Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
1000 ìã + 2,5 ìã ñîäåðæèò.
Àêòèâíûå âåùåñòâà: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä 1000 ìã + ñàêñàãëèïòèí 2,5 ìã
ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 %
ìàãíèÿ ñòåàðàòà 1005,0 ìã (1000,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,0 ìã
ìàãíèÿ ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 393,0 ìã,
ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,0 ìã;
ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II
áåëûé (% ì/ì) 130,5 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé
40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1
Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
âòîðîé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé): ñàêñàãëèïòèí 2,5 ìã, Îïàäðàé II áåëûé 20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II æ¸ëòûé (% ì/ì) 48,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 24,25 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà æ¸ëòûé 0,75 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*,
÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (%
ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 %
ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü
10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].
Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 500 ìã + 5 ìã ñîäåðæèò.
Àêòèâíûå âåùåñòâà: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä 500 ìã + ñàêñàãëèïòèí 5 ìã
ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 % ìàãíèÿ
ñòåàðàòà 502,5 ìã (500,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 2,5 ìã ìàãíèÿ
ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 358,0 ìã,
ãèïðîìåëëîçà 2910 10,0 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 102,0 ìã,
ìàãíèÿ ñòåàðàò 1,0 ìã;
ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II
áåëûé (% ì/ì) 99,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé
40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1
Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*; bi âòîðîé ñëîé
îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé): ñàêñàãëèïòèí 5,0 ìã, Îïàäðàé II áåëûé
20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II æåëòîâàòî-êîðè÷íåâûé (% ì/ì) 33,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé
÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òèòàíà äèîêñèä
19,58 %, òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà æ¸ëòûé 5,00 % è êðàñèòåëü
îêñèä æåëåçà êðàñíûé 0,42 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî
ðÍ 2,0±0,3*;
÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (%
ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 %
ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü
10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].
Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000 ìã + 5 ìã ñîäåðæèò:
Àêòèâíûå âåùåñòâà: ãèäðîõëîðèä 1000 ìã + ñàêñàãëèïòèí 5 ìã ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 % ìàãíèÿ ñòåàðàòà 1005,0 ìã
(1000,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,0 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà
íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 393,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,0 ìã;
ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II
áåëûé (% ì/ì) 130,5 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé
40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1
Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
âòîðîé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé ): ñàêñàãëèïòèí 5,0 ìã, Îïàäðàé II áåëûé 20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II ðîçîâûé (% ì/ì) 48,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî
ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 24,25 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %,
òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà êðàñíûé 0,75 %], 1 Ì ðàñòâîð
õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;
÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (%
ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 %
ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü
10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].
* ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè äëÿ äîâåäåíèÿ ðÍ ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ 1 Ì ðàñòâîð íàòðèÿ ãèäðîêñèäà.
**Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñïèðò èçîïðîïàíîë äîáàâëÿþò ê ÷åðíèëàì âî âðåìÿ
ïðîöåññà íàíåñåíèÿ íàäïèñè. Ñëåäîâûå êîëè÷åñòâà èíäèãîêàðìèíà
àëþìèíèåâîãî ëàêà è øåëëàêà îñòàþòñÿ íà òàáëåòêàõ ïðè íàíåñåíèè íàäïèñè.
Ðàñòâîðèòåëè, âõîäÿùèå â ñîñòàâ ÷åðíèë, óäàëÿþòñÿ â ïðîöåññå
ïðîèçâîäñòâà âî âðåìÿ âûñóøèâàíèÿ.
Òàáëåòêè 1000 ìã + 2,5 ìã:
Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò áëåäíî-æ¸ëòîãî äî ñâåòëî-æ¸ëòîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «2.5/1000» íà îäíîé ñòîðîíå è «4222» íà äðóãîé ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.
Òàáëåòêè 500 ìã + 5 ìã:
Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò
ñâåòëî-êîðè÷íåâîãî äî êîðè÷íåâîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «5/500» íà îäíîé
ñòîðîíå è «4221» íà äðóãîé ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.
Òàáëåòêè 1000 ìã + 5 ìã:
Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé
ðîçîâîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «5/1000» íà îäíîé ñòîðîíå è «4223» íà äðóãîé
ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.
Êîä ÀÒÕ: A10BD10
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® îáúåäèíÿåò äâà
ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ïðåïàðàòà ñ äîïîëíÿþùèìè ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ äëÿ
óëó÷øåíèÿ ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà
(ÑÄ2): ñàêñàãëèïòèí, èíãèáèòîð äèïåïòèäèëïåïòèäàçû 4 (ÄÏÏ-4), è
ìåòôîðìèí, ïðåäñòàâèòåëü êëàññà áèãóàíèäîâ.
Ñàêñàãëèïòèí
 îòâåò íà ïðèåì ïèùè èç òîíêîé êèøêè â
êðîâîòîê âûñâîáîæäàþòñÿ ãîðìîíû-èíêðåòèíû, òàêèå, êàê ãëþêàãîíîïîäîáíûé
ïåïòèä-1 (ÃÏÏ-1) è ãëþêîçîçàâèñèìûé èíñóëèíîòðîïíûé ïîëèïåïòèä (ÃÈÏ).
Ýòè ãîðìîíû ñïîñîáñòâóþò âûñâîáîæäåíèþ èíñóëèíà èç áåòà-êëåòîê
ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, çàâèñÿùåãî îò êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè, íî
èíàêòèâèðóþòñÿ ôåðìåíòîì ÄÏÏ-4 â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìèíóò. ÃÏÏ-1 òàêæå
ïîíèæàåò ñåêðåöèþ ãëþêàãîíà â àëüôà-êëåòêàõ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû,
óìåíüøàÿ ïðîäóêöèþ ãëþêîçû â ïå÷åíè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 êîíöåíòðàöèÿ
ÃÏÏ-1 ïîíèæåíà, íî ñîõðàíÿåòñÿ îòâåò èíñóëèíà íà ÃÏÏ-1. Ñàêñàãëèïòèí,
ÿâëÿÿñü êîíêóðåíòíûì èíãèáèòîðîì ÄÏÏ-4, óìåíüøàåò èíàêòèâàöèþ
ãîðìîíîâ-èíêðåòèíîâ, òåì ñàìûì, ïîâûøàÿ èõ êîíöåíòðàöèè â êðîâîòîêå è
ïðèâîäÿ ê óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû íàòîùàê è ïîñëå åäû.
Ìåòôîðìèí
Ìåòôîðìèí ÿâëÿåòñÿ ãèïîãëèêåìè÷åñêèì
ïðåïàðàòîì, êîòîðûé óëó÷øàåò òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2,
ïîíèæàÿ áàçàëüíûå è ïîñòïðàíäèàëüíûå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû. Ìåòôîðìèí
óìåíüøàåò ïðîäóêöèþ ãëþêîçû ïå÷åíüþ, ïîíèæàåò âñàñûâàíèå ãëþêîçû â
êèøå÷íèêå è ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èíñóëèíó, óâåëè÷èâàÿ
ïåðèôåðè÷åñêîå ïîãëîùåíèå è óòèëèçàöèþ ãëþêîçû.  îòëè÷èå îò ïðåïàðàòîâ
ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, ìåòôîðìèí íå âûçûâàåò ãèïîãëèêåìèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2
èëè çäîðîâûõ ëþäåé (êðîìå îñîáûõ ñèòóàöèé, ñì. ðàçäåëû «Ñ îñòîðîæíîñòüþ»
è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»), è ãèïåðèíñóëèíåìèþ. Âî âðåìÿ òåðàïèè ìåòôîðìèíîì
ñåêðåöèÿ èíñóëèíà îñòàåòñÿ áåç èçìåíåíèé, õîòÿ êîíöåíòðàöèè èíñóëèíà
íàòîùàê è â îòâåò íà ïðèåì ïèùè â òå÷åíèå äíÿ ìîãóò ïîíèæàòüñÿ.
Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü
Ñàêñàãëèïòèí  äâîéíûõ ñëåïûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðàïèþ ñàêñàãëèïòèíîì ïîëó÷àëè áîëåå 17000 ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2.
Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûå èñõîäû
 èññëåäîâàíèè SAVOR
(Îöåíêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ èñõîäîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì,
ïðèíèìàþùèõ ñàêñàãëèïòèí) áûëè èçó÷åíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûå èñõîäû ó
16492 ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 (12959 ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûìè
ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè (ÑÑÇ), 3533 ïàöèåíòà ñ ìíîæåñòâåííûìè
ôàêòîðàìè ðèñêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé) è çíà÷åíèÿìè 6,5% ≤
HbA1c <12%. Ïàöèåíòû áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â äâå ãðóïïû äëÿ ïðèåìà
ñàêñàãëèïòèíà (8280 ïàöèåíòîâ) èëè ïëàöåáî (8212 ïàöèåíòîâ) â äîïîëíåíèå
ê ñòàíäàðòíîé äëÿ êàæäîãî ðåãèîíà òåðàïèè, íàïðàâëåííîé íà êîíòðîëü
ãëèêîçèëèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà è ôàêòîðîâ ñåðäå÷íî¬ñîñóäèñòîãî ðèñêà.
Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ñàêñàãëèïòèí íå óâåëè÷èâàåò ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé (òàêèõ êàê ñìåðòü îò ÑÑÇ, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ïðè äîáàâëåíèè ê ñòàíäàðòíîé áàçîâîé òåðàïèè (îòíîñèòåëüíûé ðèñê [ÎÐ] 1,00; 95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë [ÄÈ] 0,89, 1,12). Òàêæå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîáàâëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ê áàçîâîé òåðàïèè íå óâåëè÷èâàåò ðèñê êîìáèíèðîâàííîé êîíå÷íîé òî÷êè, âêëþ÷àâøåé â ñåáÿ ñìåðòü îò ÑÑÇ, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò, ãîñïèòàëèçàöèþ ïî ïîâîäó õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèè èëè ðåâàñêóëÿðèçàöèè êîðîíàðíûõ àðòåðèé ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (ÎÐ 1,02; 95% ÄÈ 0,94, 1,11). Îáùàÿ ñìåðòíîñòü áûëà ñîïîñòàâèìîé â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî (ÎÐ 1,11; 95% ÄÈ 0,96, 1,27).
 èññëåäîâàíèè áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ãîñïèòàëèçàöèè ïî ïîâîäó õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà (3,5%, 289 ïàöèåíòîâ) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (2,8%, 228 ïàöèåíòîâ) ñ íîìèíàëüíîé ñòàòèñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòüþ (òî åñòü áåç âûïîëíåíèÿ ïîïðàâêè äëÿ ìíîæåñòâåííûõ êîíå÷íûõ òî÷åê) (ÎÐ 1,27; 95% ÄÈ 1,07, 1,51; P=0,007). Ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå áûëî îòìå÷åíî áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòû ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êè, âòîðè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êè è îáùåé ñìåðòíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî.
 ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà äèíàìèêà çíà÷åíèÿ HbA1c áûëà äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííîé, à ïðîöåíò ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ öåëåâîãî çíà÷åíèÿ HbA1c, áûë âûøå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî. Ïðè ýòîì èíòåíñèôèêàöèÿ ãèïîãëèêåìè÷åñêîé òåðàïèè èëè äîáàâëåíèå èíñóëèíà â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïîòðåáîâàëèñü çíà÷èòåëüíî ìåíüøåìó êîëè÷åñòâó ïàöèåíòîâ, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ñàêñàãëèïòèí
Ôàðìàêîêèíåòèêà ñàêñàãëèïòèíà è åãî
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà, 5-ãèäðîêñè-ñàêñàãëèïòèíà, àíàëîãè÷íà ó çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ è ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2. Çíà÷åíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè
(Cmax) è ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) ñàêñàãëèïòèíà è
åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà â ïëàçìå ïðîïîðöèîíàëüíî óâåëè÷èâàëèñü â
äèàïàçîíå äîç îò 2,5 ìã äî 400 ìã. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà
ñàêñàãëèïòèíà âíóòðü â äîçå 5 ìã çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ñðåäíèå
çíà÷åíèÿ AUC ñàêñàãëèïòèíà è åãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñîñòàâèëè 78
íã×÷/ìë è 214 íã×÷/ìë, à çíà÷åíèÿ Cmax â ïëàçìå - 24 íã/ìë è 47 íã/ìë
ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäíÿÿ âàðèàáåëüíîñòü AUC è Cmax ñàêñàãëèïòèíà è åãî
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áûëà ìåíåå 25%.
Ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè â ëþáîé äîçèðîâêå íå íàáëþäàåòñÿ çàìåòíîé êóìóëÿöèè ñàêñàãëèïòèíà èëè åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà. Íå íàáëþäàåòñÿ çàâèñèìîñòè êëèðåíñà ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà îò äîçû è âðåìåíè ïðè ïðèìåíåíèè â òå÷åíèå 14 äíåé îäèí ðàç â ñóòêè â äîçàõ îò 2,5 ìã äî 400 ìã ñàêñàãëèïòèíà.
Ìåòôîðìèí
Cmax ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî
âûñâîáîæäåíèÿ äîñòèãàåòñÿ â ñðåäíåì çà 7 ÷àñîâ. Ñòåïåíü àáñîðáöèè
ìåòôîðìèíà èç òàáëåòîê ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ
ïðèìåðíî íà 50% ïðè ïðèåìå âî âðåìÿ åäû. Â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè AUC è
Cmax ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàëèñü
íåïðîïîðöèîíàëüíî äîçèðîâêå â äèàïàçîíå äîç îò 500 äî 2000 ìã. Ïîñëå
ïîâòîðíîãî ïðèåìà ìåòôîðìèí ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ íå
íàêàïëèâàëñÿ â ïëàçìå. Ìåòôîðìèí âûäåëÿåòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè è
íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíè.
Âñàñûâàíèå
Ñàêñàãëèïòèí
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü âñàñûâàåòñÿ íå ìåíåå
75% ïðèíÿòîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà. Ïðèåì ïèùè íå îêàçûâàë ñóùåñòâåííîãî
âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïðèåì
ïèùè ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà Cmax
ñàêñàãëèïòèíà, òîãäà êàê AUC óâåëè÷èâàëàñü íà 27% ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì
íàòîùàê. Âðåìÿ äîñòèæåíèÿ Cmax (Tmax) äëÿ ñàêñàãëèïòèíà óâåëè÷èâàëîñü
ïðèáëèçèòåëüíî íà 0,5 ÷ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âìåñòå ñ ïèùåé ïî ñðàâíåíèþ
ñ ïðèåìîì íàòîùàê. Îäíàêî, ýòè èçìåíåíèÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûìè.
Ìåòôîðìèí
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü
ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ Cmax äîñòèãàåòñÿ â ñðåäíåì
÷åðåç 7 ÷àñîâ, â äèàïàçîíå îò 4 äî 8 ÷àñîâ. AUC è Cmax ìåòôîðìèíà
ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàëèñü íåïðîïîðöèîíàëüíî
äîçèðîâêå â äèàïàçîíå äîç îò 500 äî 2000 ìã. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿþò 0,6, 1,1, 1,4 è 1,8 ìêã/ìë ïðè
ïðèåìå äîç 500, 1000, 1500 è 2000 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî.
Õîòÿ ñòåïåíü àáñîðáöèè (èçìåðÿåìàÿ ïî AUC) ìåòôîðìèíà èç òàáëåòîê
ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèìåðíî íà 50%
ïðè ïðèåìå âî âðåìÿ åäû, ïðèåì ïèùè íå âëèÿë íà Cmax è Tmax ìåòôîðìèíà.
Ïèùà ñ íèçêèì è âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ îêàçûâàëà îäèíàêîâîå âëèÿíèå
íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñàêñàãëèïòèí
Ñâÿçûâàíèå ñàêñàãëèïòèíà è åãî îñíîâíîãî
ìåòàáîëèòà ñ áåëêàìè ñûâîðîòêè êðîâè íåçíà÷èòåëüíî, ïîýòîìó ìîæíî
ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ðàñïðåäåëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ïðè èçìåíåíèÿõ áåëêîâîãî
ñîñòàâà ñûâîðîòêè êðîâè, îòìå÷àþùèõñÿ ïðè ïå÷åíî÷íîé èëè ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, íå áóäåò ïîäâåðæåíî çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ
ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ, îäíàêî êàæóùèéñÿ îáúåì
ðàñïðåäåëåíèÿ ìåòôîðìèíà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü òàáëåòîê
ìåòôîðìèíà íåìåäëåííîãî âûñâîáîæäåíèÿ â äîçå 850 ìã, â ñðåäíåì, ñîñòàâèë
654±358 ë. Ìåòôîðìèí â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè
ïëàçìû êðîâè.
Ìåòàáîëèçì
Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ãëàâíûì
îáðàçîì ïðè ó÷àñòèè èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà P450 3A4/5 (CYP3A4/5) ñ
îáðàçîâàíèåì àêòèâíîãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà, èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå
êîòîðîãî â îòíîøåíèè ÄÏÏ-4 âûðàæåíî â 2 ðàçà ñëàáåå, ÷åì ó
ñàêñàãëèïòèíà.
Ìåòôîðìèí
Èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì âíóòðèâåííûì
ââåäåíèåì ïðåïàðàòà çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ïîêàçûâàþò, ÷òî ìåòôîðìèí
âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè, íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â
ïå÷åíè (ó ëþäåé íå âûÿâëåíû ìåòàáîëèòû) è íå âûâîäèòñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê.
Âûâåäåíèå
Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè è ÷åðåç êèøå÷íèê. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà äîçû 50 ìã ìå÷åííîãî 14C-ñàêñàãëèïòèíà
24% äîçû âûâîäèëèñü ïî÷êàìè â âèäå íåèçìåíåííîãî ñàêñàãëèïòèíà è 36% - â
âèäå îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñàêñàãëèïòèíà. Îáùàÿ ðàäèîàêòèâíîñòü,
îáíàðóæåííàÿ â ìî÷å, ñîîòâåòñòâîâàëà 75% ïðèíÿòîé äîçû ïðåïàðàòà.
Ñðåäíèé ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñàêñàãëèïòèíà ñîñòàâèë îêîëî 230 ìë/ìèí,
ñðåäíåå çíà÷åíèå êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè – ïðèìåðíî 120 ìë/ìèí. Äëÿ
îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ïî÷å÷íûé êëèðåíñ áûë ñîïîñòàâèì ñî ñðåäíèìè
çíà÷åíèÿìè êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè. Îêîëî 22% îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè áûëî
îáíàðóæåíî â ôåêàëèÿõ.
Ìåòôîðìèí
Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ïðèìåðíî â 3,5 ðàçà âûøå
êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ÊÊ), ÷òî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ
ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïóòåì âûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü
ïðèìåðíî 90% àáñîðáèðîâàííîãî ïðåïàðàòà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â òå÷åíèå
ïåðâûõ 24 ÷àñîâ, ïðè ýòîì ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû ðàâåí ïðèìåðíî
6,2 ÷àñà.  êðîâè ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 17,6 ÷àñîâ,
ñëåäîâàòåëüíî, ýðèòðîöèòàðíàÿ ìàññà ìîæåò áûòü ÷àñòüþ ðàñïðåäåëåíèÿ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ
Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè çíà÷åíèÿ AUC ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà
áûëè íà 20% è 70% (ñîîòâåòñòâåííî) âûøå, ÷åì çíà÷åíèÿ AUC ó ïàöèåíòîâ ñ
íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Òàê êàê òàêîå ïîâûøåíèå çíà÷åíèÿ íå ñ÷èòàåòñÿ
êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì, íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà
ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Ìåòôîðìèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ïî
ðåçóëüòàòàì èçìåðåíèé ÊÊ) ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà èç ïëàçìû è
êðîâè óäëèíÿåòñÿ è ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñíèæàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî óìåíüøåíèþ
ÊÊ.
Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, óìåðåííûì è òÿæåëûì
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå áûëî âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé
ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà, ïîýòîìó êîððåêöèè äîçû äëÿ
òàêèõ ïàöèåíòîâ íå òðåáóåòñÿ.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Ïîë
Ñàêñàãëèïòèí
Êîððåêöèÿ äîçû ñàêñàãëèïòèíà â çàâèñèìîñòè îò ïîëà áîëüíûõ íå òðåáóåòñÿ.
Ìåòôîðìèí
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ýôôåêò ìåòôîðìèíà ó ìóæ÷èí è æåíùèí áûë ñîïîñòàâèì.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ 65-80 ëåò íå áûëî âûÿâëåíî
êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà (18-40 ëåò), ïîýòîìó
êîððåêöèè äîçû ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íå òðåáóåòñÿ. Îäíàêî, ñëåäóåò
ó÷èòûâàòü, ÷òî ó ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ áîëåå âåðîÿòíî ñíèæåíèå
ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå
óêàçàíèÿ»).
Ìåòôîðìèí
Îãðàíè÷åííûå äàííûå êîíòðîëèðóåìûõ
èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ äîáðîâîëüöåâ
ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ ìåòôîðìèíà
ïîíèæàåòñÿ, ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ, à Cmax ïîâûøàåòñÿ ïî
ñðàâíåíèþ ñî çíà÷åíèÿìè ýòèõ ïàðàìåòðîâ ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ äîáðîâîëüöåâ.
Ïî ýòèì äàííûì, èçìåíåíèå â ïàðàìåòðàõ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ñ
óâåëè÷åíèåì âîçðàñòà, â îñíîâíîì, îáóñëîâëåíî èçìåíåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.
Íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïàöèåíòàì ñòàðøå 80 ëåò, êðîìå
ñëó÷àåâ, êîãäà ïî ðåçóëüòàòàì èçìåðåíèÿ ÊÊ ïîäòâåðæäåíà íîðìàëüíàÿ
ôóíêöèÿ ïî÷åê.
Äåòè
Ñàêñàãëèïòèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà ó äåòåé.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëîñü èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ ó äåòåé.
Ðàñà è ýòíè÷åñêàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Ñàêñàãëèïòèí Íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà â çàâèñèìîñòè îò ðàñû áîëüíîãî.
Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà â çàâèñèìîñòè îò ðàñû áîëüíûõ.
Ñàõàðíûé äèàáåò 2 òèïà â ñî÷åòàíèè ñ äèåòîé è ôèçè÷åñêèìè óïðàæíåíèÿìè äëÿ óëó÷øåíèÿ ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ.
Ó ëèö â âîçðàñòå ñòàðøå 60 ëåò, âûïîëíÿþùèõ òÿæåëóþ ôèçè÷åñêóþ ðàáîòó (ïîâûøåííàÿ îïàñíîñòü ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà); ó ïàöèåíòîâ ñ ïàíêðåàòèòîì â àíàìíåçå (ñâÿçü ìåæäó ïðèåìîì ïðåïàðàòà è ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ïàíêðåàòèòà íå óñòàíîâëåíà); ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ â àíàìíåçå; ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè â àíàìíåçå.
 ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® â ïåðèîä áåðåìåííîñòè íå èçó÷åíî, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïðåïàðàò â ïåðèîä áåðåìåííîñòè.
Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè ñàêñàãëèïòèí èëè ìåòôîðìèí â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïîñêîëüêó íå èñêëþ÷åíà âîçìîæíîñòü ïðîíèêíîâåíèÿ ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® â ãðóäíîå ìîëîêî, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà â ïåðèîä ëàêòàöèè ïðîòèâîïîêàçàíî.
Âíóòðü, îäèí ðàç â ñóòêè âî âðåìÿ óæèíà. Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, íå ðàçæåâûâàÿ, íå èçìåëü÷àÿ è íå ðàçëàìûâàÿ.
Äîçó ñëåäóåò ïîäáèðàòü èíäèâèäóàëüíî.
Îáû÷íî ïðè òåðàïèè êîìáèíèðîâàííûì ïðåïàðàòîì, ñîäåðæàùèì ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí, äîçà ñàêñàãëèïòèíà ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ 500 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, åå ìîæíî ïîâûñèòü äî 2000 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, ÷òî îáåñïå÷èâàåòñÿ ïðèåìîì 2 òàáëåòîê 2,5 ìã/1000 ìã, ïðèíÿòûõ 1 ðàç â ñóòêè. Äîçó ìåòôîðìèíà ïîâûøàþò ïîñòåïåííî, ÷òîáû óìåíüøèòü ðèñê ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà. Ìàêñèìàëüíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà: ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ 2000 ìã.
Íå ïðîâîäèëîñü ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ äðóãèå ãèïîãëèêåìè÷åñêèå ñðåäñòâà è ïåðåâåäåííûõ íà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®. Âíîñèòü èçìåíåíèÿ â òåðàïèþ ÑÄ2 ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ è ïðè ñîîòâåòñòâóþùåì êîíòðîëå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè.
Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë, àòàçàíàâèð, êëàðèòðîìèöèí, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð è òåëèòðîìèöèí) äîçà ñàêñàãëèïòèíà äîëæíà ñîñòàâëÿòü 2,5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Íåàêòèâíûå èíãðåäèåíòû ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ìîãóò âûâîäèòüñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê â âèäå ìÿãêîé, âëàæíîé ìàññû, êîòîðàÿ ìîæåò ñîõðàíÿòü ôîðìó ïðèíÿòîé òàáëåòêè.
Ïðèìåíåíèå ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Òàê êàê ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí ÷àñòè÷íî âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè, à ó
ïîæèëûõ áîëüíûõ âåðîÿòíî ñíèæåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, òî ñëåäóåò ñ
îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïîæèëûõ ëþäåé.
Ñàêñàãëèïòèí
Íå îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â áåçîïàñíîñòè èëè
ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå > 65 ëåò, > 75 ëåò è
ïàöèåíòîâ ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Ìåòôîðìèí
Êîíòðîëèðóåìûå êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìåòôîðìèíà íå âêëþ÷àëè
äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ðàçëè÷èé â
îòâåòå íà òåðàïèþ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ìîëîäîãî âîçðàñòà, õîòÿ
êëèíè÷åñêèé îïûò íå óñòàíîâèë ðàçëè÷èé â îòâåòå ó ïîæèëûõ è ïàöèåíòîâ
ìîëîäîãî âîçðàñòà. Êàê èçâåñòíî, ìåòôîðìèí â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè
âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè, è ïîýòîìó ñóùåñòâóåò ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðü¸çíûõ
íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Êîìáîãëèç
Ïðîëîíã® ñëåäóåò íàçíà÷àòü òîëüêî ïàöèåíòàì ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé
ïî÷åê. Íà÷àëüíûå è ïîääåðæèâàþùèå äîçû ìåòôîðìèíà äîëæíû íàçíà÷àòüñÿ ïàöèåíòàì ïîæèëîãî âîçðàñòà ñ ó÷åòîì âîçìîæíîãî ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê.
Ëþáàÿ êîððåêöèÿ äîçû äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ ïîñëå âíèìàòåëüíîé îöåíêè
ôóíêöèè ïî÷åê.
Äåòè
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò íå èçó÷àëàñü.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè â èññëåäîâàíèÿõ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà â ìîíîòåðàïèè è ïðè äîáàâëåíèè ê äðóãèì ïðåïàðàòàì
Ñàêñàãëèïòèí
 Òàáëèöå 1 ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå
ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (âíå çàâèñèìîñòè îò
îöåíêè èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííîé ñâÿçè) ó ≥5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ñàêñàãëèïòèí 5 ìã, è ñ áîëüøåé ÷àñòîòîé, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî, ïî äàííûì
îáúåäèíåííîãî àíàëèçà 24-íåäåëüíûõ èññëåäîâàíèé.
Òàáëèöà 1. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ
|
Ñàêñàãëèïòèí 5 ìã N=882 |
Ïëàöåáî N=799 |
Èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé |
68 (7,7) |
61 (7,6) |
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
60 (6,8) |
49 (6,1) |
Ãîëîâíàÿ áîëü |
57 (6,5) |
47 (5,9) |
5 ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, âêëþ÷åííûõ
â ýòîò àíàëèç, ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé äâà èññëåäîâàíèÿ ìîíîòåðàïèè è ïî
îäíîìó èññëåäîâàíèþ êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ äîáàâëåíèåì ñàêñàãëèïòèíà ê
ìåòôîðìèíó, òèàçîëèäèíäèîíàì èëè ãëèáåíêëàìèäó. Ó ïàöèåíòîâ,
ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã, ãîëîâíàÿ áîëü (6,5%) áûëà
åäèíñòâåííûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì, îòìå÷åííûì ñ ÷àñòîòîé > 5%, è
ðàçâèâàâøèìñÿ ÷àùå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî.
Ïî äàííûì ýòîãî æå îáúåäèíåííîãî àíàëèçà, íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå ó > 2% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã èëè ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5 ìã, è ðàçâèâàâøèåñÿ íà > 1% ÷àùå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî, âêëþ÷àëè ñèíóñèò (2,9% è 2,6% ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,6%, ñîîòâåòñòâåííî), áîëü â æèâîòå (2,4% è 1,7% ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,5%), ãàñòðîýíòåðèò (1,9% è 2,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,9%) è ðâîòó (2,2% è 2,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,3%).
×àñòîòà ðàçâèòèÿ ïåðåëîìîâ ñîñòàâèëà 1,0 è 0,6 íà 100 ïàöèåíòî-ëåò, ñîîòâåòñòâåííî, ïðè ïðèåìå ñàêñàãëèïòèíà (îáúåäèíåííûé àíàëèç äîç 2,5 ìã, 5 ìã è 10 ìã) è ïëàöåáî. ×àñòîòà ïåðåëîìîâ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå óâåëè÷èâàëàñü âî âðåìåíè. Íå óñòàíîâëåíà ïðè÷èííàÿ ñâÿçü, è äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ íå ïîêàçàëè íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà êîñòíóþ òêàíü.
 õîäå êëèíè÷åñêîé ïðîãðàììû íàáëþäàëîñü ðàçâèòèå òðîìáîöèòîïåíèè, ñîîòâåòñòâóþùåé äèàãíîçó èäèîïàòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà. Ñâÿçü ðàçâèòèÿ ýòîãî ÿâëåíèÿ ñ ïðèåìîì ñàêñàãëèïòèíà íå èçâåñòíà.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ñîâìåñòíûì ïðèåìîì
ñàêñàãëèïòèíà è ìåòôîðìèíà ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ðàíåå íå
ïîëó÷àâøèõ òåðàïèè, â èññëåäîâàíèÿõ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè Ñàêñàãëèïòèí
 Òàáëèöå 2 ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå
ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå (âíå çàâèñèìîñòè îò îöåíêè èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííîé
ñâÿçè) ó ≥ 5% ïàöèåíòîâ, ó÷àñòâîâàâøèõ â äîïîëíèòåëüíîì 24-íåäåëüíîì, ñ
àêòèâíûì êîíòðîëåì èññëåäîâàíèè ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà è
ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ òåðàïèè.
Òàáëèöà 2. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ
|
Êîëè÷åñòâî (%) ïàöèåíòîâ |
|
|
Ñàêñàãëèïòèí 5 ìã + ìåòôîðìèí* N=320 |
Ìåòôîðìèí* N=328 |
Ãîëîâíàÿ áîëü |
24 (7,5) |
17 (5,2) |
Íàçîôàðèíãèò |
22 (6,9) |
13 (4,0) |
* Íà÷àëüíóþ äîçó ìåòôîðìèíà 500 ìã/ñóòêè ïîâûøàëè äî ìàêñèìàëüíîé äîçèðîâêè 2000 ìã/ñóòêè.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí äîïîëíèòåëüíî ê òåðàïèè ìåòôîðìèíîì èëè â âèäå èçíà÷àëüíîé êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè, äèàðåÿ áûëà åäèíñòâåííûì æåëóäî÷íî-êèøå÷íûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì, êîòîðîå ðàçâèëîñü ó ≥ 5% ïàöèåíòîâ â ëþáîé ãðóïïå. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ äèàðåè ñîñòàâèëà 9,9%, 5,8% è 11,2% â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî, â èññëåäîâàíèè äîáàâëåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà ê ìåòôîðìèíó; ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ äèàðåè ñîñòàâèëà 6,9% è 7,3% â ãðóïïå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì 5 ìã è ìåòôîðìèíîì è ãðóïïå ìîíîòåðàïèè ìåòôîðìèíîì â èññëåäîâàíèè èçíà÷àëüíî êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ìåòôîðìèíîì.
Ãèïîãëèêåìèÿ
Ñàêñàãëèïòèí
Ñâåäåíèÿ î ãèïîãëèêåìèè êàê íåæåëàòåëüíîì
ÿâëåíèè áûëè ñîáðàíû íà îñíîâå ñîîáùåíèé î ãèïîãëèêåìèè; íå òðåáîâàëîñü
ñîïóòñòâóþùåå èçìåðåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ
ãèïîãëèêåìèè ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è
ïëàöåáî (âñå â âèäå ìîíîòåðàïèè) ñîñòàâèëà 4%, 5,6% è 4,1%,
ñîîòâåòñòâåííî, è 7,8%, 5,8% è 5%, ñîîòâåòñòâåííî, ïðè äîáàâëåíèè
ìåòôîðìèíà. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè ñîñòàâèëà 3,4% ó ðàíåå íå
ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5 ìã â
êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì, è 4% ó ïàöèåíòîâ íà ìîíîòåðàïèè ìåòôîðìèíîì.
Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè
Ñàêñàãëèïòèí
 õîäå àíàëèçà ïÿòè îáúåäèíåííûõ
èññëåäîâàíèé íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüþ
(òàêèå êàê êðàïèâíèöà è îòåê ëèöà) îòìå÷åíû ó 1,5%, 1,5% è 0,4%
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5
ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé, íè îäíî èç ýòèõ
ÿâëåíèé ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå ïîòðåáîâàëî
ãîñïèòàëèçàöèè è íå óãðîæàëî æèçíè ïàöèåíòîâ. Â ýòîì àíàëèçå
îáúåäèíåííûõ äàííûõ îäèí ïàöèåíò, ïîëó÷àâøèé ñàêñàãëèïòèí, áûë èñêëþ÷åí
èç èññëåäîâàíèÿ èç-çà ðàçâèòèÿ ãåíåðàëèçîâàííîé êðàïèâíèöû è îòåêà ëèöà.
Ïîêàçàòåëè ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé
Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí â
âèäå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì, íå âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûõ èçìåíåíèé ïîêàçàòåëåé ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé.
Ìîíîòåðàïèÿ
Ìåòôîðìèí
 õîäå ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé
íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, îòìå÷åííûìè ó >5%
ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìåòôîðìèí ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ, è
ðàçâèâøèìèñÿ ÷àùå, ÷åì â ïëàöåáî ãðóïïå, áûëè äèàðåÿ è òîøíîòà/ ðâîòà.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñàêñàãëèïòèíà â èññëåäîâàíèè SAVOR
 èññëåäîâàíèè SAVOR 8240 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã èëè 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, à 8173 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè ïëàöåáî. Ñðåäíÿÿ äëèòåëüíîñòü òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì íåçàâèñèìî îò ïåðåðûâîâ â ëå÷åíèè ñîñòàâèëà 1,8 ëåò. Ó 3698 ïàöèåíòîâ (45%) äëèòåëüíîñòü òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì ñîñòàâèëà 2-3 ãîäà. Îáùàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ýòîì èññëåäîâàíèè â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí (72,5%), áûëà ñîïîñòàâèìà ñ ÷àñòîòîé íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ãðóïïå ïëàöåáî (72,2%).
×àñòîòà îòìåíû òåðàïèè èç-çà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé áûëà ñîïîñòàâèìà ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí (4,9%) è ïëàöåáî (5%).  èññëåäîâàíèè SAVOR îöåíèâàëîñü âëèÿíèå ñàêñàãëèïòèíà íà ÷àñòîòó ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîáàâëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ê òåðàïèè íå óâåëè÷èâàåò ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé (òàêèõ êàê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñìåðòíîñòü, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò) ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (ÎÐ 1,00; 95% ÄÈ 0,89, 1,12; Ð<0,001 äëÿ ãèïîòåçû ñîïîñòàâèìîñòè ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî). ×àñòîòà ïàíêðåàòèòà, ïîäòâåðæäåííîãî â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì èññëåäîâàíèÿ, ñîñòàâèëà 0,3% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî â ïîïóëÿöèè âñåõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ. ×àñòîòà ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ñîñòàâèëà 1,1% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî.
Ãèïîãëèêåìèÿ
Îáùàÿ ÷àñòîòà ñëó÷àåâ ãèïîãëèêåìèè
(îòìå÷åííûõ â äíåâíèêàõ ïàöèåíòîâ) â èññëåäîâàíèè SAVOR ñîñòàâèëà 17,1% â
ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà è 14,8% â ãðóïïå ïëàöåáî. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ó
êîòîðûõ íà ôîíå òåðàïèè âîçíèêëà òÿæåëàÿ ãèïîãëèêåìèÿ (ãèïîãëèêåìèÿ,
ïîòðåáîâàâøàÿ ïîìîùè òðåòüèõ ëèö), áûëà âûøå â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïî
ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (2,1% è 1,6%, ñîîòâåòñòâåííî).
Ïîâûøåííûé ðèñê ãèïîãëèêåìèè â öåëîì, à òàêæå òÿæåëîé ãèïîãëèêåìèè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà, ãëàâíûì îáðàçîì, îòìå÷åí ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàòû ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, íî íå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èíñóëèí èëè ìåòôîðìèí â êà÷åñòâå áàçîâîé òåðàïèè.
Ïîâûøåííûé ðèñê ãèïîãëèêåìèè â öåëîì, à òàêæå òÿæåëîé ãèïîãëèêåìèè, ãëàâíûì îáðàçîì, îòìå÷åí ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì çíà÷åíèåì HbA1c < 7%.
Ïîñòìàðêåòèíãîâîå ïðèìåíåíèå
 õîäå ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà çàðåãèñòðèðîâàíû ñëåäóþùèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè: îñòðûé ïàíêðåàòèò, àðòðàëãèÿ è ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêñèþ, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, ñûïü è êðàïèâíèöó. Äîñòîâåðíî îöåíèòü ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ äàííûõ ÿâëåíèé íåâîçìîæíî, ïîñêîëüêó ñîîáùåíèÿ ïîëó÷åíû ñïîíòàííî, îò ïîïóëÿöèè íåóñòàíîâëåííîãî ðàçìåðà (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ
Àáñîëþòíîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ
Ñàêñàãëèïòèí
Ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà íàáëþäàëîñü
äîçîçàâèñèìîå ñðåäíåå ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ. Ïðè àíàëèçå
îáúåäèíåííûõ äàííûõ ïÿòè 24-íåäåëüíûõ, ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ
èññëåäîâàíèé îòìå÷åíî ñðåäíåå ñíèæåíèå ïðèìåðíî íà 100 è 120 êëåòîê/ìêë
àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ îò èñõîäíîãî ñðåäíåãî ÷èñëà 2200 êëåòîê/ìêë
ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà â äîçå 5 ìã è 10 ìã, ñîîòâåòñòâåííî, ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ïîäîáíûé ýôôåêò íàáëþäàëñÿ ïðè ïðèåìå ñàêñàãëèïòèíà
â äîçå 5 ìã â èñõîäíîé êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ
ìîíîòåðàïèåé ìåòôîðìèíîì. Íå âûÿâëåíî ðàçëè÷èé ìåæäó òåðàïèåé
ñàêñàãëèïòèíîì â äîçå 2,5 ìã è ïëàöåáî. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ÷èñëî
ëèìôîöèòîâ áûëî ≤ 750 êëåòîê/ìêë, ñîñòàâèëà 0,5%, 1,5%, 1,4%, è 0,4% â
ãðóïïàõ òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì â äîçå 2,5 ìã, â äîçå 5 ìã, â äîçå 10 ìã è
ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ïðè ïîâòîðíîì
ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà íå íàáëþäàëîñü ðåöèäèâà, õîòÿ ó íåêîòîðûõ
ïàöèåíòîâ ÷èñëî ëèìôîöèòîâ ïîâòîðíî ïîíèæàëîñü ïðè âîçîáíîâëåíèè òåðàïèè
ñàêñàãëèïòèíîì, ÷òî ïðèâåëî ê îòìåíå ñàêñàãëèïòèíà. Ñíèæåíèå ÷èñëà
ëèìôîöèòîâ íå ñîïðîâîæäàëîñü êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè.
 èññëåäîâàíèè SAVOR ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà îòìå÷åíî ó 0,5% ïàöèåíòîâ, â ãðóïïå ïëàöåáî – ó 0,4% ïàöèåíòîâ.
Ïðè÷èíû ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ ïðè òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî íåèçâåñòíû.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåîáû÷íîé èëè äëèòåëüíîé èíôåêöèè íåîáõîäèìî èçìåðèòü ÷èñëî ëèìôîöèòîâ. Íåèçâåñòíî âëèÿíèå ñàêñàãëèïòèíà íà ÷èñëî ëèìôîöèòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ îòêëîíåíèÿìè â êîëè÷åñòâå ëèìôîöèòîâ (íàïðèìåð, âèðóñ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà).
Òðîìáîöèòû
Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí íå îêàçûâàë êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîãî èëè ïîñëåäîâàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà êîëè÷åñòâî òðîìáîöèòîâ â õîäå
øåñòè äâîéíûõ ñëåïûõ, êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè.
Êîíöåíòðàöèÿ âèòàìèíà Â12
 êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ìåòôîðìèíà äëèòåëüíîñòüþ 29 íåäåëü ïðèìåðíî ó 7% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå â ñûâîðîòêå êðîâè ðàíåå íîðìàëüíîé êîíöåíòðàöèè âèòàìèíà Â12 äî ñóáíîðìàëüíûõ çíà÷åíèé áåç êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé. Îäíàêî òàêîå ñíèæåíèå î÷åíü ðåäêî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçâèòèåì àíåìèè è áûñòðî âîññòàíàâëèâàåòñÿ ïîñëå îòìåíû ìåòôîðìèíà èëè äîïîëíèòåëüíîãî ïðèåìà âèòàìèíà Â12.
Ñàêñàãëèïòèí
Ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà â äîçàõ, äî 80 ðàç ïðåâûøàþùèõ ðåêîìåíäîâàííûå, ñèìïòîìîâ èíòîêñèêàöèè íå îïèñàíî.
 ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñèìïòîìàòè÷åñêóþ òåðàïèþ. Ñàêñàãëèïòèí è åãî îñíîâíîé ìåòàáîëèò âûâîäÿòñÿ èç îðãàíèçìà ïðè ïîìîùè ãåìîäèàëèçà (ñêîðîñòü âûâåäåíèÿ: 23% äîçû çà 4 ÷).
Ìåòôîðìèí
Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà, â òîì ÷èñëå ïðèåì
áîëåå 50 ã. Ïðèìåðíî â 10% ñëó÷àåâ ðàçâèâàëàñü ãèïîãëèêåìèÿ, íî åå
ïðè÷èííàÿ ñâÿçü ñ ìåòôîðìèíîì íå óñòàíîâëåíà.  32% ñëó÷àåâ
ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëñÿ ëàêòîàöèäîç. Ìåòôîðìèí
âûâîäèòñÿ ïðè äèàëèçå, ïðè ýòîì êëèðåíñ äîñòèãàåò 170 ìë/ìèí.
Ñàêñàãëèïòèí
Ìåòàáîëèçì ñàêñàãëèïòèíà ïðåèìóùåñòâåííî îïîñðåäîâàí ñèñòåìîé èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà P450 3A4/5 (CYP3A4/5).  èññëåäîâàíèÿõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ñàêñàãëèïòèí è åãî îñíîâíîé ìåòàáîëèò íå èíãèáèðóþò èçîôåðìåíòû CYP1A2, 2A6, 2B6, 2Ñ8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 è 3A4 è íå èíäóöèðóþò èçîôåðìåíòû CYP1A2, 2B6, 2C9, è 3A4. Ïîýòîìó íå îæèäàåòñÿ âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà ìåòàáîëè÷åñêèé êëèðåíñ ïðåïàðàòîâ, â ìåòàáîëèçìå êîòîðûõ ó÷àñòâóþò óêàçàííûå èçîôåðìåíòû, ïðè èõ ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè. Ñàêñàãëèïòèí íå ÿâëÿåòñÿ çíà÷èìûì èíãèáèòîðîì èëè èíäóêòîðîì P-gp.
Ìåòôîðìèí
Íåêîòîðûå ïðåïàðàòû óñèëèâàþò
ãèïåðãëèêåìèþ (òèàçèäíûå è äðóãèå äèóðåòèêè, ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû,
ôåíîòèàçèíû, ïðåïàðàòû éîäñîäåðæàùèõ ãîðìîíîâ ùèòîâèäíîé æåëåçû,
ýñòðîãåíû, ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, ôåíèòîèí, íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà,
ñèìïàòîìèìåòèêè, áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ è èçîíèàçèä).
Ïðè íàçíà÷åíèè èëè îòìåíå òàêèõ ïðåïàðàòîâ ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî
Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ
ãëþêîçû â êðîâè. Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ìåòôîðìèíà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè
íåâåëèêà, ïîýòîìó ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îí áóäåò âñòóïàòü âî âçàèìîäåéñòâèå ñ
ïðåïàðàòàìè, â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàþùèìèñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû,
òàêèìè êàê ñàëèöèëàòû, ñóëüôîíàìèäû, õëîðàìôåíèêîë è ïðîáåíåöèä (â
îòëè÷èå îò ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, êîòîðûå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè
ñâÿçûâàþòñÿ ñ áåëêàìè ñûâîðîòêè êðîâè).
Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5
Ñàêñàãëèïòèí
Ðèôàìïèöèí ñóùåñòâåííî ïîíèæàåò
ýêñïîçèöèþ ñàêñàãëèïòèíà áåç èçìåíåíèÿ AUC åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà,
5-ãèäðîêñè-ñàêñàãëèïòèíà. Ðèôàìïèöèí íå âëèÿåò íà èíãèáèðîâàíèå ÄÏÏ-4 â
ïëàçìå êðîâè â òå÷åíèå 24-÷àñîâîãî èíòåðâàëà òåðàïèè.
Èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5
Ñàêñàãëèïòèí
Äèëòèàçåì óñèëèâàåò ýôôåêò ñàêñàãëèïòèíà
ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè. Óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñàêñàãëèïòèíà â
ïëàçìå êðîâè îæèäàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè àìïðåíàâèðà, àïðåïèòàíòà,
ýðèòðîìèöèíà, ôëóêîíàçîëà, ôîñàìïðåíàâèðà, ãðåéïôðóòîâîãî ñîêà è
âåðàïàìèëà; îäíàêî äîçó ñàêñàãëèïòèíà êîððåêòèðîâàòü íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Êåòîêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ñàêñàãëèïòèíà â ïëàçìå. Ïîäîáíîå çíà÷èìîå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñàêñàãëèïòèíà â ïëàçìå êðîâè îæèäàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 (íàïðèìåð, àòàçàíàâèð, êëàðèòðîìèöèí, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð è òåëèòðîìèöèí). Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 ñëåäóåò ïîíèçèòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà äî 2,5 ìã.
Êàòèîííûå ïðåïàðàòû
Ìåòôîðìèí
Êàòèîííûå ïðåïàðàòû (íàïðèìåð, àìèëîðèä,
äèãîêñèí, ìîðôèí, ïðîêàèíàìèä, õèíèäèí, õèíèí, ðàíèòèäèí, òðèàìòåðåí,
òðèìåòîïðèì èëè âàíêîìèöèí), êîòîðûå âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè çà ñ÷åò
êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè, òåîðåòè÷åñêè ìîãóò âñòóïàòü âî âçàèìîäåéñòâèå ñ
ìåòôîðìèíîì, êîíêóðèðóÿ çà îáùèå òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû ïî÷å÷íûõ
êàíàëüöåâ. Â õîäå èññëåäîâàíèé ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è
öèìåòèäèíà ñ îäíîêðàòíûì è ïîâòîðíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà íàáëþäàëîñü
âçàèìîäåéñòâèå ìåòôîðìèíà è öèìåòèäèíà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ; ïðè ýòîì îòìå÷åíî 60% ïîâûøåíèå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè
ìåòôîðìèíà â ïëàçìå è öåëüíîé êðîâè è 40% óâåëè÷åíèå AUC ìåòôîðìèíà â
ïëàçìå è öåëüíîé êðîâè. Â õîäå èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì
ïðåïàðàòà íå îòìå÷åíî èçìåíåíèÿ ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ. Ìåòôîðìèí íå
âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè öèìåòèäèíà. Ðåêîìåíäóåòñÿ âåñòè
òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü
äîçó ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ êàòèîííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ
÷åðåç ñèñòåìó ïðîêñèìàëüíûõ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ.
Ãëèáåíêëàìèä
Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ
îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå
ìåòôîðìèíà è ãëèáåíêëàìèäà íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè èëè
ôàðìàêîäèíàìèêè.
Ôóðîñåìèä
Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è ôóðîñåìèäà ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà,
ïðîâåäåííîãî íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ, âûÿâëåíî èõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå
âçàèìîäåéñòâèå. Ôóðîñåìèä ïîâûøàåò Cmax ìåòôîðìèíà â ïëàçìå è êðîâè íà
22% è AUC â êðîâè íà 15% áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ ïî÷å÷íîãî êëèðåíñà
ìåòôîðìèíà. Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ ìåòôîðìèíîì Cmax è AUC ôóðîñåìèäà
ïîíèæàþòñÿ íà 31% è 12%, ñîîòâåòñòâåííî, à ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
óìåíüøàåòñÿ íà 32% áåç çàìåòíîãî èçìåíåíèÿ ïî÷å÷íîãî êëèðåíñà
ôóðîñåìèäà. Îòñóòñòâóþò äàííûå î âçàèìîäåéñòâèè ìåòôîðìèíà è ôóðîñåìèäà
ïðè ñîâìåñòíîì äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè.
Íèôåäèïèí
Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî
âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è íèôåäèïèíà ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà,
ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, íèôåäèïèí ïîâûøàåò Cmax
ìåòôîðìèíà â ïëàçìå íà 20% è AUC íà 9%, è óâåëè÷èâàåò âûâåäåíèå ïî÷êàìè.
Tmax è ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ íå èçìåíÿëèñü. Íèôåäèïèí óâåëè÷èâàåò
àáñîðáöèþ ìåòôîðìèíà. Ìåòôîðìèí ïðàêòè÷åñêè íå îêàçûâàåò âîçäåéñòâèÿ íà
ôàðìàêîêèíåòèêó íèôåäèïèíà.
Ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå
îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (100 ìã) è ìåòôîðìèíà (1000 ìã) íå
îêàçûâàåò çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà èëè
ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Íå ïðîâîäèëèñü ñïåöèàëüíûå
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ
ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, õîòÿ òàêèå èññëåäîâàíèÿ áûëè
ïðîâåäåíû ñ åãî îòäåëüíûìè êîìïîíåíòàìè: ñàêñàãëèïòèíîì è ìåòôîðìèíîì.
Âëèÿíèå äðóãèõ ïðåïàðàòîâ íà ñàêñàãëèïòèí
Ãëèáåíêëàìèä: Ñîâìåñòíîå îäíîêðàòíîå ïðèìåíåíèå
ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è ãëèáåíêëàìèäà (5 ìã), ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà
CYP2C9, ïîâûøàëî Ñmàõ ñàêñàãëèïòèíà íà 8%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå
ìåíÿåòñÿ.
Ïèîãëèòàçîí: Ñîâìåñòíîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå
ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è ïèîãëèòàçîíà (45 ìã), ñóáñòðàòà
èçîôåðìåíòà CYP2C8 (ñèëüíîãî) è CYP3À4 (ñëàáîãî), íå âëèÿåò íà
ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà.
Äèãîêñèí:
Ñîâìåñòíîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è
äèãîêñèíà (0,25 ìã), ñóáñòðàòà Ð-ãëèêîïðîòåèíà, íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû
ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà.
Ñèìâàñòàòèí: Ñîâìåñòíîå
ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è
ñèìâàñòàòèíà (40 ìã), ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5, ïîâûøàëî Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 21%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.
Äèëòèàçåì: Ñîâìåñòíîå îäíîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è äèëòèàçåìà
(360 ìã ïðîëîíãèðîâàííàÿ ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè),
óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5, ïîâûøàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 63%, à AUC - â 2,1 ðàçà. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèì óìåíüøåíèåì Cmax è AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà íà 44% è 36%, ñîîòâåòñòâåííî.
Êåòîêîíàçîë: Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà (100 ìã) è
êåòîêîíàçîëà (200 ìã êàæäûå 12 ÷àñîâ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè), ïîâûøàåò Cmax è AUC ñàêñàãëèïòèíà â 2,4 è 3,7 ðàç, ñîîòâåòñòâåííî. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèì óìåíüøåíèåì Cmax è AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà íà 96% è 90%, ñîîòâåòñòâåííî.
Ðèôàìïèöèí: Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà (5 ìã) è
ðèôàìïèöèíà (600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè) ïîíèæàåò Cmax è AUC ñàêñàãëèïòèíà íà 53% è 76%, ñîîòâåòñòâåííî, ñ ñîîòâåòñòâóþùèì óâåëè÷åíèåì Cmax (39%), íî áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà.
Îìåïðàçîë: Ñîâìåñòíîå ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà â äîçå 10 ìã îäèí ðàç â
ñóòêè è îìåïðàçîëà â äîçå 40 ìã, ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP2C19
(ñèëüíîãî) è èçîôåðìåíòà CYP3À4 (ñëàáîãî), èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà
CYP2C19 è èíäóêòîðà MRP-3, íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà.
Àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä+ìàãíèÿ ãèäðîêñèä+ñèìåòèêîí:
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è ñóñïåíçèè,
ñîäåðæàùåé àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä (2400 ìã), ìàãíèÿ ãèäðîêñèä (2400 ìã) è
ñèìåòèêîí (240 ìã), ïîíèæàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 26%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.
Ôàìîòèäèí: Ïðèåì îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) ÷åðåç 3 ÷àñà ïîñëå îäíîêðàòíîé äîçû ôàìîòèäèíà (40 ìã), èíãèáèòîðà hOCT-1, hOCT-2, è hOCT-3, óâåëè÷èâàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 14%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.
Ëàêòîàöèäîç
Ëàêòîàöèäîç - ýòî ðåäêîå, ñåðü¸çíîå ìåòàáîëè÷åñêîå îñëîæíåíèå, êîòîðîå ìîæåò ðàçâèòüñÿ â ðåçóëüòàòå êóìóëÿöèè ìåòôîðìèíà âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®. Ïðè ðàçâèòèè ëàêòîàöèäîçà âñëåäñòâèå ïðèåìà ìåòôîðìèíà åãî êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè ïðåâûøàåò 5 ìêã/ìë.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì ëàêòîàöèäîç ÷àùå ðàçâèâàåòñÿ ïðè âûðàæåííîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, â òîì ÷èñëå âñëåäñòâèå âðîæäåííîãî çàáîëåâàíèÿ ïî÷åê è íåäîñòàòî÷íîé ïåðôóçèè ïî÷åê, îñîáåííî ïðè ïðèåìå íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, â ÷àñòíîñòè, ó ïàöèåíòîâ ñ íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèåé èëè îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ è ðèñêîì ãèïîïåðôóçèè è ãèïîêñåìèè, ñóùåñòâóåò ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà. Ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî ñòåïåíè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è âîçðàñòó ïàöèåíòà.
Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ìåòôîðìèí, è íàçíà÷àòü ìèíèìàëüíóþ ýôôåêòèâíóþ äîçó ìåòôîðìèíà. Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íåîáõîäèì êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê. Íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ìåòôîðìèí ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 80 ëåò è ñòàðøå, åñëè íàðóøåíà ôóíêöèÿ ïî÷åê (ïî äàííûì ÊÊ), òàê êàê ýòè ïàöèåíòû áîëåå ñêëîííû ê ðàçâèòèþ ëàêòîàöèäîçà. Êðîìå òîãî, íåîáõîäèìî íåìåäëåííî îòìåíèòü òåðàïèþ ìåòôîðìèíîì ïðè ðàçâèòèè ñîñòîÿíèé, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ ãèïîêñåìèåé, îáåçâîæèâàíèåì èëè ñåïñèñîì. Òàê êàê ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ìîæåò ñóùåñòâåííî îãðàíè÷èòü ñïîñîáíîñòü âûâîäèòü ëàêòàò, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ìåòôîðìèí ïàöèåíòàì ñ êëèíè÷åñêèìè èëè ëàáîðàòîðíûìè ïðèçíàêàìè çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè.
Íà÷àëî ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà ÷àñòî ïðîòåêàåò íåçàìåòíî è ñîïðîâîæäàåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêèìè ñèìïòîìàìè, òàêèìè êàê íåäîìîãàíèå, ìèàëãèÿ, äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïîâûøåííàÿ ñîíëèâîñòü, áîëü è äèñêîìôîðò â æèâîòå. Ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ãèïîòåðìèÿ, ãèïîòîíèÿ è ðåçèñòåíòíàÿ áðàäèàðèòìèÿ. Ïàöèåíò äîëæåí íåìåäëåííî ñîîáùàòü îáî âñåõ óêàçàííûõ ñèìïòîìàõ âðà÷ó. Ïðè îáíàðóæåíèè òàêèõ ñèìïòîìîâ òåðàïèþ ìåòôîðìèíîì ñëåäóåò îòìåíèòü, ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ñûâîðîòî÷íûõ ýëåêòðîëèòîâ, êåòîíîâûõ òåë, ãëþêîçû êðîâè, è åñëè ïîêàçàíî, ðÍ êðîâè, êîíöåíòðàöèè ëàêòàòà è êîíöåíòðàöèè ìåòôîðìèíà â êðîâè. Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå ñèìïòîìû, ðàçâèâàþùèåñÿ íà ïîçäíåé ñòàäèè òåðàïèè ìåòôîðìèíîì, ìîãóò áûòü âûçâàíû ëàêòîàöèäîçîì èëè äðóãèì çàáîëåâàíèåì.
Êîíöåíòðàöèÿ ëàêòàòà â ïëàçìå âåíîçíîé êðîâè íàòîùàê, ïðåâûøàþùàÿ âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû, íî íèæå 5 ììîëü/ë, ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ìåòôîðìèí, ìîæåò óêàçûâàòü íà ïðèáëèæàþùååñÿ ðàçâèòèå ëàêòîàöèäîçà, à òàêæå ìîæåò îáúÿñíÿòüñÿ äðóãèìè ïðè÷èíàìè, òàêèìè êàê íåêîìïåíñèðîâàííûé ñàõàðíûé äèàáåò, îæèðåíèå, ÷ðåçìåðíàÿ ôèçè÷åñêàÿ íàãðóçêà.
Íàëè÷èå ëàêòîàöèäîçà ñëåäóåò ïðîâåðÿòü ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì è ìåòàáîëè÷åñêèì àöèäîçîì áåç ïðèçíàêîâ êåòîàöèäîçà (êåòîíóðèÿ è êåòîíåìèÿ).
Ëàêòîàöèäîç òðåáóåò ëå÷åíèÿ â óñëîâèÿõ ñòàöèîíàðà. Ïðè âûÿâëåíèè ëàêòîàöèäîçà ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî ìåòôîðìèí, ñëåäóåò íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà è áåçîòëàãàòåëüíî íà÷àòü ïðîâåäåíèå îáùèõ ïîääåðæèâàþùèõ ìåðîïðèÿòèé. Ðåêîìåíäóåòñÿ íåìåäëåííî íà÷àòü äèàëèç äëÿ êîððåêöèè àöèäîçà è âûâåäåíèÿ êóìóëèðîâàííîãî ìåòôîðìèíà.
Êàê èçâåñòíî, àëêîãîëü ïîòåíöèðóåò ýôôåêò ìåòôîðìèíà íà ìåòàáîëèçì ëàêòàòà, ÷òî ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà. Ñëåäóåò îãðàíè÷èòü óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ âî âðåìÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.
Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïðîòèâîïîêàçàíî ó ïàöèåíòîâ ñ êëèíè÷åñêèìè è ëàáîðàòîðíûìè ïðèçíàêàìè çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè ââèäó ðèñêà ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà.
Îöåíêà ôóíêöèè ïî÷åê
Äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® è, êàê ìèíèìóì, åæåãîäíî âïîñëåäñòâèè íåîáõîäèìî ïðîâåðÿòü ôóíêöèþ ïî÷åê. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäïîëàãàåìûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñëåäóåò ÷àùå îöåíèâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê è ïðåêðàùàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïðè ïîÿâëåíèè ïðèçíàêîâ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Õèðóðãè÷åñêèå ïðîöåäóðû
Ñëåäóåò âðåìåííî ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïåðåä ëþáîé õèðóðãè÷åñêîé ïðîöåäóðîé (êðîìå ìàëûõ ïðîöåäóð, íå ñâÿçàííûõ ñ îãðàíè÷åíèåì ïðèåìà ïèùè è æèäêîñòè), è íå âîçîáíîâëÿòü åãî ïðèìåíåíèå äî òåõ ïîð, ïîêà ïàöèåíò íå áóäåò ñïîñîáåí ê ïðèåìó ëåêàðñòâ âíóòðü è íå ïîäòâåðäèòñÿ íîðìàëüíàÿ ôóíêöèÿ ïî÷åê.
Èçìåíåíèå â êëèíè÷åñêîì ñîñòîÿíèè ïàöèåíòîâ ñ ðàíåå êîíòðîëèðóåìûì ÑÄ2
Ó ïàöèåíòà ñ ÑÄ2, êîòîðûé ðàíåå õîðîøî êîíòðîëèðîâàëñÿ íà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, è ó êîòîðîãî âûÿâëåíû îòêëîíåíèÿ â ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëÿõ èëè ðàçâèëîñü çàáîëåâàíèå (îñîáåííî â ñëó÷àå íåÿñíîãî äèàãíîçà), íåîáõîäèìî íåìåäëåííî îöåíèòü ïðèçíàêè êåòîàöèäîçà èëè ëàêòîàöèäîçà. Îöåíêà äîëæíà âêëþ÷àòü îïðåäåëåíèå ýëåêòðîëèòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè, êåòîíîâ, ãëþêîçû êðîâè è, åñëè ïîêàçàíî, ðÍ êðîâè, êîíöåíòðàöèè ëàêòàòà, ïèðóâàòà è ìåòôîðìèíà. Åñëè ðàçâèëàñü ëþáàÿ ôîðìà àöèäîçà, ñëåäóåò íåìåäëåííî îòìåíèòü ïðåïàðàò Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® è íàçíà÷èòü äðóãîé ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ïðåïàðàò.
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìîãóò âûçâàòü ãèïîãëèêåìèþ
Ñàêñàãëèïòèí
Ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è èíñóëèí
ìîãóò âûçâàòü ãèïîãëèêåìèþ. Ïîýòîìó äëÿ óìåíüøåíèÿ ðèñêà ãèïîãëèêåìèè
ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ñàêñàãëèïòèíîì ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ
ñíèæåíèå äîçû ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû èëè èíñóëèíà.
Ìåòôîðìèí
Ãèïîãëèêåìèÿ íå ðàçâèâàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîëüêî ìåòôîðìèí â
îáû÷íîì ðåæèìå, íî ìîæåò ðàçâèòüñÿ ïðè íåäîñòàòî÷íîì ïîòðåáëåíèè
óãëåâîäîâ, êîãäà àêòèâíàÿ ôèçè÷åñêàÿ íàãðóçêà íå êîìïåíñèðóåòñÿ ïðèåìîì
óãëåâîäîâ, èëè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè ãèïîãëèêåìè÷åñêèìè
ïðåïàðàòàìè (òàêèìè êàê ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è èíñóëèí) èëè
àëêîãîëåì. Ïîæèëûå, îñëàáëåííûå èëè ïëîõî ïèòàþùèåñÿ ïàöèåíòû è ïàöèåíòû
ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ íàäïî÷å÷íèêîâ èëè ãèïîôèçà èëè àëêîãîëüíîé
èíòîêñèêàöèåé íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíû ê ãèïîãëèêåìè÷åñêèì ýôôåêòàì. Ó
ïîæèëûõ ëþäåé è ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, äèàãíîñòèêà
ãèïîãëèêåìèè ìîæåò áûòü çàòðóäíåíà.
Ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ, îêàçûâàþùàÿ âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê èëè ðàñïðåäåëåíèå ìåòôîðìèíà
Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ñîïóòñòâóþùèå ïðåïàðàòû (òàêèå êàê êàòèîííûå ïðåïàðàòû, âûâîäÿùèåñÿ ïóòåì ñåêðåöèè â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ), êîòîðûå ìîãóò ïîâëèÿòü íà ôóíêöèþ ïî÷åê, ïðèâåñòè ê çíà÷èòåëüíûì ãåìîäèíàìè÷åñêèì èçìåíåíèÿì èëè íàðóøèòü ðàñïðåäåëåíèå ìåòôîðìèíà (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).
Ðàäèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ âíóòðèñîñóäèñòûì ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
Ïðè ïðîâåäåíèè ðàäèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ âíóòðèñîñóäèñòûì ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ âûÿâëåíû îñòðûå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, êîòîðûå ìîãóò ñîïðîâîæäàòüñÿ ðàçâèòèåì ëàêòîàöèäîçà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìåòôîðìèí. Ïàöèåíòàì, êîòîðûì çàïëàíèðîâàíî òàêîå èññëåäîâàíèå, íåîáõîäèìî çà 48 ÷ îòìåíèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® äî âûïîëíåíèÿ òàêîé ïðîöåäóðû, âîçäåðæàòüñÿ îò ïðèåìà ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 48 ÷ ïîñëå ïðîöåäóðû è âîçîáíîâèòü òåðàïèþ òîëüêî ïîñëå ïîäòâåðæäåíèÿ íîðìàëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê.
Ãèïîêñè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ
Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûé êîëëàïñ (øîê) ëþáîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, îñòðàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà è äðóãèå ñîñòîÿíèÿ, ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ãèïîêñèåé è ëàêòîàöèäîçîì, ìîãóò âûçâàòü ïðåðåíàëüíóþ àçîòåìèþ. Ïðè ðàçâèòèè òàêèõ ÿâëåíèé íåîáõîäèìî ñðàçó æå îòìåíèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.
Èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè
Ëèõîðàäêà, òðàâìà, èíôåêöèÿ, õèðóðãè÷åñêîå âìåøàòåëüñòâî ìîãóò ïðèâîäèòü ê èçìåíåíèþ êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè, êîòîðóþ ðàíåå óäàâàëîñü êîíòðîëèðîâàòü ñ ïîìîùüþ ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.  ýòèõ ñëó÷àÿõ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà òåðàïèè è ïåðåâîä ïàöèåíòà íà èíñóëèíîòåðàïèþ. Ïîñëå ñòàáèëèçàöèè êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè è óëó÷øåíèÿ îáùåãî ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ìîæíî âîçîáíîâèòü.
Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè
 õîäå ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà îòìå÷åíû ñåðü¸çíûå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêñèþ è àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê. Ïðè ðàçâèòèè ñåðü¸çíîé ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà, îöåíèòü äðóãèå âîçìîæíûå ïðè÷èíû ðàçâèòèÿ ÿâëåíèÿ è íàçíà÷èòü àëüòåðíàòèâíóþ òåðàïèþ ñàõàðíîãî äèàáåòà (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Ïàíêðåàòèò
 ðàìêàõ ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà ïîëó÷åíû
ñïîíòàííûå ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà. Ïàöèåíòû,
ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàò Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î
õàðàêòåðíûõ ñèìïòîìàõ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà: ïðîäîëæèòåëüíàÿ, èíòåíñèâíàÿ
áîëü â îáëàñòè æèâîòà. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ðàçâèòèå ïàíêðåàòèòà ñëåäóåò
ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® (ñì. ðàçäåëû «Ñ
îñòîðîæíîñòüþ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
×àñòîòà ïàíêðåàòèòà â
èññëåäîâàíèè SAVOR, ïîäòâåðæäåííîãî â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì
èññëåäîâàíèÿ, ñîñòàâèëà 0,3% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî â
ïîïóëÿöèè âñåõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Èç 16492 ïàöèåíòîâ, ðàíäîìèçèðîâàííûõ â èññëåäîâàíèè SAVOR, 8561 ïàöèåíò (51,9%) áûë â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, è 2330 ïàöèåíòîâ (14,1%) áûëè â âîçðàñòå 75 ëåò è ñòàðøå. Èç íèõ 4290 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå è 1169 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 75 ëåò è ñòàðøå ïîëó÷àëè ñàêñàãëèïòèí. Ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ïîêàçàòåëè ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, 75 ëåò è ñòàðøå íå îòëè÷àëèñü îò àíàëîãè÷íûõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
 èññëåäîâàíèè SAVOR áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ãîñïèòàëèçàöèè ïî ïîâîäó ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî, õîòÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü íå óñòàíîâëåíà. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, òàêèìè êàê ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü èëè ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè â àíàìíåçå. Ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î õàðàêòåðíûõ ñèìïòîìàõ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íåîáõîäèìîñòè íåìåäëåííî ñîîáùàòü î òàêèõ ñèìïòîìàõ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîäèíàìèêà», Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü).
Àðòðàëãèÿ
 ïîñòìàðêåòèíãîâûõ ñîîáùåíèÿõ îïèñàíà áîëü â ñóñòàâàõ, â òîì ÷èñëå ñèëüíàÿ, ïðè ïðèìåíåíèè èíãèáèòîðîâ ÄÏÏ-4. Ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü îáëåã÷åíèå ñèìïòîìîâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà, à ó îòäåëüíûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëñÿ ðåöèäèâ ñèìïòîìîâ ïðè âîçîáíîâëåíèè ïðèìåíåíèÿ òîãî æå èëè äðóãîãî èíãèáèòîðà ÄÏÏ-4. Âîçíèêíîâåíèå ñèìïòîìîâ ïîñëå íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ìîæåò áûòü áûñòðûì èëè îòìå÷àòüñÿ íà ôîíå äëèòåëüíîé òåðàïèè. Ïðè ðàçâèòèè ñèëüíîé áîëè â ñóñòàâàõ ñëåäóåò îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà â êàæäîì îòäåëüíîì ñëó÷àå (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÑÏÎÑÎÁÍÎÑÒÜ ÓÏÐÀÂËßÒÜ ÀÂÒÎÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÌÈ ÑÐÅÄÑÒÂÀÌÈ È ÐÀÁÎÒÓ Ñ ÌÅÕÀÍÈÇÌÀÌÈ
Èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà ñïîñîáíîñòü ê âîæäåíèþ àâòîòðàíñïîðòà è óïðàâëåíèþ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ñàêñàãëèïòèí ìîæåò âûçûâàòü ãîëîâíóþ áîëü.
Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000
ìã + 2,5 ìã
Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 èëè ïî 8 áëèñòåðîâ ñ èíñòðóêöèåé
ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.
Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 500 ìã + 5 ìã
Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 áëèñòåðà ñ
èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî
âñêðûòèÿ.
Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000 ìã + 5 ìã
Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 áëèñòåðà ñ
èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî
âñêðûòèÿ.
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ. Õðàíèòü â ìåñòàõ íåäîñòóïíûõ äëÿ äåòåé.
3 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïî ðåöåïòó.