—“»√Ћј“–ј 5ћ√. є28 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /ћ—ƒ ‘ј–ћј—№ё“» јЋ—/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-005959

“орговое наименование:

—тиглатра

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование:

эртуглифлозин

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав

1 таблетка, покрыта€ пленочной оболочкой, содержит:
ƒозировка 5 мг:
ƒействующее вещество: эртуглифлозина L-пироглутаминовой кислоты 6,477 мг эквивалентно 5,000 мг эртуглифлозина.
¬спомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€ PH-102, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натри€ (тип ј), магни€ стеарат.
ѕленочное покрытие: ќпадрай II –озовый 33G150000.
—остав ќпадра€ II –озового 33G150000: гипромеллоза 2910 / гипромеллоза 6с–, лактозы моногидрат, макрогол/ѕЁ√ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный.
ƒозировка 15 мг:
ƒействующее вещество: эртуглифлозина L-пироглутаминовой кислоты 19,431 мг эквивалентно 15,000 мг эртуглифлозина.
¬спомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€ PH-102, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натри€ (тип ј), магни€ стеарат.
ѕленочное покрытие: ќпадрай II  расный 33G15398.
—остав ќпадра€ II  расного 33G15398: гипромеллоза 2910 / гипромеллоза 6с–, лактозы моногидрат, макрогол/ѕЁ√ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный.

ќписание

ƒозировка 5 мг
–озовые дво€ковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Ђ701ї на одной стороне, гладкие на другой стороне.
ƒозировка 15 мг
 оричнево-красные дво€ковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой Ђ702ї на одной стороне, гладкие на другой стороне.

‘армакотерапевтическа€ группа:

гипогликемическое средство дл€ перорального применени€ Ц ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.

 од ATX:

ј10¬ 04

‘армакологические свойства

ћеханизм действи€
Ќатрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (Ќ√Ћ“2) €вл€етс€ преобладающим транспортером, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Ёртуглифлозин €вл€етс€ мощным, селективным и обратимым ингибитором Ќ√Ћ“2. »нгибиру€ Ќ√Ћ“2, эртуглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог дл€ глюкозы, тем самым увеличива€ выведение глюкозы почками.

‘армакодинамика
¬ыведение глюкозы почками и объем мочи
ƒозозависимое увеличение количества глюкозы, выводимой почками, наблюдалось у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после приема однократной и многократных доз эртуглифлозина. ћоделирование взаимосв€зи Ђдоза-ответї показало, что эртуглифлозин в дозах 5 мг и 15 мг приводит почти к максимальному выведению глюкозы почками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обеспечива€ 87% и 96% от максимального ингибировани€ соответственно.

‘армакокинетика
‘армакокинетические параметры эртуглифлозина €вл€ютс€ сходными у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. —редние равновесные значени€ площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) и максимальной концентрации (—max) в плазме крови составили соответственно 398 нгХч/мл и 81 нг/мл при применении эртуглифлозина 5 мг один раз в сутки, 1193 нгХч/мл и 268 нг/мл при применении эртуглифлозина 15 мг один раз в сутки. –авновесное состо€ние достигаетс€ через 4-6 дней приема эртуглифлозина один раз в сутки. Ёртуглифлозин не характеризуетс€ завис€щими от времени фармакокинетическими параметрами и накапливаетс€ в плазме крови до 10-40% после многократного приема.
¬сасывание
ѕосле однократного приема внутрь эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг максимальна€ концентраци€ эртуглифлозина в плазме крови (медиана значени€ времени достижени€ максимальной концентрации “max) достигаетс€ через 1 час после приема препарата натощак. —max и AUC эртуглифлозина в плазме крови возрастают дозопропорционально после однократного приема доз от 0,5 мг до 300 мг и после многократного приема доз от 1 мг до 100 мг. ѕосле приема внутрь эртуглифлозина в дозе 15 мг абсолютна€ биодоступность составл€ет приблизительно 100%.
ѕрием эртуглифлозина вместе с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием калорий снижает —max эртуглифлозина на 29% и увеличивает “max на 1 час, но не вли€ет на AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Ќаблюдаемое вли€ние пищи на фармакокинетические параметры эртуглифлозина не считаетс€ клинически значимым, и эртуглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. ¬ клинических исследовани€х 3 фазы эртуглифлозин назначали независимо от приема пищи. Ёртуглифлозин €вл€етс€ субстратом транспортеров р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
–аспределение
—редний объем распределени€ эртуглифлозина в равновесном состо€нии после внутривенного введени€ составл€ет 86 л. —тепень св€зывани€ эртуглифлозина с белками плазмы составл€ет 93,6% и не зависит от концентрации эртуглифлозина в плазме крови. —тепень св€зывани€ эртуглифлозина с белками плазмы крови значимо не измен€етс€ у пациентов с нарушением функции почек или нарушением функции печени. ќтношение концентраций эртуглифлозина в крови к концентрации в плазме составл€ет 0,66.
Ёртуглифлозин не €вл€етс€ субстратом транспортеров органических анионов (ќј“1, ќј“«), транспортеров органических катионов (ќ—“1, ќ—“2) или полипептидов, транспортирующих органические анионы (ќј“–1¬1, ќј“–1¬«) in vitro.
ћетаболизм
ћетаболизм €вл€етс€ основным механизмом клиренса дл€ эртуглифлозина. ќсновным метаболическим путем дл€ эртуглифлозина €вл€етс€ UGT1ј9- и UG“2¬7-опосредованное ќ-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентраци€х. CYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлозина минимален (12%).
¬ыведение
—редний системный клиренс эртуглифлозина из плазмы крови после внутривенного введени€ дозы 100 мкг составил 11 л/час. Ќа основании попул€ционного фармакокинетического анализа средний период полувыведени€ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек составил 17 часов. ѕосле приема внутрь раствора [14—]-эртуглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 41% и 50% св€занного с препаратом радиоактивного изотопа выводились через кишечник и почками соответственно. “олько 1,5% прин€той дозы выводилось из организма в виде неизмененного эртуглифлозина почками и 34% в виде неизмененного эртуглифлозина через кишечник, что, веро€тно, св€зано с желчной экскрецией глюкуронидных метаболитов и их последующим гидролизом до исходного вещества.
ќсобые группы пациентов
Ќарушение функции почек
¬ клиническом фармакологическом исследовании 1 фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, средней или т€желой степенью нарушени€ функции почек (на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (р— ‘)) после однократного приема 15 мг эртуглифлозина значени€ AUC эртуглифлозина в среднем увеличивались в ≤1,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Ёти увеличени€ AUC эртуглифлозина не расцениваютс€ как клинически значимые. Ќе зарегистрировано клинически значимых различий в значени€х —max эртуглифлозина среди групп пациентов с различной функцией почек. —уточна€ экскреци€ глюкозы почками снижалась по мере нарастани€ степени т€жести нарушени€ функции почек. —тепень св€зывани€ эртуглифлозина с белками плазмы крови не измен€лась у пациентов с нарушением функции почек.
ѕеченочна€ недостаточность
—редн€€ степень печеночной недостаточности (по классификации „айлд-ѕью) не приводила к увеличению экспозиции эртуглифлозина. «начение AUC эртуглифлозина снижалось приблизительно на 13%, а значение —max снижалось приблизительно на 21% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ёто уменьшение экспозиции эртуглифлозина не расцениваетс€ как клинически значимое. ќтсутствует опыт клинического применени€ эртуглифлозина у пациентов с т€желой степенью печеночной недостаточности (класс — по классификации „айлд-ѕью). —тепень св€зывани€ эртуглифлозина с белками плазмы крови не измен€лась у пациентов с умеренным нарушением функции печени.
ƒети
‘армакокинетика эртуглифлозина у детей не изучалась.
¬ли€ние возраста, массы тела, пола и расы
¬ попул€ционном фармакокинетическом анализе не было отмечено клинически значимого вли€ни€ возраста, массы тела, пола и расы на фармакокинетику эртуглифлозина.

¬заимодействие лекарственных средств
ќценка эртуглифлозина in vitro
¬ исследовани€х in vitro эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали и не инактивировали 1ј2, 2—9, 2—19, 2—8, 2¬6, 2D6 или «ј4 изоферменты цитохрома 450 (CYP) и не индуцировали 1ј2, 2¬6 или «ј4 CYP. Ёртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали активность ”ƒ‘-глюкуронозилтрансфераз (UGT) 1ј6, 1ј9 или 2¬7 in vitro. Ёртуглифлозин был слабым ингибитором UGT 1ј1 и 1ј4 in vitro в более высоких концентраци€х, не имеющих клинической значимости. √люкурониды эртуглифлозина не оказывали вли€ни€ на эти изоформы. ¬ целом, вли€ние эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно примен€емых препаратов, которые вывод€тс€ этими ферментами, представл€етс€ маловеро€тным.
Ёртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина значимо не ингибируют P-gp, транспортеры ќ—“2, ќј“1 или ќј“« или транспортирующие полипептиды ќј“–1¬1 и ќј“–1¬« в клинически значимых концентраци€х in vitro. ¬ целом, вли€ние эртуглифлозина и глюкуронидов эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно примен€емых лекарственных препаратов, €вл€ющихс€ субстратами этих транспортеров, представл€етс€ маловеро€тным.

ѕоказани€ к применению

ѕрепарат —тиглатра показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 18 лет и старше в дополнение к диете и физическим упражнени€м дл€ улучшени€ гликемического контрол€:

  • в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний.
  • в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ƒѕѕ-4) (в том числе, в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контрол€ на данной терапии.

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к эртуглифлозину или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
  • “€жела€ степень печеночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
  • Ќарушение функции почек с р— ‘ устойчиво ниже 45 мл/мин/1,73 м² или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин или пациенты на диализе;
  • ƒиабетический кетоацидоз;
  • —ахарный диабет 1 типа;
  • ƒетский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют);
  • Ѕеременность и период грудного вскармливани€;
  • ƒефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€.

— осторожностью

  • Ќарушение функции почек с р— ‘ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина менее 60 мл/мин (дл€ начала терапии).

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

Ѕеременность
»меютс€ ограниченные данные по применению эртуглифлозина у беременных женщин. Ќа основании результатов исследований у животных эртуглифлозин может вли€ть на развитие и созревание почек. ¬ св€зи с этим применение препарата —тиглатра во врем€ беременности противопоказано.
ѕериод грудного вскармливани€
ќтсутствует информаци€ о наличии эртуглифлозина в грудном молоке у человека, о воздействии на ребенка, наход€щегос€ на грудном вскармливании или о вли€нии на продукцию грудного молока. Ёртуглифлозин присутствовал в молоке лактирующих крыс и оказывал вли€ние на потомство лактирующих крыс. ‘армакологически опосредованные эффекты наблюдались у неполовозрелых крыс. ¬ св€зи с тем, что созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, когда возможна экспозици€ через грудное молоко, риск дл€ новорожденных и детей не может быть исключен. ѕрименение препарата —тиглатра в период грудного вскармливани€ противопоказано.
‘ертильность
¬ли€ние эртуглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучалось. ¬ исследовани€х на животных вли€ние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

—пособ применени€ и дозы

¬нутрь.
—пособ применени€
ѕрепарат —тиглатра следует принимать перорально один раз в сутки утром независимо от приема пищи. ¬ случае проблем с проглатыванием таблетку можно разломить или измельчить, так как препарат выпускаетс€ в лекарственной форме немедленного высвобождени€.
–ежим дозировани€
–екомендуема€ начальна€ доза препарата —тиглатра составл€ет 5 мг один раз в сутки утром независимо от приема пищи. ” пациентов, хорошо перенос€щих препарат —тиглатра 5 мг один раз в сутки, доза может быть увеличена до 15 мг один раз в сутки, если необходимо усиление гликемического контрол€.
ѕри применении эртуглифлозина в комбинации с инсулином или с препаратом секретагогом инсулина может потребоватьс€ применение более низких доз инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновени€ гипогликемии.
” пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ќ÷ ) рекомендуетс€ скорректировать это состо€ние до начала применени€ эртуглифлозина.
¬ случае пропуска дозы ее необходимо прин€ть как можно скорее после того, как пациент вспомнит об этом. Ќе следует принимать две дозы препарата —тиглатра в один день.

ќсобые группы пациентов
Ќарушение функции почек
–екомендуетс€ проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом —тиглатра и периодически во врем€ лечени€.
ѕациентам с р— ‘ меньше 60 мл/мин/1,73 м² или с клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин не рекомендуетс€ начинать терапию препаратом —тиглатра.
ѕрием препарат —тиглатра следует прекратить, если р— ‘ устойчиво меньше 45 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина устойчиво меньше 45 мл/мин.
ѕрепарат —тиглатра не следует примен€ть у пациентов с т€желым нарушением функции почек, с терминальной стадией почечной недостаточности (“—ѕЌ) или у пациентов, наход€щихс€ на диализе, поскольку ожидаетс€, что препарат будет неэффективным у этих пациентов.
ѕеченочна€ недостаточность
 орректировка дозы дл€ пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени т€жести не требуетс€. ѕрименение эртуглифлозина не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью т€желой степени т€жести и не рекомендуетс€ у данной группы пациентов.
ѕациенты пожилого возраста (≥65 лет)
 орректировка дозы эртуглифлозина в зависимости от возраста не требуетс€. —ледует принимать во внимание функцию почек и риск снижени€ ќ÷ . ќпыт применени€ препарата —тиглатра у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.
ƒети
Ѕезопасность и эффективность эртуглифлозина у детей в возрасте до 18 лет не изучены. ƒанные отсутствуют.

ѕобочное действие

–езюме профил€ безопасности
ќбобщенные данные плацебо-контролируемых исследовании с оценкой безопасности препарата —тиглатра 5 мг и 15 мг.
ѕервична€ оценка безопасности была проведена на основании данных трех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований.
Ёртуглифлозин примен€лс€ в качестве монотерапии в одном исследовании и в качестве дополнительной терапии в двух исследовани€х. ¬ этих исследовани€х эртуглифлозин получали 1029 пациентов со средней продолжительностью терапии около 25 недель. ѕациенты получали эртуглифлозин в дозе 5 мг (N = 519), эртуглифлозин в дозе 15 мг (N = 510) или плацебо (N = 515) один раз в сутки.
Ќаиболее часто сообщаемыми нежелательными реакци€ми за врем€ клинических исследований были вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции женских половых органов. ќ случа€х т€желого диабетического кетоацидоза сообщалось редко.

“аблица нежелательных реакций
ѕеречисленные ниже побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой и системно-органным классом.  атегории частоты возникновени€ определены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимс€ данным).

“аблица 1: Ќежелательные реакции

—истемно-органный класс
„астота
Ќежелательна€ реакци€
»нфекционные и паразитарные заболевани€
ќчень часто ¬ульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин1,2
„асто  андидозный баланит и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин1,2
Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€
„асто √ипогликеми€1,2
–едко ƒиабетический кетоацидоз1,2
Ќарушени€ со стороны сосудов
„асто —нижение ќ÷ 1,2
Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щих путей
„асто ”чащенное мочеиспускание3
Ќечасто ƒизури€, повышение концентрации креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации2
Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы
„асто ¬ульвовагинальный зуд
ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€
„асто ∆ажда4
Ћабораторные и инструментальные данные
„асто »зменение концентрации липидов сыворотки крови5, повышение концентрации гемоглобина6, повышение концентрации азота мочевины крови (јћ )7

1 —м. раздел Ђќсобые указани€ї.
2 ƒополнительна€ информаци€ приведена в подразделах ниже.
3 ¬ключает: поллакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурию, усиление диуреза и ноктурию.
4 ¬ключает: жажду и полидипсию.
5 —реднее изменение от исходного уровн€ в процентах в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг по сравнению с группой плацебо составило соответственно: ’-ЋѕЌѕ 5,8% и 8,4% по сравнению с 3,2%; общий холестерин 2,8% и 5,7% по сравнению с 1,1%; однако, ’-Ћѕ¬ѕ 6,2% и 7,6% по сравнению с 1,9%. ћедиана изменений от исходного уровн€ в процентах в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг по сравнению с группой плацебо составила соответственно: триглицериды -3,9% и -1,7% по сравнению с 4,5%.
6 ƒол€ пациентов, у которых было как минимум 1 повышение концентрации гемоглобина > 2,0 г/дл, была больше в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг (4,7% и 4,1% соответственно) по сравнению с группой плацебо (0,6%).
7 ƒол€ пациентов, у которых были зарегистрированы повышение концентрации јћ  на ≥50% и значение >¬√Ќ, была в числовом выражении больше в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг и больше в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг (7,9% и 9,8% соответственно) по сравнению с группой плацебо (5,1%).

ќписание отдельных нежелательных реакций
—нижение ќ÷ 
ѕрием эртуглифлозина вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема и нежелательным реакци€м, св€занным со снижением ќ÷ . ѕо обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных €влений, св€занных со снижением ќ÷  (обезвоживание, постуральное головокружение, предобморочное состо€ние, обморок, гипотензи€ и ортостатическа€ гипотензи€), была низкой (<2%) и существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина и плацебо. ѕо данным анализа по подгруппам более широкого объема исследований 3 фазы у пациентов с р— ‘ <60 мл/мин/1,73 м², пациентов возрасте ≥65 лет и пациентов, принимающих диуретики, частота снижени€ ќ÷  была выше в группах эртуглифлозина, чем в группах препарата сравнени€. ” пациентов с р— ‘ <60 мл/мин/1,73 м² частота составила 5,1%, 2,6% и 0,5% в группах эртуглифлозина в дозе 5 мг, эртуглифлозина в дозе 15 мг и препарата сравнени€; у пациентов с р— ‘ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м² частота составила 6,4%, 3,7% и 0% соответственно.
√ипогликеми€
ѕо обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированной гипогликемии была выше в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг (5,0% и 4,5%) по сравнению с группой плацебо (2,9%). ¬ данной попул€ции частота т€желой гипогликемии составила 0,4% в каждой группе. ѕри приеме эртуглифлозина в качестве монотерапии частота гипогликемии составила 2,6% в обеих группах эртуглифлозина и 0,7% в группе плацебо. ѕри приеме эртуглифлозина в комбинации с метформином частота гипогликемии составила 7,2% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, 7,8% в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и 4,3% в группе плацебо.
ѕри сравнении комбинации эртуглифлозина и метформина с препаратами сульфонилмочевины, частота гипогликемии была выше у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины (27%) по сравнению с пациентами, принимающими эртуглифлозин (5,6% и 8,2% в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг соответственно).
” пациентов с нарушением функции почек средней степени т€жести, получавших инсулины, препараты сульфонилмочевины или меглитиниды в качестве фоновой терапии, частота зарегистрированной гипогликемии составила 36%, 27% и 36% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо соответственно.
ƒиабетический кетоацидоз
¬ рамках клинической программы кетоацидоз был вы€влен у 3 из 3409 пациентов (0,1%), получавших лечение эртуглифлозином, и ни у одного из пациентов (0,0%), получавших препараты сравнени€.
ѕовышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации и €влени€, св€занные с функцией почек
” пациентов, получавших эртуглифлозин, во врем€ непрерывного лечени€ наблюдалось, как правило, временное первоначальное увеличение средней концентрации креатинина и снижение среднего значени€ р— ‘. ѕациенты с исходным нарушением функции почек средней степени т€жести имели большие изменени€ средних значений, которые не возвращались к исходному уровню на неделе 26; эти изменени€ вернулись к исходному уровню после прекращени€ лечени€.
Ќежелательные реакции, св€занные с функцией почек (например, острое повреждение почек, нарушение функции почек, остра€ преренальна€ почечна€ недостаточность), могут возникать у пациентов, получающих терапию эртуглифлозином, особенно у пациентов с нарушением функции почек средней степени т€жести, у которых частота нежелательных реакций, св€занных с функцией почек, составила 2,5%, 1,3% и 0,6% у пациентов в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо соответственно.
√рибковые инфекции половых органов
ѕо обобщенным данным трех плацебо-контролируемых исследований грибковые инфекции половых органов у женщин (например, генитальный кандидоз, грибкова€ инфекци€ половых органов, вагинальна€ инфекци€, вульвит, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинальна€ грибкова€ инфекци€, вульвовагинит) наблюдались у 9,1%, 12% и 3,0% женщин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. ѕрерывание лечени€ в св€зи с грибковыми инфекци€ми половых органов потребовалось у 0,6% и 0% женщин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. ¬ этой же совокупности данных грибковые инфекции половых органов у мужчин (например, кандидозный баланит, баланопостит, инфекци€ половых органов, грибкова€ инфекци€ половых органов) наблюдались у 3,7%, 4,2% и 0,4% мужчин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. √рибковые инфекции половых органов чаще случались у необрезанных мужчин. ѕрерывание лечени€ в св€зи с грибковыми инфекци€ми половых органов потребовалось у 0,2% и 0% мужчин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. –едко сообщалось о фимозе, и в некоторых случа€х выполн€лось обрезание.

ѕередозировка

ѕри применении перорально однократных доз до 300 мг и многократных доз до 100 мг ежедневно в течение 2 недель у здоровых добровольцев не было вы€влено никаких признаков токсичности эртуглифлозина. Ќе было вы€влено никаких потенциальных острых симптомов и признаков передозировки.
¬ случае передозировки следует примен€ть обычные поддерживающие меры (например, удалить невсосавшеес€ вещество из желудочно-кишечного тракта, осуществл€ть клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) на основании клинического состо€ни€ пациента. ”даление эртуглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами

‘армакодинамическое взаимодействие
ƒиуретики
Ёртуглифлозин может усиливать диуретический эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживани€ и гипотензии.
»нсулин и препараты секретагоги инсулина
»звестно, что инсулин и препараты секретагоги инсулина (например, препараты сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Ёртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами секретагогами инсулина. ¬ св€зи с этим может потребоватьс€ снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновени€ гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.

‘армакокинетическое взаимодействие
¬ли€ние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эртуглифлозина
ћетаболизм с участием изоферментов UGT1ј9 и UGT2B7 €вл€етс€ основным механизмом клиренса эртуглифлозина.
»сследовани€ по изучению взаимодействи€ с участием здоровых добровольцев при применении однократной дозы позвол€ют сделать предположение о том, что ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин не измен€ют фармакокинетику эртуглифлозина. ¬ведение многократных доз рифампицина (индуктора UGT и CYP) снижает AUC и —max эртуглифлозина на 39% и 15% соответственно. Ёто снижение экспозиции не считаетс€ клинически значимым, и поэтому корректировка дозы не рекомендуетс€.  линически значимого эффекта от взаимодействи€ с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидаетс€.
¬ли€ние ингибиторов UGT на фармакокинетику эртуглифлозина не изучалось в клинических услови€х, но возможное увеличение экспозиции эртуглифлозина вследствие ингибировани€ UGT не считаетс€ клинически значимым.
¬ли€ние эртуглифлозина на фармакокинетику других лекарственных препаратов
»сследовани€ по изучению взаимодействи€ с участием здоровых добровольцев позвол€ют сделать предположение, что эртуглифлозин не оказывает клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида.
—овместное применение симвастатина и эртуглифлозина привело к увеличению AUC и —max симвастатина на 24% и 19% соответственно и к увеличению AUC и —max симвастатиновой кислоты на 30% и 16% соответственно. ћеханизм незначительного повышени€ параметров симвастатина и симвастатиновой кислоты неизвестен и не €вл€етс€ результатом ингибировани€ ќј“– эртуглифлозином. “акое повышение не расцениваетс€ как клинически значимое.

ќсобые указани€

√ипотензи€/снижение ќ÷ 
Ёртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема. ¬ св€зи с этим после начала приема препарата —тиглатра может наблюдатьс€ симптоматическа€ гипотензи€, особенно у пациентов с нарушением функции почек (р— ‘ меньше 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (≥65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе. ѕрежде чем начинать терапию препаратом —тиглатра, необходимо оценить состо€ние ќ÷  и при необходимости провести его коррекцию. —ледует осуществл€ть наблюдение за признаками и симптомами после начала терапии.
¬ силу своего механизма действи€ эртуглифлозин индуцирует осмотический диурез, повышает концентрацию креатинина сыворотки и снижает р— ‘. ѕовышение концентрации креатинина сыворотки и снижение р— ‘ были более выражены у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени т€жести.
ѕри наличии состо€ний, которые могут привести к потере жидкости (например, при наличии заболевани€ желудочно-кишечного тракта), рекомендуетс€ осуществл€ть тщательный мониторинг за состо€нием ќ÷  и концентрацией электролитов у пациентов, получающих эртуглифлозин (например, проводить физикальное обследование, измер€ть артериальное давление, осуществл€ть лабораторную диагностику, включа€ определение гематокрита). —ледует рассмотреть возможность временного прекращени€ терапии эртуглифлозином до момента, когда потер€ жидкости будет скорректирована.
ƒиабетический кетоацидоз (ƒ ј)
–едкие случаи ƒ ј, включа€ жизнеугрожающие и летальные случаи, были зарегистрированы в клинических исследовани€х и в пострегистрационный период у пациентов, получавших терапию ингибиторами Ќ√Ћ“2. —лучаи ƒ ј были зарегистрированы в клинических исследовани€х с применением эртуглифлозина. ¬ р€де случаев наблюдалось нетипичное развитие состо€ни€ с только умеренно повышенными значени€ми концентрации глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Ќеизвестно, может ли ƒ ј чаще возникать при приеме более высоких доз эртуглифлозина.
—ледует оценить риск развити€ диабетического кетоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорекси€, боль в животе, чрезмерна€ жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознани€, необычна€ усталость или сонливость. ѕри наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.
” пациентов с подозрением на ƒ ј или с диагностированным ƒ ј лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить.
Ћечение пациентов, госпитализированных дл€ проведени€ обширных хирургических процедур или в св€зи с серьезными острыми заболевани€ми, должно быть прервано. ¬ обоих случа€х лечение эртуглифлозином может быть возобновлено после стабилизации состо€ни€ пациента.
ѕеред началом терапии эртуглифлозином следует учесть факторы в анамнезе пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу.
  пациентам с повышенным риском развити€ ƒ ј относ€тс€ пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2 типа с низкой концентрацией —-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состо€ни€ми, которые привод€т к ограничению приема пищи или т€желой дегидратации, пациенты, которым снизили дозы инсулина и пациенты, которым требуетс€ повышение доз инсулина в св€зи с острыми заболевани€ми, хирургической операцией или злоупотреблением алкоголем. ” данной категории пациентов ингибиторы Ќ√Ћ“2 следует примен€ть с осторожностью.
¬озобновление терапии ингибитором Ќ√Ћ“2 у пациентов с ƒ ј в анамнезе на фоне терапии Ќ√Ћ“2 не рекомендуетс€, за исключением случаев, когда четко установлен и устранен другой провоцирующий фактор.
Ѕезопасность и эффективность эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлена, и эртуглифлозин не следует примен€ть дл€ лечени€ пациентов с сахарным диабетом 1 типа. ќграниченные данные клинических исследований позвол€ют сделать предположение о том, что ƒ ј возникает часто при лечении ингибиторами Ќ√Ћ“2 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
јмпутации нижних конечностей
¬ долгосрочных клинических исследовани€х с применением другого ингибитора Ќ√Ћ“2 наблюдалось увеличение случаев ампутаций нижних конечностей (главным образом пальцев ног). Ќеизвестно, €вл€етс€ ли это класс-эффектом.  ак и всем пациентам с сахарным диабетом, пациентам, получающим терапию эртуглифлозином, важно давать рекомендации по вопросам регул€рного профилактического ухода за ногами.
Ќарушение функции почек
ѕоскольку эффективность эртуглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижаетс€ у пациентов с нарушением функции почек средней степени т€жести и, веро€тно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек т€желой степени.
ѕрепарат —тиглатра не следует начинать примен€ть у пациентов с р— ‘ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. ѕрием препарата —тиглатра следует прекратить, если р— ‘ стабильно меньше 45 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин, в св€зи со снижением эффективности.
–екомендуетс€ осуществл€ть мониторинг функции почек следующим образом:
- ƒо начала применени€ эртуглифлозина и периодически на прот€жении лечени€;
- „аще у пациентов с р— ‘ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин.
√ипогликеми€ при одновременном применении с инсулином или препаратами секретагогами инсулина
Ёртуглифлозин может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогликемию. ¬ св€зи с этим может потребоватьс€ снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновени€ гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.
√рибковые инфекции половых органов
Ёртуглифлозин повышает риск возникновени€ грибковых инфекций половых органов. ¬ исследовани€х с применением ингибиторов Ќ√Ћ“2 грибковые инфекции половых органов с большей веро€тностью развивались у пациентов с грибковыми инфекци€ми половых органов в анамнезе и у необрезанных мужчин. —ледует тщательно наблюдать за пациентами, и они должны получать соответствующее лечение.
»нфекции мочевывод€щих путей
¬ыведение глюкозы почками может сопровождатьс€ повышением риска инфекций мочевывод€щих путей. „астота возникновени€ инфекций мочевывод€щих путей существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина 5 мг и 15 мг (4,0% и 4,1%) и в группе плацебо (3,9%). ¬ большинстве случаев инфекции были легкой и средней степени т€жести, сообщений о т€желых случа€х не было. ¬о врем€ лечени€ пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращени€ применени€ эртуглифлозина.
ѕациенты пожилого возраста
” пожилых пациентов может быть повышен риск снижени€ ќ÷ . ” пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, св€занных со снижением ќ÷ , была выше по сравнению с более молодыми пациентами. ќжидаетс€, что эффективность эртуглифлозина у пожилых пациентов с нарушением функции почек снижена.
—ердечна€ недостаточность
ќпыт применени€ при сердечной недостаточности класса I-II по классификации Ќью-…оркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен; опыт применени€ в клинических исследовани€х при сердечной недостаточности класса III-IV по классификации NYHA отсутствует.
Ћабораторные анализы мочи
¬ соответствии с механизмом действи€ препарата, результат анализа мочи на наличие глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат —тиглатра, будет положительным. ƒл€ мониторинга гликемического контрол€ следует использовать альтернативные методы.
¬ли€ние на анализ на содержание 1,5-ангидроглюцитола (1,5-ј√)
ћониторинг гликемического контрол€ с помощью анализа на содержание 1,5-ј√ не рекомендуетс€, поскольку измерение 1,5-ј√ не €вл€етс€ надежным способом оценки гликемического контрол€ у пациентов, принимающих ингибиторы Ќ√Ћ“2. ƒл€ мониторинга гликемического контрол€ следует использовать альтернативные методы.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

Ёртуглифлозин не оказывает вли€ни€ на способность управл€ть транспортными средствами и работать с механизмами, либо оказывает незначительное вли€ние. ѕациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата —тиглатра в комбинации с инсулином или препаратом секретагогом инсулина и о повышенном риске возникновени€ нежелательных реакций, св€занных со снижением ќ÷ , таких как постуральное головокружение.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 15 мг.
ѕо 7 таблеток в блистер из јл/ѕ¬’/оѕј/јл. ѕо 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
ѕо 10 таблеток в блистер из јл/ѕ¬’/оѕј/јл. ѕо 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
— целью контрол€ первого вскрыти€ на картонную пачку наклеивают стикеры.

”слови€ хранени€

’ранить при температуре не выше 30 ∞— в оригинальной упаковке (в блистере).
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

2 года.
Ќе использовать по истечении срока годности.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

ёридическое лицо, на им€ которого выдано регистрационное удостоверение

ќќќ Ђћ—ƒ ‘армасьютикалсї, –осси€




ƒругие препараты из группы ѕрепараты, примен€емые при сахарном диабете, заболевани€х щитовидной железы и других заболевани€х эндокринной системы