó òàêîãî ðîäà òåðàïèÿ ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ äîïîëíèòåëüíîé èëè äàæå ñèíåðãè÷íîé òîêñè÷íîñòè (íàïðèìåð, ãåïàòî- èëè ãåìàòîòîêñè÷íîñòè), êîìáèíàöèè äàííîãî ïðåïàðàòà ñ äðóãèìè áàçèñíûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòîì) íå æåëàòåëüíû.

Ïåðåõîä íà äðóãèå âèäû ëå÷åíèÿ. Ïîñêîëüêó ëåôëóíîìèä äîëãî ñîõðàíÿåòñÿ â îðãàíèçìå, ïåðåõîä íà ïðèåì äðóãîãî áàçèñíîãî ïðåïàðàòà (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòà) áåç ñîîòâåòñòâóþùåãîïðîâåäåíèÿ ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» ìîæåò óâåëè÷èòü âîçìîæíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ äîïîëíèòåëüíîãî ðèñêà äàæå ñïóñòÿ äëèòåëüíîå âðåìÿ ïîñëå ïåðåõîäà (íàïðèìåð, êèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå, îðãàíîòîêñè÷íîñòü).
Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì íåäàâíåå ëå÷åíèå ãåïàòîòîêñè÷íûìè èëè ãåìàòîêñè÷íûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòîì) ìîæåò ïðèâåñòè ê óâåëè÷åíèþ ÷èñëà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé, ïîýòîìó, íà÷èíàÿ ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, íåîáõîäèìî òùàòåëüíî ðàññìîòðåòü âñå ïîëîæèòåëüíûå è îòðèöàòåëüíûå àñïåêòû, ñâÿçàííûå ñ ïðèåìîì äàííîãî ïðåïàðàòà.

Êîæíûå ðåàêöèè.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ÿçâåííîãî ñòîìàòèòà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ëåôëóíîìèäà. Ñîîáùàëîñü îá î÷åíü ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêíîâåíèÿ ñèíäðîìà Ñòèâåíñà – Äæîíñîíà èëè òîêñè÷åñêîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîëèçà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëåôëóíîìèä.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ êîæíûõ ðåàêöèé è/èëè ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê íåîáõîäèìî îòìåíèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Àðàâà è ëþáîãî äðóãîãî ñâÿçàííîãî ñ íèì ïðåïàðàòà è íåìåäëåííî íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ». Íåîáõîäèìî äîñòèãíóòü ïîëíîãî âûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà èç îðãàíèçìà.  ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ ïîâòîðíîå íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòà ïðîòèâîïîêàçàíî.

Èíôåêöèè. Èçâåñòíî, ÷òî ïðåïàðàòû, ïîäîáíûå ëåôëóíîìèäó è îáëàäàþùèå èììóíîñóïðåññèâíûìè ñâîéñòâàìè, äåëàþò áîëüíûõ áîëåå ÷óâñòâèòåëüíûìè ê ðàçëè÷íîãî ðîäà èíôåêöèÿì, âêëþ÷àÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè (èíôåêöèè, âûçûâàåìûå ãðèáêàìè è ìèêðîîðãàíèçìàìè, ñïîñîáíûìè âûçûâàòü èíôåêöèè òîëüêî â óñëîâèÿõ ñíèæåíèÿ èììóíèòåòà). Âîçíèêøèå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ ïðîòåêàþò, êàê ïðàâèëî, òÿæåëî è òðåáóþò ðàííåãî è èíòåíñèâíîãî ëå÷åíèÿ. Ïðè âîçíèêíîâåíèè òÿæåëîãî èíôåêöèîííîãî çàáîëåâàíèÿ ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ ïðåðâàòü ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì è íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî ñëåäèòü çà áîëüíûìè ñ ïîëîæèòåëüíîé ðåàêöèåé íà òóáåðêóëèí èç-çà ðèñêà ðåàêòèâàöèè òóáåðêóëåçà.

Ðåàêöèè äûõàòåëüíûõ ïóòåé. Ïðè òåðàïèè ëåôëóíîìèäîì áûëè îòìå÷åíû ðåäêèå ñëó÷àè èíòåðñòèöèàëüíîãî ëåãî÷íîãî ïðîöåññà. Òàêèå ñèìïòîìû êàê êàøåëü è äèñïíîý ìîãóò ñëóæèòü ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ëåôëóíîìèäà.

Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì è ïåðèîäè÷åñêè ïîñëå åãî íà÷àëà ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü óðîâåíü àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.

Âçàèìîäåéñòâèÿ. Ñëåäóåò áûòü îñòîðîæíûì ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòîâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõñÿ ïîä äåéñòâèåì CYP2C9 (ôåíèòîèí, âàðôàðèí, òîëáóòàìèä), çà èñêëþ÷åíèåì ÍÏÂÑ (íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà).

Ðåêîìåíäàöèè äëÿ ìóæ÷èí. Îòñóòñòâóþò äàííûå î ðèñêå âîçíèêíîâåíèÿ ôåòîòîêñè÷íîñòè (ñâÿçàííîé ñ òîêñè÷åñêèì âëèÿíèåì ïðåïàðàòà íà ñïåðìàòîçîèäû îòöà) ïðè èñïîëüçîâàíèè ëåôëóíîìèäà ìóæ÷èíàìè. Ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå â ýòîì íàïðàâëåíèè íå áûëè ïðîâåäåíû. Äëÿ ìàêñèìàëüíîãî óìåíüøåíèÿ âîçìîæíîãî ðèñêà ìóæ÷èíàì ïðè ïëàíèðîâàíèè ïîÿâëåíèÿ ðåáåíêà íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðèåì ëåôëóíîìèäà è èñïîëüçîâàòü êîëåñòèðàìèí ïî 8 ã 3 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé èëè 50 ã èçìåëü÷åííîãî â ïîðîøîê àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ 4 ðàçà â äåíü â òå÷åíèå 11 äíåé.

Ôîðìû âûïóñêà. Â êàðòîííîé êîðîáêå. Òàáëåòêè ïî 100 ìã óïàêîâàíû â áëèñòåð ïî 3 òàáëåòêè (îäèí áëèñòåð â êàðòîííîé êîðîáêå). Òàáëåòêè ïî 10 ìã óïàêîâàíû â ïîëèýòèëåíîâûé ôëàêîí ïî 30 èëè 100 øòóê (ïî îäíîìó ôëàêîíó â êàðòîííîé êîðîáêå).
Òàáëåòêè ïî 20 ìã óïàêîâàíû â ïîëèýòèëåíîâûé ôëàêîí ïî 30 èëè 100 øòóê (ïî îäíîìó ôëàêîíó â êàðòîííîé êîðîáêå).

Óêàçàíèå ïî õðàíåíèþ. Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íèæå +25°Ñ. Õðàíèòü ëåêàðñòâî â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè. 3 ãîäà. Ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè ïðåïàðàò ïðèìåíÿòü íåëüçÿ.

Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê. Ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü. «Ñàíîôè Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ», Ôðàíöèÿ.
http://www.sanofi.ru

 

 




Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Èììóíîìîäóëÿòîðû
Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå ïðè çàáîëåâàíèÿõ ñóñòàâîâ (õîíäðîïðîòåêòîðû, ïðåïàðàòû äëÿ âíóòðèñóñòàâíîãî ââåäåíèÿ, èìóíîäåïðåññàíòû è ïðî÷èå ñðåäñòâà, âëèÿþùèå íà ìåòàáîëèçì â îáëàñòè ñóñòàâîâ)