Ñèãäóî Ëîíã®
äàïàãëèôëîçèí + ìåòôîðìèí
òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé
Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé 5 ìã + 1000 ìã, ñîäåðæèò:
Ñëîé ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5% ìàãíèÿ ñòåàðàòà1 1005,04 ìã (1000,00 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,04 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà)
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: êàðìåëëîçà íàòðèÿ 49,99 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 234,98 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä 13,00 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 1,99 ìã
Ñëîé äàïàãëèôëîçèíà
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: äàïàãëèôëîçèíà ïðîïàíäèîëà ìîíîãèäðàò 6,15 ìã (â ïåðåñ÷åòå íà äàïàãëèôëîçèí 5 ìã)
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ ÐÍ3022 226,35 ìã, ëàêòîçà 48,00 ìã, êðîñïîâèäîí 12,00 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä 4,50 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò3 3,00 ìã
Ïë¸íî÷íàÿ îáîëî÷êà: Îïàäðàé® II ðîçîâûé 85F945924 40,13 ìã5.
Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé 10 ìã + 1000 ìã, ñîäåðæèò:
Ñëîé ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5% ìàãíèÿ ñòåàðàòà1 1005,04 ìã (1000,00 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,04 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà)
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: êàðìåëëîçà íàòðèÿ 49,99 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 234,98 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä 13,00 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 1,99 ìã.
Ñëîé äàïàãëèôëîçèíà
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: äàïàãëèôëîçèíà ïðîïàíäèîëà ìîíîãèäðàò 12,30 ìã (â ïåðåñ÷åòå íà äàïàãëèôëîçèí 10 ìã)
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ ÐÍ3022 220,20 ìã, ëàêòîçà 48,00 ìã, êðîñïîâèäîí 12,00 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä 4,50 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò3 3,00 ìã
Ïë¸íî÷íàÿ îáîëî÷êà: Îïàäðàé® II æ¸ëòûé 85F123726 40,13 ìã5.
1 Äàííàÿ ñìåñü ñîñòîèò èç 99,5% (ì/ì) ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà è 0,5% (ì/ì) ìàãíèÿ ñòåàðàòà.
2 Êîëè÷åñòâî ìîæåò ìåíÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè îò ÷èñòîòû äàïàãëèôëîçèíà è èñïîëüçóåìîãî àêòóàëüíîãî êîëè÷åñòâà ìàãíèÿ ñòåàðàòà.
3 Öåëåâîå ñóììàðíîå êîëè÷åñòâî ìàãíèÿ ñòåàðàòà ñîñòàâëÿåò 1,0% (ì/ì) îò ñëîÿ äàïàãëèôëîçèíà.
4 Îïàäðàé II ðîçîâûé 85F94592 ñîäåðæèò (% ì/ì): ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé
÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00% (Å1203), òèòàíà äèîêñèä 22,00% (Å171),
ìàêðîãîë 3350 20,20% (Å1521), òàëüê 14,80% (Å553b), êðàñèòåëü æåëåçà
îêñèä êðàñíûé 3,00% (Å172).
5 Êîëè÷åñòâî îáîëî÷å÷íîãî
ìàòåðèàëà îñíîâàíî íà öåëåâîì óâåëè÷åíèè ìàññû òàáëåòêè 2,5% (ì/ì).
Ôàêòè÷åñêîå êîëè÷åñòâî ìîæåò ìåíÿòüñÿ â äèàïàçîíå 2,0-3,2% (ì/ì) äëÿ
äîñòèæåíèÿ ïðèåìëåìîãî ôèçè÷åñêîãî âíåøíåãî âèäà.
6 Îïàäðàé® II æ¸ëòûé 85F12372 ñîäåðæèò (% ì/ì): ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî
ãèäðîëèçîâàííûé 40,00% (Å1203), òèòàíà äèîêñèä 21,08% (Å171), ìàêðîãîë
3350 20,20% (Å1521), òàëüê 14,80% (Å553b), êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æ¸ëòûé
3,92% (Å172).
Òàáëåòêè 5 ìã + 1000 ìã:
Îâàëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò
ðîçîâîãî äî òåìíî-ðîçîâîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «1071» è «5/1000» íà
îäíîé ñòîðîíå.
Òàáëåòêè 10 ìã + 1000 ìã:
Îâàëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò
æ¸ëòîãî äî ò¸ìíî-æ¸ëòîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «1073» è «10/1000» íà
îäíîé ñòîðîíå.
ãèïîãëèêåìè÷åñêîå ñðåäñòâî äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ (èíãèáèòîð íàòðèéçàâèñèìîãî ïåðåíîñ÷èêà ãëþêîçû 2 òèïà + áèãóàíèä)
A10BD15
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® îáúåäèíÿåò äâà ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ
ïðåïàðàòà ñ äîïîëíÿþùèìè ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ äëÿ óëó÷øåíèÿ
ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà (ÑÄ 2):
äàïàãëèôëîçèí, ñåëåêòèâíûé îáðàòèìûé èíãèáèòîð íàòðèéçàâèñèìîãî
ïåðåíîñ÷èêà ãëþêîçû 2 òèïà (SGLT2), è ìåòôîðìèí, ïðåäñòàâèòåëü êëàññà
áèãóàíèäîâ.
Äàïàãëèôëîçèí
SGLT2 ýêñïðåññèðóåòñÿ â ïðîêñèìàëüíûõ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ è ÿâëÿåòñÿ
îñíîâíûì ïåðåíîñ÷èêîì, ó÷àñòâóþùèì â ïðîöåññå ðåàáñîðáöèè ãëþêîçû.
Èíãèáèðóÿ SGLT2, äàïàãëèôëîçèí óìåíüøàåò ðåàáñîðáöèþ ãëþêîçû è ñíèæàåò
ïî÷å÷íûé ïîðîã äëÿ ãëþêîçû, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ åå âûâåäåíèÿ
ïî÷êàìè.
Ìåòôîðìèí
Ìåòôîðìèí óëó÷øàåò òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2,
ñíèæàÿ êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû ïëàçìû íàòîùàê è ïîñòïðàíäèàëüíóþ
êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû. Ìåòôîðìèí óìåíüøàåò ïðîäóêöèþ ãëþêîçû ïå÷åíüþ,
ñíèæàåò âñàñûâàíèå ãëþêîçû â êèøå÷íèêå è ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê
èíñóëèíó, óâåëè÷èâàÿ ïåðèôåðè÷åñêîå ïîãëîùåíèå è óòèëèçàöèþ ãëþêîçû.
Ìåòôîðìèí íå âûçûâàåò ãèïîãëèêåìèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 èëè çäîðîâûõ ëþäåé
(êðîìå îñîáûõ ñèòóàöèé, ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»), è
ãèïåðèíñóëèíåìèþ. Âî âðåìÿ òåðàïèè ìåòôîðìèíîì ñåêðåöèÿ èíñóëèíà íå
ìåíÿåòñÿ, õîòÿ êîíöåíòðàöèè èíñóëèíà íàòîùàê è â îòâåò íà ïðèåì ïèùè â
òå÷åíèå äíÿ ìîãóò ñíèæàòüñÿ.
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Äàïàãëèôëîçèí
Ïîñëå ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè è ïàöèåíòàìè ñ
ÑÄ 2 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà âûâîäèìîé ïî÷êàìè ãëþêîçû. Ïðè
ïðèåìå äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 5 ìã â ñóòêè èëè 10 ìã â ñóòêè â òå÷åíèå 12
íåäåëü ïàöèåíòàìè ñ ÑÄ 2 â ñóòêè ïî÷êàìè âûâîäèëîñü ïðèìåðíî 70 ã
ãëþêîçû. Ïðè ïðèåìå äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 20 ìã â ñóòêè âûâåäåíèå
ãëþêîçû ïðàêòè÷åñêè äîñòèãàëî ìàêñèìóìà. Âûâåäåíèå ãëþêîçû ïî÷êàìè ïðè
ïðèìåíåíèè äàïàãëèôëîçèíà òàêæå ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ îáúåìà ìî÷è (ñì.
ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü
Ñòàðòîâàÿ êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ ñ ìåòôîðìèíîì ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ñòàðòîâîé êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè
äàïàãëèôëîçèíîì è ìåòôîðìèíîì ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ èçó÷àëèñü â 2
êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 24 íåäåëè ó ïàöèåíòîâ ñ
ÑÄ 2 è íåàäåêâàòíûì êîíòðîëåì ãëèêåìèè, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ
ãèïîãëèêåìè÷åñêîé òåðàïèè.
Ïðèìåíåíèå äàïàãëèôëîçèíà è ìåòôîðìèíà
ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ (ñóòî÷íàÿ äîçà 2 ã) îáåñïå÷èâàëî çíà÷èìîå
ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ãëèêîçèëèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà (HbA1c) è
êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â ïëàçìå êðîâè íàòîùàê (ÃÏÍ) ïî ñðàâíåíèþ ñ
ìîíîòåðàïèåé ìåòôîðìèíîì èëè äàïàãëèôëîçèíîì. Òàêæå êîìáèíèðîâàííàÿ
òåðàïèÿ äàïàãëèôëîçèíîì è ìåòôîðìèíîì ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ
îáåñïå÷èëà çíà÷èìîå ñíèæåíèå ìàññû òåëà ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé
ìåòôîðìèíîì ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ.
Äîáàâëåíèå äàïàãëèôëîçèíà ê òåðàïèè ìåòôîðìèíîì îáû÷íîãî âûñâîáîæäåíèÿ
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü äîáàâëåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà ê òåðàïèè
ìåòôîðìèíîì îáû÷íîãî âûñâîáîæäåíèÿ èçó÷àëèñü â êîíòðîëèðóåìîì
èññëåäîâàíèè ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 24 íåäåëè ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 è
íåàäåêâàòíûì êîíòðîëåì ãëèêåìèè. Äîáàâëåíèå äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 10 ìã ê
òåðàïèè ìåòôîðìèíîì ïðèâîäèëî ê çíà÷èìîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè HbA1c è
êîíöåíòðàöèè ÃÏÍ, à òàêæå ê óìåíüøåíèþ ìàññû òåëà ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïëàöåáî íà 24 íåäåëå ëå÷åíèÿ. Òàêæå îòìå÷åíî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå
(ð<0,05) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ìîíîòåðàïèè ìåòôîðìèíîì ñðåäíåå
ñíèæåíèå ñèñòîëè÷åñêîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÑÀÄ) íà 4,5 ìì ðò. ñò. è
5,3 ìì ðò. ñò. ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ äàïàãëèôëîçèí 5 ìã è 10 ìã,
ñîîòâåòñòâåííî.
Äîáàâëåíèå äàïàãëèôëîçèíà èëè ãëèïèçèäà ê òåðàïèè ìåòôîðìèíîì îáû÷íîãî âûñâîáîæäåíèÿ
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü äîáàâëåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà ê òåðàïèè
ìåòôîðìèíîì îáû÷íîãî âûñâîáîæäåíèÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ ãëèïèçèäîì èçó÷àëèñü â
êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 52 íåäåëè ó ïàöèåíòîâ ñ
ÑÄ 2 è íåàäåêâàòíûì êîíòðîëåì ãëèêåìèè.
Äàïàãëèôëîçèí íå ìåíåå
ýôôåêòèâíî, ÷åì ãëèïèçèä, ñíèæàë ñðåäíåå çíà÷åíèå êîíöåíòðàöèè HbA1c ê
52 íåäåëå ëå÷åíèÿ.  ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà áûëî îòìå÷åíî çíà÷èìîå
ñíèæåíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ ìàññû òåëà ê 52 íåäåëå ëå÷åíèÿ, â òî âðåìÿ
êàê â ãðóïïå ãëèïèçèäà íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ýòîãî ïîêàçàòåëÿ.  ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ãëèïèçèäà áûëî äîñòèãíóòî
ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå (ð<0,0001) ñíèæåíèå ÑÀÄ íà 5,0 ìì ðò. ñò.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® áèîýêâèâàëåíòåí äàïàãëèôëîçèíó (ïðåïàðàò Ôîðñèãà) è ìåòôîðìèíó ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ (ïðåïàðàò Ãëþêîôàæ® Ëîíã) ïðè èõ ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè â ñîîòâåòñòâóþùèõ äîçàõ.
Ïîêàçàòåëè ýêñïîçèöèè äàïàãëèôëîçèíà è ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè áûëè ñîïîñòàâèìû ïîñëå ñòàíäàðòíîãî ïðèåìà ïèùè è íàòîùàê.  ñëó÷àå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ïîñëå ñòàíäàðòíîãî ïðèåìà ïèùè áûëî îòìå÷åíî ñíèæåíèå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmax) äàïàãëèôëîçèíà íà 35% è óâåëè÷åíèå âðåìåíè å¸ äîñòèæåíèÿ (Òmax)
íà 1-2 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì ïðåïàðàòà íàòîùàê. Ýòî ðàçëè÷èå íå
ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì. Ïðèåì ïèùè íå îêàçûâàë çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ
íà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ìåòôîðìèíà.
Àáñîðáöèÿ
Äàïàãëèôëîçèí
Ïîñëå ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà âíóòðü íàòîùàê Ñmax îáû÷íî äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 2 ÷àñîâ. Çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC (ïëîùàäü ïîä êðèâîé çàâèñèìîñòè êîíöåíòðàöèè îò âðåìåíè)
óâåëè÷èâàþòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå äàïàãëèôëîçèíà â äèàïàçîíå
òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç. Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü äàïàãëèôëîçèíà ïðè ïðèåìå
âíóòðü â äîçå 10 ìã ñîñòàâëÿåò 78%. Ïðèåì ïèùè îêàçûâàë óìåðåííîå
âëèÿíèå íà ôàðìàêîêèíåòèêó äàïàãëèôëîçèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïðèåì
ïèùè ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ ñíèæàë Ñmax äàïàãëèôëîçèíà íà 50%, óäëèíÿë Òmax ïðèìåðíî íà 1 ÷àñ, íî íå âëèÿë íà AUC ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê.
Ýòè èçìåíåíèÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè, ïîýòîìó äàïàãëèôëîçèí
ìîæíî ïðèíèìàòü íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Ìåòôîðìèí
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ Ñmax äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 4-8 ÷àñîâ (ìåäèàíà 7 ÷àñîâ). Ñòåïåíü àáñîðáöèè
ìåòôîðìèíà èç òàáëåòîê ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèìåðíî
íà 50% (îöåíèâàëîñü ïî èçìåíåíèþ AUC) ïðè ïðèåìå âî âðåìÿ åäû. Ïðèåì
ïèùè íå âëèÿë íà Òmax è Ñmax.
Ðàñïðåäåëåíèå
Äàïàãëèôëîçèí
Äàïàãëèôëîçèí ïðèìåðíî íà 91% ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ
íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê èëè ïå÷åíè ýòîò ïîêàçàòåëü íå èçìåíÿëñÿ.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ ìåòôîðìèíà
ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, îäíàêî êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ
ìåòôîðìèíà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü òàáëåòîê ìåòôîðìèíà îáû÷íîãî
âûñâîáîæäåíèÿ â äîçå 850 ìã, â ñðåäíåì, ñîñòàâèë 654±358 ë. Ìåòôîðìèí â
íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Ìåòôîðìèí
ïðîíèêàåò â ýðèòðîöèòû.
Ìåòàáîëèçì
Äàïàãëèôëîçèí
Ìåòàáîëèçì äàïàãëèôëîçèíà, ãëàâíûì îáðàçîì, ïðîèñõîäèò ïîä
äåéñòâèåì ôåðìåíòà óðèäèíäèôîñôàò-ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû 1À9 (UGT1A9);
èçîôåðìåíòû öèòîõðîìà CYP âîâëå÷åíû â ìåòàáîëèçì ó ÷åëîâåêà â ìåíüøåé
ñòåïåíè. Äàïàãëèôëîçèí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ñ îáðàçîâàíèåì, ãëàâíûì îáðàçîì,
íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèäà. Ïîñëå ïðèåìà
âíóòðü 50 ìã 14Ñ-äàïàãëèôëîçèíà 61% ïðèíÿòîé äîçû ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä.
Ìåòôîðìèí
Èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì ïðåïàðàòà
çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ïîêàçûâàþò, ÷òî ìåòôîðìèí âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì
âèäå ïî÷êàìè, íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíè (ó ÷åëîâåêà íå
âûÿâëåíû ìåòàáîëèòû) è íå âûâîäèòñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê. Èññëåäîâàíèÿ ïî
èçó÷åíèþ ìåòàáîëèçìà ìåòôîðìèíà â òàáëåòêàõ ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ
íå ïðîâîäèëèñü.
Âûâåäåíèå
Äàïàãëèôëîçèí
Äàïàãëèôëîçèí è åãî ìåòàáîëèòû âûâîäÿòñÿ, ïðåèìóùåñòâåííî, ïî÷êàìè,
è òîëüêî ìåíåå 2% âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå. Ïîñëå ïðèåìà 50 ìã 14Ñ-äàïàãëèôëîçèíà
áûëî îáíàðóæåíî 96% ðàäèîàêòèâíîñòè – 75% â ìî÷å è 21% – â ôåêàëèÿõ.
Ïðèìåðíî 15% ðàäèîàêòèâíîñòè, îáíàðóæåííîé â ôåêàëèÿõ, ïðèõîäèëîñü íà
íåèçìåíåííûé äàïàãëèôëîçèí. Ò1/2 (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû) ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 10 ìã ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 12,9 ÷.
Ìåòôîðìèí
Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ïðèìåðíî â 3,5 ðàçà âûøå êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ÊÊ),
÷òî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïóòåì
âûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ïðèìåðíî 90% àáñîðáèðîâàííîãî
ïðåïàðàòà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷, ïðè ýòîì ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû ðàâåí ïðèìåðíî 6,2 ÷. Â êðîâè ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 17,6 ÷, ñëåäîâàòåëüíî, ýðèòðîöèòàðíàÿ
ìàññà ìîæåò áûòü ÷àñòüþ ðàñïðåäåëåíèÿ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Äàïàãëèôëîçèí
 ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè (ïðèåì äàïàãëèôëîçèíà 1 ðàç â ñóòêè â äîçå
20 ìã â òå÷åíèå 7 äíåé) ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 è íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè (îïðåäåëÿåìîé ïî ðàñ÷åòíîé ñêîðîñòè
êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè (ðÑÊÔ)) ãåîìåòðè÷åñêàÿ ñðåäíÿÿ ñèñòåìíîé
ýêñïîçèöèè áûëà íà 45%, â 2,04 è 3,03 ðàçà âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 è
íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê, ñîîòâåòñòâåííî. Ïîâûøåíèå ñèñòåìíîé
ýêñïîçèöèè äàïàãëèôëîçèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 è íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
íå ñîïðîâîæäàëîñü ñîîòâåòñòâóþùèì óâåëè÷åíèåì êîëè÷åñòâà ãëþêîçû,
âûâîäèìîé ïî÷êàìè â òå÷åíèå ñóòîê.
Ñóòî÷íàÿ ýêñêðåöèÿ ãëþêîçû
ïî÷êàìè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 è íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïî÷åê ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè áûëà, ñîîòâåòñòâåííî, íà 42%,
80% è 90% íèæå, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ ÑÄ 2 è íîðìàëüíîé ôóíêöèåé
ïî÷åê. Íåèçâåñòíî, îêàçûâàåò ëè ãåìîäèàëèç âëèÿíèå íà ýêñïîçèöèþ
äàïàãëèôëîçèíà (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå
óêàçàíèÿ»).
Ìåòôîðìèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ïî ðåçóëüòàòàì èçìåðåíèé
ÊÊ) ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà èç ïëàçìû è êðîâè óäëèíÿåòñÿ, è
ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñíèæàåòñÿ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Äàïàãëèôëîçèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññû À è  ïî ×àéëä-Ïüþ) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC äàïàãëèôëîçèíà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà â äîçå 10 ìã áûëè,
ñîîòâåòñòâåííî, íà 12% è 36% âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ àíàëîãè÷íûìè
ïîêàçàòåëÿìè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Äàííûå ðàçëè÷èÿ íå ÿâëÿþòñÿ
êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé
ñòåïåíè (êëàññ Ñ ïî ×àéëä-Ïüþ) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC äàïàãëèôëîçèíà áûëè íà 40% è 67% âûøå, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè.
Ìåòôîðìèí
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå ïðîâîäèëèñü.
Ïîæèëîé âîçðàñò
Äàïàãëèôëîçèí
Ïî ðåçóëüòàòàì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, âîçðàñò
íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ
äàïàãëèôëîçèíà. ïîýòîìó êîððåêöèÿ äîçû â çàâèñèìîñòè îò âîçðàñòà
ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ.
Ìåòôîðìèí
Îãðàíè÷åííûå äàííûå êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè
ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïîæèëîãî âîçðàñòà ïîçâîëÿþò
ïðåäïîëîæèòü, ÷òî îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ ìåòôîðìèíà ïîíèæàåòñÿ, ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ, à Ñmax ïîâûøàåòñÿ ïî ñðàâíåíèþ
ñî çíà÷åíèÿìè ýòèõ ïàðàìåòðîâ ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Ïî ýòèì äàííûì, èçìåíåíèå ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ñ
óâåëè÷åíèåì âîçðàñòà, â îñíîâíîì, îáóñëîâëåíî èçìåíåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.
Äåòè
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ó äåòåé (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ïîë
Äàïàãëèôëîçèí
Ïî ðåçóëüòàòàì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, ïîë íå
îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ
äàïàãëèôëîçèíà, ïîýòîìó êîððåêöèÿ äîçû â çàâèñèìîñòè îò ïîëà ïàöèåíòà íå
ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ìåòôîðìèí
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è
ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 ñóùåñòâåííî íå ðàçëè÷àëèñü â çàâèñèìîñòè îò ïîëà. Â
êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2
ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ýôôåêò ìåòôîðìèíà ó ìóæ÷èí è æåíùèí áûë ñîïîñòàâèì.
Ðàñîâàÿ è ýòíè÷åñêàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Äàïàãëèôëîçèí
Ïî ðåçóëüòàòàì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà,
êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ó ïðåäñòàâèòåëåé
åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è ìîíãîëîèäíîé ðàñ íå âûÿâëåíî; êîððåêöèÿ äîçû ñ
ó÷åòîì ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè íå òðåáóåòñÿ.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà â
çàâèñèìîñòè îò ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè ïàöèåíòà.  êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2 ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ýôôåêò ìåòôîðìèíà ó
ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé ðàñ è ïàöèåíòîâ èñïàíñêîãî
ïðîèñõîæäåíèÿ áûë ñîïîñòàâèì.
Ìàññà òåëà
Äàïàãëèôëîçèí
Ïî ðåçóëüòàòàì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà, ìàññà
òåëà íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ
äàïàãëèôëîçèíà, ïîýòîìó êîððåêöèÿ äîçû â çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà
ïàöèåíòà íå òðåáóåòñÿ.
Ñàõàðíûé äèàáåò 2 òèïà â äîïîëíåíèå ê äèåòå è ôèçè÷åñêèì óïðàæíåíèÿì äëÿ óëó÷øåíèÿ ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, äëÿ êîòîðûõ öåëåñîîáðàçíà êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ äàïàãëèôëîçèíîì è ìåòôîðìèíîì.
èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé; ðèñê ñíèæåíèÿ ÎÖÊ; ïîæèëûå ïàöèåíòû; ïîâûøåííîå çíà÷åíèå ãåìàòîêðèòà; ïàöèåíòû â âîçðàñòå ñòàðøå 60 ëåò, âûïîëíÿþùèå òÿæåëóþ ôèçè÷åñêóþ ðàáîòó.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®,
à òàêæå åãî äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ, äàïàãëèôëîçèíà è ìåòôîðìèíà, â ïåðèîä
áåðåìåííîñòè íå èçó÷åíî, ïîýòîìó ïðåïàðàò ïðîòèâîïîêàçàí âî âðåìÿ
áåðåìåííîñòè.  ñëó÷àå äèàãíîñòèðîâàíèÿ áåðåìåííîñòè òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì
Ñèãäóî Ëîíã® äîëæíà áûòü ïðåêðàùåíà.
Íåèçâåñòíî,
ïðîíèêàåò ëè äàïàãëèôëîçèí, ìåòôîðìèí è/èëè èõ ìåòàáîëèòû â ãðóäíîå
ìîëîêî ÷åëîâåêà. Íåëüçÿ èñêëþ÷èòü ðèñê äëÿ íîâîðîæäåííûõ/ìëàäåíöåâ.
Ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® ïðîòèâîïîêàçàí â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Âíóòðü, îäèí ðàç â ñóòêè âî âðåìÿ çàâòðàêà. Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, íå ðàçæåâûâàÿ, íå èçìåëü÷àÿ è íå ðàçëàìûâàÿ.
Äîçó
ñëåäóåò ïîäáèðàòü èíäèâèäóàëüíî, ó÷èòûâàÿ ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü
ïðîâîäèìîé òåðàïèè. Ïðè íåîáõîäèìîñòè äîçó ïîâûøàþò ïîñòåïåííî, ÷òîáû
óìåíüøèòü ðèñê ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ìåòôîðìèíà ñî ñòîðîíû
æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà. Ìàêñèìàëüíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà äàïàãëèôëîçèíà
ñîñòàâëÿåò 10 ìã, ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ – 2 ã.
Åñëè ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® áûë íàçíà÷åí ïàöèåíòó, ïðèíèìàþùåìó ìåòôîðìèí ïðîëîíãèðîâàííîãî
äåéñòâèÿ â âå÷åðíåå âðåìÿ, ñëåäóåò ïðîïóñòèòü ïðèåì ïîñëåäíåé âå÷åðíåé
äîçû ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ íàêàíóíå ïðèåìà ïåðâîé äîçû
ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®.
Ïàöèåíòàì ñî ñíèæåííûì ÎÖÊ íåîáõîäèìà êîððåêöèÿ ýòîãî ñîñòîÿíèÿ äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã®.
Íåàêòèâíûå èíãðåäèåíòû ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ìîãóò âûâîäèòüñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê â âèäå ìÿãêîé, âëàæíîé ìàññû, êîòîðàÿ ìîæåò ñîõðàíÿòü ôîðìó ïðèíÿòîé òàáëåòêè.
Ïðèìåíåíèå ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ïðèìåíåíèå ìåòôîðìèíà ìîæåò ïðèâîäèòü ê ëàêòîàöèäîçó. Ïîýòîìó ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® è ïåðèîäè÷åñêè íà ôîíå òåðàïèè ñëåäóåò îöåíèâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê. Ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê îò ñðåäíåé äî
òÿæåëîé ñòåïåíè (ðÑÊÔ<60 ìë/ìèí/1,73 ì²), ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ãåìîäèàëèç (ñì. ðàçäåëû
«Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïðè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè (ðÑÊÔ≥60 ìë/ìèí/1,73 ì²) íåò íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Äåòè
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü äàïàãëèôëîçèíà ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò íå èçó÷àëèñü (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ïîæèëîé âîçðàñò
Ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà íåò íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó
ïðåïàðàòà. Îäíàêî ïðè âûáîðå äîçû ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ó ýòîé
êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ áîëåå âåðîÿòíû íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê è ðèñê
ñíèæåíèÿ ÎÖÊ. Ðåêîìåíäóåòñÿ áîëåå ÷àñòûé êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ôóíêöèè
ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà. Ïîñêîëüêó êëèíè÷åñêèé îïûò
ïðèìåíåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà ó ïàöèåíòîâ 75 ëåò è ñòàðøå îãðàíè÷åí,
ïðîòèâîïîêàçàíî íà÷èíàòü òåðàïèþ äàïàãëèôëîçèíîì â äàííîé âîçðàñòíîé
ãðóïïå.
Äàïàãëèôëîçèí è ìåòôîðìèí
Îöåíêà áåçîïàñíîñòè ïðîâîäèëàñü íà îñíîâàíèè îáúåäèíåííûõ äàííûõ 8
êðàòêîñðî÷íûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ
äàïàãëèôëîçèí ïðèìåíÿëñÿ â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì (â äàííîé êîìáèíàöèè
è â äîïîëíåíèå ê äðóãîé ãèïîãëèêåìè÷åñêîé òåðàïèè).  ýòèõ
èññëåäîâàíèÿõ 983 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10 ìã îäèí ðàç â
ñóòêè è ìåòôîðìèí, è 1185 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè ïëàöåáî è ìåòôîðìèí.
Îáùàÿ
÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 10 ìã è
ìåòôîðìèíà ñîñòàâèëà 60,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 58,2% â ãðóïïå ïëàöåáî è
ìåòôîðìèíà. Ó 4% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã è ìåòôîðìèíà
òåðàïèÿ áûëà îòìåíåíà èç-çà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïî ñðàâíåíèþ ñ 3,3% â
ãðóïïå ïëàöåáî è ìåòôîðìèíà. Íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè,
ïðèâîäèâøèìè ê îòìåíå òåðàïèè è îòìå÷åííûìè, êàê ìèíèìóì, ó 3 ïàöèåíòîâ â
ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã è ìåòôîðìèíà, áûëè íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
(0,7%), ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè (0,2%),
óìåíüøåíèå ÊÊ (0,2%) è èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (0,2%).
Â
Òàáëèöå 1 ïðèâåäåíû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïî äàííûì 8 êðàòêîñðî÷íûõ
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, âíå çàâèñèìîñòè îò îöåíêè
èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííîé ñâÿçè, êîòîðûå áûëè îòìå÷åíû, êàê
ìèíèìóì, ó 2% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí è ìåòôîðìèí, è, êàê
ìèíèìóì, íà 1% ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè ìåòôîðìèí è
ïëàöåáî.
Òàáëèöà 1. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ1 (âíå çàâèñèìîñòè îò îöåíêè èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííîé ñâÿçè), îòìå÷åííûå ñ ÷àñòîòîé ≥2% ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ äàïàãëèôëîçèí è ìåòôîðìèí, è, êàê ìèíèìóì, íà 1% ÷àùå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè ìåòôîðìèí è ïëàöåáî (çà èñêëþ÷åíèåì ãèïîãëèêåìèè)2
Ñèñòåìíî-îðãàííûé êëàññ | Òåðìèí ïðåäïî÷òèòåëüíîãî óïîòðåáëåíèÿ | Äàïàãëèôëîçèí 10 ìã è ìåòôîðìèí N=983 |
Èíôåêöèè è èíâàçèè | Ãåíèòàëüíûå èíôåêöèè3 | ×àñòî |
Èíôåêöèè è èíâàçèè | Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé4 | ×àñòî |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | Ïîëèóðèÿ5 | ×àñòî |
Ìåòôîðìèí
 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ìåòôîðìèíà ïðîëîíãèðîâàííîãî
äåéñòâèÿ â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè äèàðåÿ è òîøíîòà/ðâîòà îòìå÷àëèñü áîëåå
÷åì ó 5% ïàöèåíòîâ è ÷àùå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî (äèàðåÿ ó 9,6% è 2,6%
ïàöèåíòîâ, òîøíîòà/ðâîòà ó 6,5% è 1,5% ïàöèåíòîâ, ñîîòâåòñòâåííî). Ó
0,6% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìåòôîðìèí ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, äèàðåÿ
ïðèâåëà ê ïðåêðàùåíèþ òåðàïèè.
Îáúåäèíåííûå äàííûå 12 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà 5 ìã è 10 ìã
Äàïàãëèôëîçèí
 4 èññëåäîâàíèÿõ äàïàãëèôëîçèí ïðèìåíÿëñÿ â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè, à
â 8 èññëåäîâàíèÿõ – â êà÷åñòâå äîïîëíåíèÿ ê áàçîâîé ñàõàðîñíèæàþùåé
òåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì. Â ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ 2338
ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè äàïàãëèôëîçèí, â ñðåäíåì, â òå÷åíèå 21 íåäåëè. 1393
ïàöèåíòà ïîëó÷àëè ïëàöåáî, 1145 ïàöèåíòîâ – äàïàãëèôëîçèí 5 ìã, 1193
ïàöèåíòà – äàïàãëèôëîçèí 10 ìã îäèí ðàç â ñóòêè.
Îáúåäèíåííûå äàííûå 13 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã
Îöåíêà áåçîïàñíîñòè è ïåðåíîñèìîñòè äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã
ïðîâîäèëàñü íà îñíîâàíèè îáúåäèíåííûõ äàííûõ 13 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ
èññëåäîâàíèé: â 3 èññëåäîâàíèÿõ äàïàãëèôëîçèí èçó÷àëñÿ â ðåæèìå
ìîíîòåðàïèè, â 9 èññëåäîâàíèÿõ – â êà÷åñòâå äîïîëíèòåëüíîé òåðàïèè ê
ïðîâîäèìîé ñàõàðîñíèæàþùåé òåðàïèè, è â 1 èññëåäîâàíèè â ñòàðòîâîé
êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì.  ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ 2360 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè
äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10 ìã, â ñðåäíåì, â òå÷åíèå 22 íåäåëü.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Ñíèæåíèå ÎÖÊ
Äàïàãëèôëîçèí âûçûâàåò îñìîòè÷åñêèé äèóðåç, êîòîðûé ìîæåò ïðèâîäèòü
ê ñíèæåíèþ ÎÖÊ. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñî ñíèæåíèåì ÎÖÊ
(âêëþ÷àÿ ñîîáùåíèÿ îá îáåçâîæèâàíèè, ãèïîâîëåìèè, îðòîñòàòè÷åñêîé
ãèïîòåíçèè è àðòåðèàëüíîé ãèïîòåíçèè), ïðèâåäåíû â Òàáëèöå 2
(îáúåäèíåííûå äàííûå 12 è 13 êðàòêîñðî÷íûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ
èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà) (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Òàáëèöà 2. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñî ñíèæåíèåì ÎÖÊ1, â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ äàïàãëèôëîçèíà
|
Îáúåäèíåííûå äàííûå 12 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé | Îáúåäèíåííûå äàííûå 13 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé | |||
Ïëàöåáî | Äàïàãëèôëîçèí 5 ìã |
Äàïàãëèôëîçèí 10 ìã |
Ïëàöåáî | Äàïàãëèôëîçèí 10 ìã |
|
Îáùåå êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ N (%) | N=1393 5 (0,4%) |
N=1145 7 (0,6%) |
N=1193 9 (0,8%) |
N=2295 17 (0,7%) |
N=2360 27 (1,1%) |
Ïîäãðóïïû ïàöèåíòîâ n (%) | |||||
Ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå «ïåòëåâûå» äèóðåòèêè | n=55 1 (1,8%) |
n=40 0 |
n=31 3 (9,7%) |
n=267 4 (1,5%) |
n=236 6 (2,5%) |
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé òÿæåñòè (60>ðÑÊÔ≥30 ìë/ìèí/1,73 ì²) | n=107 2 (1,9%) |
n=107 1 (0,9%) |
n=89 1 (1,1%) |
n=268 4 (1,5%) |
n=265 5 (1,9%) |
Ïàöèåíòû ≥65 ëåò | n=276 1 (0,4%) |
n=216 1 (0,5%) |
n=204 3 (1,5%) |
n=711 6 (0,8%) |
n=665 11 (1,7%) |
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè
êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè è ñíèæåíèå ðÑÊÔ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé
ôóíêöèåé ïî÷åê èëè íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè ïðè âêëþ÷åíèè
â èññëåäîâàíèå êîíöåíòðàöèÿ êðåàòèíèíà è ðÑÊÔ âîçâðàùàëèñü ê èñõîäíîìó
çíà÷åíèþ íà 24 íåäåëå.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïî÷åê, âêëþ÷àÿ ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü è ïîâûøåíèå
êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå, ÷àùå îòìå÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ,
ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí (ñì. Òàáëèöó 3). Ýòè íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè
÷àùå îòìå÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà è ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. Òàáëèöó 3). Ñòîéêîå ñíèæåíèå ðÑÊÔ íàáëþäàëîñü ó
ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè
(60>ÑÊÔ≥30 ìë/ìèí/1,73 ì²).
Òàáëèöà 3. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, êàê ìèíèìóì, ñ îäíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé, ñâÿçàííîé ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
|
Îáúåäèíåííûå äàííûå 6 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé (äî 104 íåäåëü)1 | Îáúåäèíåííûå äàííûå 9 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé (äî 104 íåäåëü)2 | ||||
Èñõîäíûå õàðàêòåðèñòèêè | Ïëàöåáî | Äàïàãëèôëîçèí 5 ìã |
Äàïàãëèôëîçèí 10 ìã |
Ïëàöåáî | Äàïàãëèôëîçèí 10 ìã |
|
Îáùàÿ ïîïóëÿöèÿ Ïàöèåíòû (%), êàê ìèíèìóì, ñ îäíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé |
n=785 13 (1,7%) |
n=767 14 (1,8%) |
n=859 16 (1,9%) |
n=1956 82 (4,2%) |
n=2026 136 (6,7%) |
|
Ïàöèåíòû ≥65 ëåò Ïàöèåíòû (%), êàê ìèíèìóì, ñ îäíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé |
n=190 4 (2,1%) |
n=162 5 (3,1%) |
n=159 6 (3,8%) |
n=655 52 (7,9%) |
n=620 87 (14,0%) |
|
Ïàöèåíòû ñ 60>ðÑÊÔ≥30 ìë/ìèí/1,73 ì² Ïàöèåíòû (%), êàê ìèíèìóì, ñ îäíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé |
n=77 5 (6,5%) |
n=88 7 (8,0%) |
n=75 9 (12,0%) |
n=249 40 (16,1%) |
n=251 71 (28,3%) |
|
Ïàöèåíòû ≥65 ëåò ñ 60>ðÑÊÔ≥30 ìë/ìèí/1,73 ì² Ïàöèåíòû (%), êàê ìèíèìóì, ñ îäíîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé |
n=41 2 (4,9%) |
n=43 3 (7,0%) |
n=35 4 (11,4%) |
n=141 27 (19,1%) |
n=134 47 (35,1%) |
Â
èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé
ñòåïåíè òÿæåñòè (60>ðÑÊÔ≥30 ìë/ìèí/1,73 ì²) ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ äî 104
íåäåëü ó 13 ïàöèåíòîâ áûëè îòìå÷åíû ïåðåëîìû êîñòåé (5 ñëó÷àåâ â ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà 5 ìã; 8 ñëó÷àåâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã; â ãðóïïå
ïëàöåáî ïåðåëîìîâ íå çàðåãèñòðèðîâàíî).  11 èç 13 ñëó÷àåâ ïåðåëîìû
ïðîèçîøëè â ïåðâûå 52 íåäåëè ëå÷åíèÿ, â 8 èç 13 ñëó÷àåâ – ó ïàöèåíòîâ ñ
èñõîäíûì çíà÷åíèåì ðÑÊÔ îò 30 äî 45 ìë/ìèí/1,73 ì². Çàêîíîìåðíîñòè â
îòíîøåíèè ëîêàëèçàöèè ïåðåëîìîâ îòìå÷åíî íå áûëî.
Ãèïîãëèêåìèÿ
 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ äîáàâëåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà ê
òåðàïèè ìåòôîðìèíîì ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 24 íåäåëè òÿæåëûõ ýïèçîäîâ
ãèïîãëèêåìèè îòìå÷åíî íå áûëî; ëåãêèå ýïèçîäû ãèïîãëèêåìèè îòìå÷åíû ó
1,5% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 5 ìã, 0,7% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã, â ãðóïïå ïëàöåáî ýïèçîäîâ ãèïîãëèêåìèè íå áûëî.
Â
èññëåäîâàíèè äîáàâëåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà ê òåðàïèè ìåòôîðìèíîì ïî
ñðàâíåíèþ ñ ãëèïèçèäîì ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 52 íåäåëè â ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà íå áûëî îòìå÷åíî òÿæåëûõ ýïèçîäîâ ãèïîãëèêåìèè, â ãðóïïå
ãëèïèçèäà òàêèå ýïèçîäû áûëè îòìå÷åíû ó 0,7% ïàöèåíòîâ: ëåãêèå ýïèçîäû
ãèïîãëèêåìèè îòìå÷åíû ó 1,7% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã è ó
36% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ãëèïèçèäà.
Ãðèáêîâûå ãåíèòàëüíûå èíôåêöèè
Ãðèáêîâûå ãåíèòàëüíûå èíôåêöèè ÷àùå îòìå÷àëèñü â ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà. Ãðèáêîâûå ãåíèòàëüíûå èíôåêöèè áûëè îòìå÷åíû ó 0,9%,
5,7% è 4,8% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ïëàöåáî, äàïàãëèôëîçèí 5 ìã è
äàïàãëèôëîçèí 10 ìã, ñîîòâåòñòâåííî (îáúåäèíåííûå äàííûå 12
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà 5 ìã è 10 ìã). Ó 0,2%
ïàöèåíòîâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã èç-çà ãåíèòàëüíîé èíôåêöèè
ïðåïàðàò áûë îòìåíåí (â ãðóïïå ïëàöåáî ñëó÷àåâ îòìåíû òåðàïèè èç-çà
àíàëîãè÷íîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèè íå áûëî). Ãðèáêîâûå ãåíèòàëüíûå
èíôåêöèè ÷àùå îòìå÷àëèñü ó æåíùèí, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ äî
íà÷àëà ïðèåìà ïðåïàðàòà îòìå÷àëèñü ýïèçîäû àíàëîãè÷íîé èíôåêöèè (10,0%,
23,1% è 25,0% ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,8%, 5,9% è 5,0% â ãðóïïàõ ïëàöåáî,
äàïàãëèôëîçèíà 5 ìã, äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã, ñîîòâåòñòâåííî). Íàèáîëåå
÷àñòûìè ó æåíùèí áûëè âóëüâîâàãèíàëüíûå ãðèáêîâûå èíôåêöèè, à ó ìóæ÷èí –
áàëàíèò.
Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè
Íà ôîíå ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà ñîîáùàëîñü î ðåàêöèÿõ
ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè (òàêèõ êàê àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, êðàïèâíèöà,
ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü).  ðàìêàõ ïðîãðàììû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
ñåðüåçíûå àíàôèëàêòè÷åñêèå ðåàêöèè, òÿæåëûå êîæíûå ðåàêöèè è
àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê îòìå÷åíû ó 0,3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
äàïàãëèôëîçèí, è ó 0,2% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ñðàâíåíèÿ. Ïðè âîçíèêíîâåíèè
ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ñëåäóåò îòìåíèòü äàïàãëèôëîçèí, ïðîâîäèòü
ëå÷åíèå â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðèíÿòîé ïðàêòèêîé è íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòîì äî
ïîëíîãî ðàçðåøåíèÿ ñèìïòîìîâ.
Ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé
Óâåëè÷åíèå ãåìàòîêðèòà
Äàïàãëèôëîçèí
Óâåëè÷åíèå ãåìàòîêðèòà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ äàïàãëèôëîçèí,
îòìå÷àëîñü ñ 1 ïî 16 íåäåëè ëå÷åíèÿ (îáúåäèíåííûå äàííûå 13
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã). Ìàêñèìàëüíîå
óâåëè÷åíèå ãåìàòîêðèòà, ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûìè çíà÷åíèÿìè, íàáëþäàëîñü
íà 16 íåäåëå. Íà 24 íåäåëå ñðåäíåå èçìåíåíèå ãåìàòîêðèòà ïî ñðàâíåíèþ ñ
èñõîäíûì çíà÷åíèåì ñîñòàâèëî -0,33% â ãðóïïå ïëàöåáî è 2,3% â ãðóïïå
äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã. Ê 24 íåäåëå ïîâûøåííîå çíà÷åíèå ãåìàòîêðèòà
>55% áûëî çàðåãèñòðèðîâàíî ó 0,4% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî è 1,3%
ïàöèåíòîâ â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã.
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè íåîðãàíè÷åñêîãî ôîñôîðà â ñûâîðîòêå êðîâè
Äàïàãëèôëîçèí
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè íåîðãàíè÷åñêîãî ôîñôîðà â ñûâîðîòêå êðîâè ïî
ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíîé îòìå÷àëîñü íà 24 íåäåëå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
äàïàãëèôëîçèí 10 ìã, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (ñðåäíåå ïîâûøåíèå
ñîñòàâèëî 0,13 ìã/äë è -0,04 ìã/äë, ñîîòâåòñòâåííî) (îáúåäèíåííûå äàííûå
13 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã).
Ãèïåðôîñôàòåìèÿ (êîíöåíòðàöèÿ íåîðãàíè÷åñêîãî ôîñôîðà â ñûâîðîòêå ≥5,6
ìã/äë äëÿ ïàöèåíòîâ 17-65 ëåò è ≥5,1 ìã/äë äëÿ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ≥66
ëåò) òàêæå ÷àùå îòìå÷àëàñü â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ
ãðóïïîé ïëàöåáî íà 24 íåäåëå (1,7% è 0,9% ïàöèåíòîâ, ñîîòâåòñòâåííî).
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè õîëåñòåðèíà ëèïîïðîòåèäîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ÕÑ ËÏÍÏ)
Äàïàãëèôëîçèí
Èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè ëèïèäîâ â ñûâîðîòêå êðîâè îòìå÷åíî ó
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ äàïàãëèôëîçèí, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî
(îáúåäèíåííûå äàííûå 13 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé
äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã). Ñðåäíåå ïðîöåíòíîå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè îáùåãî
õîëåñòåðèíà â ñûâîðîòêå êðîâè íà 24 íåäåëå ñîñòàâèëî 2,5% è 0,0% â
ãðóïïå äàïàãëèôîçèíà 10 ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî, à ÕÑ ËÏÍÏ 2,9% â
ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã ïî ñðàâíåíèþ ñ -1,0% â ãðóïïå ïëàöåáî.
Êîíöåíòðàöèÿ âèòàìèíà Â12
Ìåòôîðìèí
Íà ôîíå ïðèåìà ìåòôîðìèíà ìîæåò ñíèçèòüñÿ êîíöåíòðàöèÿ âèòàìèíà Â12 â ñûâîðîòêå. Ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã®,
ñëåäóåò åæåãîäíî îöåíèâàòü ãåìàòîëîãè÷åñêèå ïàðàìåòðû, è ïðè âûÿâëåíèè
èçìåíåíèé ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùåå îáñëåäîâàíèå è ëå÷åíèå (ñì. ðàçäåë
«Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Îïûò ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ
Äàïàãëèôëîçèí
Ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïðèìåíåíèè áûëè îòìå÷åíû ñëåäóþùèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè:
Íåóòî÷íåííîé ÷àñòîòû: ñûïü.
Äîñòîâåðíî
îöåíèòü ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííóþ ñâÿçü è ÷àñòîòó íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé íå
ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì, ïîñêîëüêó ñâåäåíèÿ áûëè ïîëó÷åíû â âèäå
ñïîíòàííûõ ñîîáùåíèé, à ðàçìåð ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ òî÷íî íå áûë
îïðåäåëåí.
Äàïàãëèôëîçèí
 ðàìêàõ ïðîãðàììû êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé äàïàãëèôëîçèíà ñëó÷àåâ
ïåðåäîçèðîâêè îòìå÷åíî íå áûëî.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè íåîáõîäèìî
ïðîâîäèòü ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ, ó÷èòûâàÿ ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà. Âûâåäåíèå
äàïàãëèôëîçèíà ñ ïîìîùüþ ãåìîäèàëèçà íå èçó÷àëîñü.
Ìåòôîðìèí
Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà, â òîì ÷èñëå, ïðè
ïðèåìå áîëåå 50 ã. Ïðèìåðíî â 10% ñëó÷àåâ ðàçâèâàëàñü ãèïîãëèêåìèÿ, íî
åå ïðè÷èííàÿ ñâÿçü ñ ïðèåìîì ìåòôîðìèíà íå óñòàíîâëåíà. Ïðèìåðíî â 32%
ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëñÿ ëàêòîàöèäîç.
Ìåòôîðìèí âûâîäèòñÿ ïðè äèàëèçå, ïðè ýòîì êëèðåíñ äîñòèãàåò 170 ìë/ìèí.
Ïîýòîìó ïðè ïðåäïîëàãàåìîé ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòà, ñîäåðæàùåãî
ìåòôîðìèí, öåëåñîîáðàçåí ãåìîäèàëèç.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® íå ïðîâîäèëèñü, îäíàêî òàêèå èññëåäîâàíèÿ áûëè ïðîâåäåíû äëÿ äàïàãëèôëîçèíà è ìåòôîðìèíà, âõîäÿùèõ â ñîñòàâ ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®.
Äàïàãëèôëîçèí
 õîäå èññëåäîâàíèé in vitro äàïàãëèôëîçèí è
äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä íå èíãèáèðîâàëè èçîôåðìåíòû ñèñòåìû
öèòîõðîìà Ð450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 è íå èíäóöèðîâàëè
èçîôåðìåíòû CYP1A2, CYP2B6 èëè CYP3A4. Äàïàãëèôëîçèí ÿâëÿåòñÿ ñëàáûì
ñóáñòðàòîì ãëèêîïðîòåèíà Ð (P-gp), à äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä –
ñóáñòðàòîì àêòèâíîãî òðàíñïîðòåðà ÎÀÒÇ. Äàïàãëèôëîçèí è
äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä çíà÷èìî íå èíãèáèðóþò àêòèâíûå òðàíñïîðòåðû
P-gp, ÎÑÒ2, ÎÀÒ1 è ÎÀÒ3. Â öåëîì, íå îæèäàåòñÿ âëèÿíèÿ äàïàãëèôëîçèíà
íà ôàðìàêîêèíåòèêó ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè P-gp, ÎÑÒ2,
ÎÀÒ1 è ÎÀÒ3, ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè.
Âëèÿíèå äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íà äàïàãëèôëîçèí
Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé, â îñíîâíîì, ñ ïðèåìîì îäíîêðàòíîé äîçû
ïðåïàðàòà, ïîêàçàëè, ÷òî ìåòôîðìèí, ïèîãëèòàçîí, ñèòàãëèïòèí,
ãëèìåïèðèä, âîãëèáîçà, ãèäðîõëîðîòèàçèä, áóìåòàíèä, âàëñàðòàí èëè
ñèìâàñòàòèí íå îêàçûâàþò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó äàïàãëèôëîçèíà.
Ïîñëå
ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà è ðèôàìïèöèíà, èíäóêòîðà
ðàçëè÷íûõ àêòèâíûõ òðàíñïîðòåðîâ è ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ìåòàáîëèçìå
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, îòìå÷åíî ñíèæåíèå ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè (AUC)
äàïàãëèôëîçèíà íà 22% áåç êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà êîëè÷åñòâî
ãëþêîçû, âûâîäèìîé ïî÷êàìè â òå÷åíèå ñóòîê. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ
êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Ïîñëå ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ
äàïàãëèôëîçèíà è ìåôåíàìîâîé êèñëîòû (èíãèáèòîðà UGT1A9) îòìå÷åíî
óâåëè÷åíèå íà 51% ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äàïàãëèôëîçèíà áåç êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà êîëè÷åñòâî ãëþêîçû, âûâîäèìîé ïî÷êàìè â òå÷åíèå
ñóòîê. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Âëèÿíèå äàïàãëèôëîçèíà íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
 èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîäåéñòâèé ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, â
îñíîâíîì, îäíîêðàòíî ïðèíèìàâøèõ äîçó ïðåïàðàòà, äàïàãëèôëîçèí íå âëèÿë
íà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ìåòôîðìèíà, ïèîãëèòàçîíà, ñèòàãëèïòèíà,
ãëèìåïèðèäà, ãèäðîõëîðîòèàçèäà, áóìåòàíèäà, âàëñàðòàíà, ñèìâàñòàòèíà,
äèãîêñèíà èëè âàðôàðèíà. Ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû äàïàãëèôëîçèíà 20
ìã è ñèìâàñòàòèíà ïðèâîäèëî ê ïîâûøåíèþ íà 19% AUC ñèìâàñòàòèíà.
Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè ñèìâàñòàòèíà è ñèìâàñòàòèíîâîé êèñëîòû íå ñ÷èòàåòñÿ
êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì.
Ìåòôîðìèí
Âëèÿíèå äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íà ìåòôîðìèí
Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé ñ ïðèåìîì îäíîêðàòíîé äîçû ïðåïàðàòîâ
ïîêàçàëè, ÷òî ãëèáåíêëàìèä, ôóðîñåìèä, íèôåäèïèí, ïðîïðàíîëîë, èáóïðîôåí
íå îêàçûâàþò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìåòôîðìèíà.
Èíãèáèòîðû êàðáîàíãèäðàçû: òîïèðàìàò è äðóãèå èíãèáèòîðû êàðáîàíãèäðàçû (òàêèå êàê çîíèñàìèä,
àöåòàçîëàìèä èëè äèêëîôåíàìèä) ÷àñòî âûçûâàþò ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè
áèêàðáîíàòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè è íåàíèîííûé èíòåðâàë, ãèïåðõëîðåìè÷åñêèé
ìåòàáîëè÷åñêèé àöèäîç. Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ ñ
ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® ìîæåò ïîâûøàòü ðèñê ëàêòîàöèäîçà. Òàêèå ïàöèåíòû íóæäàþòñÿ â áîëåå ÷àñòîì êîíòðîëå.
Ïðåïàðàòû, çàìåäëÿþùèå âûâåäåíèå ìåòôîðìèíà: ñîïóòñòâóþùåå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå âëèÿþò íà òðàíñïîðòíûå
ñèñòåìû ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ó÷àñòâóþùèå â âûâåäåíèè ìåòôîðìèíà ïî÷êàìè
(èíãèáèòîðû ÎÑÒ2 è ÌÀÒÅ, òàêèå êàê ðàíîëàçèí, âàíäåòàíèá, äîëóòåãðàâèð è
öèìåòèäèí), ìîæåò óâåëè÷èâàòü ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ ìåòôîðìèíà è ðèñê
ëàêòîàöèäîçà. Íåîáõîäèìî îöåíèòü îæèäàåìóþ ïîëüçó è âîçìîæíûé ðèñê
ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ýòèõ ïðåïàðàòîâ.
Âëèÿíèå ìåòôîðìèíà íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé ñ ïðèåìîì îäíîêðàòíîé äîçû ïðåïàðàòîâ
ïîêàçàëè, ÷òî ìåòôîðìèí íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó
ãëèáåíêëàìèäà, ôóðîñåìèäà, íèôåäèïèíà, ïðîïðàíîëîëà, èáóïðîôåíà è
öèìåòèäèíà.
Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ñïîñîáíûå âûçâàòü ãèïåðãëèêåìèþ
Ïðèåì íåêîòîðûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, òàêèõ êàê äèóðåòèêè (â
òîì ÷èñëå, òèàçèäíûå), êîðòèêîñòåðîèäû, ôåíîòèàçèíû, ãîðìîíû ùèòîâèäíîé
æåëåçû, ýñòðîãåíû, îðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, ôåíèòîèí, íèêîòèíîâàÿ
êèñëîòà, ñèìïàòîìèìåòèêè, áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ è èçîíèàçèä,
ìîæåò ïðåäðàñïîëàãàòü ê ðàçâèòèþ ãèïåðãëèêåìèè è óõóäøåíèþ
ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ. Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè äàííûõ ïðåïàðàòîâ ñ
ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® íåîáõîäèì òùàòåëüíûé êîíòðîëü ãëèêåìèè, à ïðè èõ îòìåíå – íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòîì èç-çà âîçìîæíîñòè ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè.
Â
èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ïðè
îäíîêðàòíîì ïðèåìå ïðåïàðàòîâ íå îòìå÷àëîñü âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è
ïðîïðàíîëîëà, ìåòôîðìèíà è èáóïðîôåíà.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìîãóò âûçâàòü ãèïîãëèêåìèþ
Ìåòôîðìèí
Ãèïîãëèêåìèÿ íå ðàçâèâàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîëüêî
ìåòôîðìèí â îáû÷íîì ðåæèìå, íî ìîæåò ðàçâèòüñÿ ïðè ãèïîêàëîðèéíîé äèåòå,
èëè åñëè àêòèâíàÿ ôèçè÷åñêàÿ íàãðóçêà íå êîìïåíñèðóåòñÿ êàëîðèéíîñòüþ
ðàöèîíà, èëè ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè ãèïîãëèêåìè÷åñêèìè
ïðåïàðàòàìè (òàêèìè êàê ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è èíñóëèí) èëè
àëêîãîëåì. Ïîæèëûå, îñëàáëåííûå èëè ïëîõî ïèòàþùèåñÿ ïàöèåíòû è ïàöèåíòû
ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ ôóíêöèè íàäïî÷å÷íèêîâ èëè ãèïîôèçà èëè àëêîãîëüíîé
èíòîêñèêàöèåé íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíû ê ãèïîãëèêåìè÷åñêèì ýôôåêòàì. Ó
ïîæèëûõ ëþäåé è ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, äèàãíîñòèêà
ãèïîãëèêåìèè ìîæåò áûòü çàòðóäíåíà.
Îöåíêà òåñòà íà 1,5-àíãèäðîãëþöèòîë
Äàïàãëèôëîçèí
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èíãèáèòîðû SGLT2, íå ðåêîìåíäóåòñÿ
èñïîëüçîâàòü òåñò îïðåäåëåíèÿ 1,5-àíãèäðîãëþöèòîëà äëÿ êîíòðîëÿ
ãëèêåìèè. Ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû êîíòðîëÿ.
Îöåíêè ðåçóëüòàòîâ àíàëèçà ìî÷è
Äàïàãëèôëîçèí
Èíãèáèòîðû SGLT2 óâåëè÷èâàþò âûâåäåíèå ãëþêîçû ïî÷êàìè. Ïîýòîìó
ðåçóëüòàòû îïðåäåëåíèÿ ãëþêîçû â ìî÷å ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ïðåïàðàò
Ñèãäóî Ëîíã®, áóäóò ïîëîæèòåëüíûìè. Ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû êîíòðîëÿ.
Àëêîãîëü
Àëêîãîëü óñèëèâàåò âëèÿíèå ìåòôîðìèíà íà ìåòàáîëèçì ëàêòàòà.
Ïàöèåíòîâ ñëåäóåò èíôîðìèðîâàòü î íåäîïóñòèìîñòè ïðèåìà áîëüøèõ äîç
àëêîãîëÿ íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã®.
Ëàêòîàöèäîç
Ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïðèìåíåíèè ìåòôîðìèíà áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè
ëàêòîàöèäîçà, â òîì ÷èñëå, ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.  ýòèõ ñëó÷àÿõ
ëàêòîàöèäîç èìåë ñêðûòîå íà÷àëî è ñîïðîâîæäàëñÿ íåñïåöèôè÷åñêèìè
ñèìïòîìàìè, òàêèìè êàê íåäîìîãàíèå, ìèàëãèÿ, áîëü â æèâîòå, äûõàòåëüíàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü è ïîâûøåííàÿ ñîíëèâîñòü. Ïðè òÿæåëîì àöèäîçå îòìå÷àëèñü
ãèïîòåðìèÿ, àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ è ðåçèñòåíòíûå áðàäèàðèòìèè. Ïðè
ëàêòîàöèäîçå, ñâÿçàííîì ñ ïðèåìîì ìåòôîðìèíà, áûëè îòìå÷åíû ïîâûøåííàÿ
êîíöåíòðàöèÿ ëàêòàòà â êðîâè (áîëåå 5 ììîëü/ë), àöèäîç ñ àíèîííûì
èíòåðâàëîì (áåç íàëè÷èÿ êåòîíóðèè è êåòîíåìèè) è óâåëè÷åíèå ñîîòíîøåíèÿ
ëàêòàò/ïèðóâàò; êîíöåíòðàöèÿ ìåòôîðìèíà â ïëàçìå êðîâè îáû÷íî ïðåâûøàëà 5
ìêã/ìë. Ìåòôîðìèí óìåíüøàåò óòèëèçàöèþ ëàêòàòà â ïå÷åíè, êîíöåíòðàöèÿ
ëàêòàòà â êðîâè ïðè ýòîì óâåëè÷èâàåòñÿ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ðàçâèòèþ
ëàêòîàöèäîçà, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà.
Ïðè ïîäîçðåíèè
íà ëàêòîàöèäîç ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî ìåòôîðìèí, ñëåäóåò
áåçîòëàãàòåëüíî íà÷àòü ïðîâåäåíèå îáùèõ ïîääåðæèâàþùèõ ìåðîïðèÿòèé â
óñëîâèÿõ ñòàöèîíàðà è íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®.
Ïðè âåðîÿòíîì èëè ïîäòâåðæäåííîì ëàêòîàöèäîçå íà ôîíå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ðåêîìåíäóåòñÿ íåìåäëåííî íà÷àòü ãåìîäèàëèç äëÿ êîððåêöèè àöèäîçà è
âûâåäåíèÿ êóìóëèðîâàííîãî ìåòôîðìèíà (ìåòôîðìèí âûâîäèòñÿ ïðè
ãåìîäèàëèçå, êëèðåíñ ñîñòàâëÿåò äî 170 ìë/ìèí â óñëîâèÿõ õîðîøåé
ãåìîäèíàìèêè). Ãåìîäèàëèç ÷àñòî ïðèâîäèë ê ðàçðåøåíèþ ñèìïòîìàòèêè è
âûçäîðîâëåíèþ.
Ñëåäóåò èíôîðìèðîâàòü ïàöèåíòîâ è ÷ëåíîâ èõ ñåìåé î
ñèìïòîìàõ ëàêòîàöèäîçà, à òàêæå î íåîáõîäèìîñòè ïðåêðàòèòü òåðàïèþ
ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® è îáðàòèòüñÿ ê âðà÷ó ïðè ïîÿâëåíèè ýòèõ ñèìïòîìîâ.
Äàëåå ïî òåêñòó ïðèâåäåíû ðåêîìåíäàöèè ïî ñíèæåíèþ ðèñêà è êîððåêöèè ëàêòîàöèäîçà â ñëó÷àå íàëè÷èÿ èçâåñòíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ëàêòîàöèäîç, ñâÿçàííûé ñ ïðèåìîì ìåòôîðìèíà ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì
ïðèìåíåíèè, ÷àùå âñåãî âîçíèêàë ó ïàöèåíòîâ ñî çíà÷èòåëüíûì íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïî÷åê. Ìåòôîðìèí, â îñíîâíîì, âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè, ïîýòîìó ñ
óâåëè÷åíèåì ñòåïåíè òÿæåñòè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ïîâûøàåòñÿ ðèñê
êóìóëÿöèè ìåòôîðìèíà è ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà. Ðåêîìåíäàöèè ïî îöåíêå
ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ôàðìàêîêèíåòèêà» è «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû»):
Âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ñ
ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìîãóò âëèÿòü íà ôóíêöèþ ïî÷åê, ìîæåò ïðèâåñòè ê
çíà÷èòåëüíûì ãåìîäèíàìè÷åñêèì èçìåíåíèÿì, âûçâàòü èçìåíåíèÿ
êèñëîòíî-ùåëî÷íîãî áàëàíñà èëè ñïîñîáñòâîâàòü êóìóëÿöèè ìåòôîðìèíà
(íàïðèìåð, êàòèîííûå ïðåïàðàòû) (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè
ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ïîýòîìó ñëåäóåò áîëåå ÷àñòî êîíòðîëèðîâàòü
ñîñòîÿíèå òàêèõ ïàöèåíòîâ.
Ïàöèåíòû â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå
Ðèñê ëàêòîàöèäîçà, ñâÿçàííîãî ñ ïðèåìîì ìåòôîðìèíà, óâåëè÷èâàåòñÿ ñ
âîçðàñòîì, ïîñêîëüêó ðèñê íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè, ïî÷åê èëè ñåðäå÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè
áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà. Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ ôóíêöèþ ïî÷åê íåîáõîäèìî
êîíòðîëèðîâàòü ÷àùå (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Ðàäèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ ââåäåíèåì êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
Ïðè ïðîâåäåíèè ðàäèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ âíóòðèñîñóäèñòûì
ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ áûëè âûÿâëåíû ñëó÷àè îñòðîãî
íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê è ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ
ìåòôîðìèí. Íåîáõîäèìî çà 48 ÷ äî âûïîëíåíèÿ òàêîé ïðîöåäóðû
ïðèîñòàíîâèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã®, îïðåäåëèòü ðÑÊÔ ÷åðåç 48 ÷ ïîñëå ïðîöåäóðû è âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà òîëüêî ïîñëå ïîäòâåðæäåíèÿ ñòàáèëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê.
Õèðóðãè÷åñêèå âìåøàòåëüñòâà è äðóãèå ïðîöåäóðû
Îãðàíè÷åíèå ïðèåìà ïèùè è æèäêîñòè âî âðåìÿ õèðóðãè÷åñêèõ èëè
äðóãèõ ïðîöåäóð ìîæåò ïîâûñèòü ðèñê ñíèæåíèÿ ÎÖÊ, àðòåðèàëüíîé
ãèïîòåíçèè è íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ñëåäóåò ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì
ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ïðè îãðàíè÷åíèè ïðèåìà ïèùè è æèäêîñòè.
Ãèïîêñèÿ
Íåñêîëüêî ñëó÷àåâ ëàêòîàöèäîçà, ñâÿçàííîãî ñ ïîñòðåãèñòðàöèîííûì
ïðèìåíåíèåì ìåòôîðìèíà, ðàçâèëîñü íà ôîíå îñòðîé ñåðäå÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè (îñîáåííî â ñî÷åòàíèè ñ ãèïîïåðôóçèåé è ãèïîêñåìèåé).
Ñîñóäèñòûé êîëëàïñ (øîê), îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà, ñåïñèñ è äðóãèå
ñîñòîÿíèÿ, õàðàêòåðèçóþùèåñÿ ãèïîêñåìèåé, ñâÿçàíû ñ ëàêòîàöèäîçîì è
ìîãóò òàêæå âûçûâàòü ïðåðåíàëüíóþ àçîòåìèþ. Ïðè âîçíèêíîâåíèè òàêèõ
ñîñòîÿíèé ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®.
×ðåçìåðíîå óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ
Àëêîãîëü óñèëèâàåò âëèÿíèå ìåòôîðìèíà íà ìåòàáîëèçì ëàêòàòà è ìîæåò
ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ ëàêòîàöèäîçà. Ïàöèåíòîâ ñëåäóåò èíôîðìèðîâàòü î
íåäîïóñòèìîñòè ïðèåìà áîëüøèõ äîç àëêîãîëÿ íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì
Ñèãäóî Ëîíã®.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðèìåíåíèå ìåòôîðìèíà ïàöèåíòàìè ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè â
íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ïðèâîäèëî ê ëàêòîàöèäîçó, âåðîÿòíî, èç-çà íàðóøåíèÿ
óòèëèçàöèè ëàêòàòà â ïå÷åíè è ïîâûøåíèþ åãî êîíöåíòðàöèè â êðîâè.
Ïîýòîìó ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.
Àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ
Äàïàãëèôëîçèí ñïîñîáñòâóåò ñíèæåíèþ ÎÖÊ. Ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè
äàïàãëèôëîçèíîì ìîæåò âîçíèêàòü àðòåðèàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ ñ êëèíè÷åñêèìè
ïðîÿâëåíèÿìè, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ðÑÊÔ
ìåíåå 60 ìë/ìèí/1,73 ì²), ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà è ïàöèåíòîâ,
ïðèíèìàþùèõ «ïåòëåâûå» äèóðåòèêè. Ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà Ñèãäóî
Ëîíã® òàêèì ïàöèåíòàì ñëåäóåò ïðîâåñòè îöåíêó è êîððåêöèþ
ÎÖÊ, à ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè – ïðîâîäèòü íàáëþäåíèå äëÿ âûÿâëåíèÿ
ñèìïòîìîâ àðòåðèàëüíîé ãèïîòåíçèè.
Êåòîàöèäîç
Ïðè ïîÿâëåíèè ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àþùåãî ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã®,
ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ òÿæåëîãî ìåòàáîëè÷åñêîãî àöèäîçà, íåîáõîäèìî
èñêëþ÷èòü êåòîàöèäîç, íåçàâèñèìî îò êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè,
ïîñêîëüêó ïðè êåòîàöèäîçå íà ôîíå ïðèåìà ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® êîíöåíòðàöèÿ ãëþêîçû â êðîâè ìîæåò áûòü ìåíåå 13,9 ììîëü/ë. Ïðè
ïîäîçðåíèè íà êåòîàöèäîç ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®,
ïðîâåñòè íåîáõîäèìîå îáñëåäîâàíèå è íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.
Ïðè ëå÷åíèè êåòîàöèäîçà ïðèìåíÿþòñÿ ïðåïàðàòû èíñóëèíà, âíóòðèâåííîå
ââåäåíèå ðàñòâîðîâ, â òîì ÷èñëå, ãëþêîçû.
Âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ ïðè
ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïðèìåíåíèè, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì
1 òèïà, êåòîàöèäîç íå áûë ñâîåâðåìåííî äèàãíîñòèðîâàí, è ëå÷åíèå áûëî
íà÷àòî ñ îïîçäàíèåì, ïîñêîëüêó êîíöåíòðàöèÿ ãëþêîçû â êðîâè áûëà íèæå
òèïè÷íîé äëÿ êåòîàöèäîçà (÷àñòî íèæå 13,9 ììîëü/ë). Ïåðâûå ïðèçíàêè è
ñèìïòîìû êåòîàöèäîçà ñîîòâåòñòâîâàëè äåãèäðàòàöèè è òÿæåëîìó
ìåòàáîëè÷åñêîìó àöèäîçó – òîøíîòà, ðâîòà, áîëü â æèâîòå, îáùåå ïëîõîå
ñàìî÷óâñòâèå è îäûøêà. Âî ìíîãèõ, íî íå âî âñåõ ñëó÷àÿõ, áûëè âûÿâëåíû
ïðåäðàñïîëàãàþùèå ôàêòîðû – ñíèæåíèå äîçû èíñóëèíà, îñòðîå çàáîëåâàíèå ñ
ëèõîðàäêîé, ñíèæåíèå êàëîðèéíîñòè ðàöèîíà èç-çà çàáîëåâàíèÿ èëè
õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà, íåäîñòàòî÷íàÿ ñåêðåöèÿ èíñóëèíà èç-çà
çàáîëåâàíèÿ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû (ñàõàðíûé äèàáåò 1 òèïà, ïàíêðåàòèò â
àíàìíåçå èëè õèðóðãè÷åñêîå âìåøàòåëüñòâî íà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçå) èëè
çëîóïîòðåáëåíèå àëêîãîëåì.
Ïåðåä íà÷àëîì ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® íåîáõîäèìî îöåíèòü ôàêòîðû ðèñêà êåòîàöèäîçà, â òîì ÷èñëå,
íåäîñòàòî÷íóþ âûðàáîòêó èíñóëèíà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçîé, âûçâàííóþ
ðàçëè÷íûìè ïðè÷èíàìè, ñíèæåíèå êàëîðèéíîñòè ðàöèîíà è çëîóïîòðåáëåíèå
àëêîãîëåì. Ïðè íàáëþäåíèè çà ïàöèåíòàìè, ïðèíèìàþùèìè ïðåïàðàò Ñèãäóî
Ëîíã®, ñëåäóåò ïîìíèòü î âîçìîæíîñòè ðàçâèòèÿ êåòîàöèäîçà è
íåîáõîäèìîñòè âðåìåííîãî ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè ïðè êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ,
ïðåäðàñïîëàãàþùèõ ê ðàçâèòèþ êåòîàöèäîçà (òàêèõ êàê äëèòåëüíîå ãîëîäàíèå
èç-çà îñòðîãî çàáîëåâàíèÿ èëè õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà).
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê è îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Äàïàãëèôëîçèí ñïîñîáñòâóåò óìåíüøåíèþ ÎÖÊ è ìîæåò âûçâàòü íàðóøåíèå
ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì
ïðèìåíåíèè äàïàãëèôëîçèíà áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè îñòðîé ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè (â òîì ÷èñëå, ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå äî 65 ëåò), â
íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ïîòðåáîâàâøèå ãîñïèòàëèçàöèè è äèàëèçà.
Äî íàçíà÷åíèÿ ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ñëåäóåò îöåíèòü âîçìîæíûå ôàêòîðû ðèñêà îñòðîé ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, òàêèå êàê ãèïîâîëåìèÿ. õðîíè÷åñêàÿ ïî÷å÷íàÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü, õðîíè÷åñêàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü è ïðèåì
ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ (äèóðåòèêè, èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî
ôåðìåíòà, áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ àíãèîòåíçèíà II, íåñòåðîèäíûå
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû). Ïðè îãðàíè÷åíèè ïðèåìà ïèùè è æèäêîñòè
(íàïðèìåð, ïðè îñòðîì çàáîëåâàíèè èëè ãîëîäàíèè), ïîòåðå æèäêîñòè
(íàïðèìåð, ïðè çàáîëåâàíèè æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà èëè âîçäåéñòâèè
âûñîêèõ òåìïåðàòóð) ñëåäóåò ïðåäóñìîòðåòü âðåìåííîå ïðåêðàùåíèå òåðàïèè
ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® è íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòîì äëÿ
âûÿâëåíèÿ âîçìîæíûõ ñèìïòîìîâ îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïðè
ðàçâèòèè îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñëåäóåò íåìåäëåííî îòìåíèòü
ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® è íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.
Íà
ôîíå ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè
êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè è ñíèæåíèÿ ðÑÊÔ, îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ
ïîæèëîãî âîçðàñòà è ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê. Ïîñëå íà÷àëà
òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® ìîãóò âîçíèêíóòü
íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ôóíêöèþ ïî÷åê ñëåäóåò îöåíèòü äî íà÷àëà ïðèåìà
ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® è ïåðèîäè÷åñêè – íà ôîíå òåðàïèè. Ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ ðÑÊÔ<60ìë/ìèí/1,73 ì² (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).
Óðîñåïñèñ è ïèåëîíåôðèò
Ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïðèìåíåíèè èíãèáèòîðîâ SGLT2, â òîì ÷èñëå,
äàïàãëèôëîçèíà, áûëè îòìå÷åíû ñëó÷àè òÿæåëûõ èíôåêöèé ìî÷åâûâîäÿùèõ
ïóòåé, âêëþ÷àÿ ïèåëîíåôðèò è óðîñåïñèñ, êîòîðûå ïîòðåáîâàëè
ãîñïèòàëèçàöèè. Òåðàïèÿ èíãèáèòîðàìè SGLT2 óâåëè÷èâàåò ðèñê èíôåêöèé
ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Ñëåäóåò íàáëþäàòü çà ïàöèåíòàìè äëÿ âûÿâëåíèÿ
âîçìîæíûõ ñèìïòîìîâ èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé è, ïðè íåîáõîäèìîñòè,
íåçàìåäëèòåëüíî íà÷èíàòü ëå÷åíèå (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Êîíöåíòðàöèÿ âèòàìèíà Â12
 êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ìåòôîðìèíà äëèòåëüíîñòüþ
29 íåäåëü ïðèìåðíî ó 7% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå â ñûâîðîòêå
êðîâè ðàíåå íîðìàëüíîé êîíöåíòðàöèè âèòàìèíà Â12 äî
ñóáíîðìàëüíûõ çíà÷åíèé áåç êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé. Îäíàêî òàêîå ñíèæåíèå
î÷åíü ðåäêî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçâèòèåì àíåìèè, è êîíöåíòðàöèÿ áûñòðî
âîññòàíàâëèâàåòñÿ ïîñëå îòìåíû ìåòôîðìèíà èëè äîïîëíèòåëüíîãî ïðèåìà
âèòàìèíà Â12. Ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã®,
ñëåäóåò åæåãîäíî îöåíèâàòü ãåìàòîëîãè÷åñêèå ïàðàìåòðû, è ïðè âûÿâëåíèè
èçìåíåíèé ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùåå îáñëåäîâàíèå è ëå÷åíèå (ñì. ðàçäåë
«Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ (íàïðèìåð, â ñëó÷àå íåäîñòàòî÷íîãî ïîñòóïëåíèÿ ñ ïèùåé èëè íàðóøåíèÿ âñàñûâàíèÿ âèòàìèíà Â12 è êàëüöèÿ) ñóùåñòâóåò ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè âèòàìèíà Â12 äî ñóáíîðìàëüíûõ çíà÷åíèé. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ ìîæåò áûòü öåëåñîîáðàçíûì îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè âèòàìèíà Â12 â ñûâîðîòêå êðîâè êàæäûå 2-3 ãîäà òåðàïèè.
Ãðèáêîâûå ãåíèòàëüíûå èíôåêöèè
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ äàïàãëèôëîçèí, ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ðèñê
ãðèáêîâûõ ãåíèòàëüíûõ èíôåêöèé. Ðèñê ãåíèòàëüíûõ èíôåêöèé âûøå ó
ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ äî íà÷àëà ïðèåìà ïðåïàðàòà îòìå÷àëèñü ýïèçîäû
àíàëîãè÷íîé èíôåêöèè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ñëåäóåò
êîíòðîëèðîâàòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòîâ äëÿ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíûõ ñèìïòîìîâ è
ïðîâîäèòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå â ñëó÷àå òàêîé èíôåêöèè.
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÕÑ ËÏÍÏ
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ äàïàãëèôëîçèí, ìîæåò ïîâûøàòüñÿ êîíöåíòðàöèÿ ÕÑ ËÏÍÏ â ñûâîðîòêå. Íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Ñèãäóî Ëîíã® ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ÕÑ ËÏÍÏ è, ïðè íåîáõîäèìîñòè, íàçíà÷àòü ëå÷åíèå â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðèíÿòîé ïðàêòèêîé.
Ðàê ìî÷åâîãî ïóçûðÿ
 22 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ðàê ìî÷åâîãî ïóçûðÿ áûë
äèàãíîñòèðîâàí ó 10 èç 6045 ïàöèåíòîâ (0,17%) èç ãðóïïû äàïàãëèôëîçèíà è
ó 1 èç 3512 ïàöèåíòîâ (0,03%) èç ãðóïïû ïëàöåáî/ïðåïàðàòà ñðàâíåíèÿ.
Ïîñëå èñêëþ÷åíèÿ èç àíàëèçà ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ïðåïàðàò ìåíåå 1 ãîäà
íà ìîìåíò äèàãíîñòèêè ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà
áûëî 4 ñëó÷àÿ ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, à â ãðóïïå ïëàöåáî/ïðåïàðàòà
ñðàâíåíèÿ ñëó÷àåâ ðàêà íå áûëî. Íà ìîìåíò íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ ãðóïïû
áûëè ñáàëàíñèðîâàíû â îòíîøåíèè ôàêòîðîâ ðèñêà ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ è
ãåìàòóðèè (ïîòåíöèàëüíûé èíäèêàòîð íåäèàãíîñòèðîâàííîé îïóõîëè). Ìàëîå
êîëè÷åñòâî ñëó÷àåâ íå ïîçâîëÿåò ñäåëàòü âûâîä î ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííîé
ñâÿçè ñ ïðèåìîì äàïàãëèôëîçèíà.
Òåì íå ìåíåå, ïðåïàðàò Ñèãäóî Ëîíã® íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïàöèåíòàì ñ ðàêîì ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Íåò äàííûõ,
ïîçâîëÿþùèõ îöåíèòü âîçìîæíîå âëèÿíèå äàïàãëèôëîçèíà íà óæå èìåþùóþñÿ
îïóõîëü ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàêîì ìî÷åâîãî ïóçûðÿ â àíàìíåçå
ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® ñëåäóåò îöåíèòü ïîëüçó îò êîíòðîëÿ ãëèêåìèè è âîçìîæíûé íåóòî÷íåííûé ðèñê ðåöèäèâà ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ.
Ìàêðîâàñêóëÿðíûå îñëîæíåíèÿ
Èññëåäîâàíèÿ, óáåäèòåëüíî ïîêàçûâàþùèå ñíèæåíèå ðèñêà ìàêðîâàñêóëÿðíûõ îñëîæíåíèé ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã®, íå ïðîâîäèëèñü.
Èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà Ñèãäóî Ëîíã® íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü.
Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé 5 ìã + 1000 ìã, 10 + 1000 ìã.
Òàáëåòêè 5 ìã + 1000 ìã:
Ïî 6 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé.
Ïî 10 áëèñòåðîâ ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.
Òàáëåòêè 10 ìã + 1000 ìã:
Ïî 6 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé.
Ïî 5 áëèñòåðîâ ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.
Õðàíèòü â ìåñòàõ, íåäîñòóïíûõ äëÿ äåòåé.
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
ÀñòðàÇåíåêà ÀÁ, SE-151 85 Ñîäåðòàëüå, Øâåöèÿ
AstraZeneca ÀÂ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden
ÀñòðàÇåíåêà Ôàðìàñüþòèêàëñ ËÏ, ÑØÀ
4601 Õàéóýé 62 Èñò, Ìàóíò Âåðíîí, Èíäèàíà, 47620, ÑØÀ
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA