ÊÎÌÁÎÃËÈÇ ÏÐÎËÎÍÃ. 1000ÌÃ.+5ÌÃ ¹28 ÒÀÁ. Ï/Î ÌÎÄÈÔ.ÂÛÑÂ.



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð:

ËÏ-002068

Òîðãîâîå íàçâàíèå:

Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®

Ãðóïïèðîâî÷íîå íàçâàíèå:

ìåòôîðìèí + ñàêñàãëèïòèí

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà:

òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

ÑÎÑÒÀÂ

Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

1000 ìã + 2,5 ìã ñîäåðæèò.

Àêòèâíûå âåùåñòâà: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä 1000 ìã + ñàêñàãëèïòèí 2,5 ìã


ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 % ìàãíèÿ ñòåàðàòà 1005,0 ìã (1000,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,0 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 393,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,0 ìã;

ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II áåëûé (% ì/ì) 130,5 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

âòîðîé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé): ñàêñàãëèïòèí 2,5 ìã, Îïàäðàé II áåëûé 20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II æ¸ëòûé (% ì/ì) 48,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 24,25 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà æ¸ëòûé 0,75 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*,

÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (% ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 % ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü 10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].

Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 500 ìã + 5 ìã ñîäåðæèò.

Àêòèâíûå âåùåñòâà: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä 500 ìã + ñàêñàãëèïòèí 5 ìã

ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 % ìàãíèÿ ñòåàðàòà 502,5 ìã (500,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 2,5 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 358,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2910 10,0 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 102,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 1,0 ìã;

ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II áåëûé (% ì/ì) 99,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*; bi âòîðîé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé): ñàêñàãëèïòèí 5,0 ìã, Îïàäðàé II áåëûé 20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II æåëòîâàòî-êîðè÷íåâûé (% ì/ì) 33,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òèòàíà äèîêñèä 19,58 %, òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà æ¸ëòûé 5,00 % è êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà êðàñíûé 0,42 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (% ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 % ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü 10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].

Îäíà òàáëåòêà ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000 ìã + 5 ìã ñîäåðæèò:

Àêòèâíûå âåùåñòâà: ãèäðîõëîðèä 1000 ìã + ñàêñàãëèïòèí 5 ìã ßäðî òàáëåòêè: ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèä â ñìåñè ñ 0,5 % ìàãíèÿ ñòåàðàòà 1005,0 ìã (1000,0 ìã ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà + 5,0 ìã ìàãíèÿ ñòåàðàòà), êàðìåëëîçà íàòðèÿ 50,0 ìã, ãèïðîìåëëîçà 2208 393,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,0 ìã;

ïåðâûé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (çàùèòíûé): Îïàäðàé II áåëûé (% ì/ì) 130,5 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 25,00 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

âòîðîé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (àêòèâíûé ): ñàêñàãëèïòèí 5,0 ìã, Îïàäðàé II áåëûé 20,0 ìã, 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà (òðåòèé ñëîé îáîëî÷å÷íîãî ïîêðûòèÿ (öâåòíîé)): Îïàäðàé II ðîçîâûé (% ì/ì) 48,0 ìã [ñïèðò ïîëèâèíèëîâûé ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçîâàííûé 40,00 %, òèòàíà äèîêñèä 24,25 %, ìàêðîãîë 3350 20,20 %, òàëüê 14,80 %, êðàñèòåëü îêñèä æåëåçà êðàñíûé 0,75 %], 1 Ì ðàñòâîð õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû äî ðÍ 2,0±0,3*;

÷åðíèëà äëÿ íàíåñåíèÿ íàäïèñè: ÷åðíèëà Îïàêîä ñèíèé** (% ì/ì) 0,03 ìã [èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâûé ëàê 16,00 %, øåëëàê ~45 % (20 % ýñòåðèôèöèðîâàííûé) â ýòàíîëå 55,40 %, áóòàíîë 15,00 %, ïðîïèëåíãëèêîëü 10,50 %, èçîïðîïàíîë 3,00 %, 28 % ðàñòâîð àììîíèÿ ãèäðîêñèäà 0,10 %].

* ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè äëÿ äîâåäåíèÿ ðÍ ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ 1 Ì ðàñòâîð íàòðèÿ ãèäðîêñèäà.
**Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñïèðò èçîïðîïàíîë äîáàâëÿþò ê ÷åðíèëàì âî âðåìÿ ïðîöåññà íàíåñåíèÿ íàäïèñè. Ñëåäîâûå êîëè÷åñòâà èíäèãîêàðìèíà àëþìèíèåâîãî ëàêà è øåëëàêà îñòàþòñÿ íà òàáëåòêàõ ïðè íàíåñåíèè íàäïèñè. Ðàñòâîðèòåëè, âõîäÿùèå â ñîñòàâ ÷åðíèë, óäàëÿþòñÿ â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà âî âðåìÿ âûñóøèâàíèÿ.

ÎÏÈÑÀÍÈÅ

Òàáëåòêè 1000 ìã + 2,5 ìã:

Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò áëåäíî-æ¸ëòîãî äî ñâåòëî-æ¸ëòîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «2.5/1000» íà îäíîé ñòîðîíå è «4222» íà äðóãîé ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.

Òàáëåòêè 500 ìã + 5 ìã:
Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé îò ñâåòëî-êîðè÷íåâîãî äî êîðè÷íåâîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «5/500» íà îäíîé ñòîðîíå è «4221» íà äðóãîé ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.

Òàáëåòêè 1000 ìã + 5 ìã:
Êàïñóëîâèäíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé ðîçîâîãî öâåòà, ñ íàäïèñÿìè «5/1000» íà îäíîé ñòîðîíå è «4223» íà äðóãîé ñòîðîíå, íàíåñ¸ííûìè ñèíèìè ÷åðíèëàìè.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà:

ãèïîãëèêåìè÷åñêîå ñðåäñòâî äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ (äèïåïòèäèëïåïòèäàçû 4 èíãèáèòîð + áèãóàíèä).


Êîä ÀÒÕ: A10BD10

ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÂÎÉÑÒÂÀ

Ôàðìàêîäèíàìèêà

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® îáúåäèíÿåò äâà ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ïðåïàðàòà ñ äîïîëíÿþùèìè ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ äëÿ óëó÷øåíèÿ ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì 2 òèïà (ÑÄ2): ñàêñàãëèïòèí, èíãèáèòîð äèïåïòèäèëïåïòèäàçû 4 (ÄÏÏ-4), è ìåòôîðìèí, ïðåäñòàâèòåëü êëàññà áèãóàíèäîâ.

Ñàêñàãëèïòèí
 îòâåò íà ïðèåì ïèùè èç òîíêîé êèøêè â êðîâîòîê âûñâîáîæäàþòñÿ ãîðìîíû-èíêðåòèíû, òàêèå, êàê ãëþêàãîíîïîäîáíûé ïåïòèä-1 (ÃÏÏ-1) è ãëþêîçîçàâèñèìûé èíñóëèíîòðîïíûé ïîëèïåïòèä (ÃÈÏ). Ýòè ãîðìîíû ñïîñîáñòâóþò âûñâîáîæäåíèþ èíñóëèíà èç áåòà-êëåòîê ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, çàâèñÿùåãî îò êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè, íî èíàêòèâèðóþòñÿ ôåðìåíòîì ÄÏÏ-4 â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìèíóò. ÃÏÏ-1 òàêæå ïîíèæàåò ñåêðåöèþ ãëþêàãîíà â àëüôà-êëåòêàõ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, óìåíüøàÿ ïðîäóêöèþ ãëþêîçû â ïå÷åíè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 êîíöåíòðàöèÿ ÃÏÏ-1 ïîíèæåíà, íî ñîõðàíÿåòñÿ îòâåò èíñóëèíà íà ÃÏÏ-1. Ñàêñàãëèïòèí, ÿâëÿÿñü êîíêóðåíòíûì èíãèáèòîðîì ÄÏÏ-4, óìåíüøàåò èíàêòèâàöèþ ãîðìîíîâ-èíêðåòèíîâ, òåì ñàìûì, ïîâûøàÿ èõ êîíöåíòðàöèè â êðîâîòîêå è ïðèâîäÿ ê óìåíüøåíèþ êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû íàòîùàê è ïîñëå åäû.

Ìåòôîðìèí
Ìåòôîðìèí ÿâëÿåòñÿ ãèïîãëèêåìè÷åñêèì ïðåïàðàòîì, êîòîðûé óëó÷øàåò òîëåðàíòíîñòü ê ãëþêîçå ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ïîíèæàÿ áàçàëüíûå è ïîñòïðàíäèàëüíûå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû. Ìåòôîðìèí óìåíüøàåò ïðîäóêöèþ ãëþêîçû ïå÷åíüþ, ïîíèæàåò âñàñûâàíèå ãëþêîçû â êèøå÷íèêå è ïîâûøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èíñóëèíó, óâåëè÷èâàÿ ïåðèôåðè÷åñêîå ïîãëîùåíèå è óòèëèçàöèþ ãëþêîçû.  îòëè÷èå îò ïðåïàðàòîâ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, ìåòôîðìèí íå âûçûâàåò ãèïîãëèêåìèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 èëè çäîðîâûõ ëþäåé (êðîìå îñîáûõ ñèòóàöèé, ñì. ðàçäåëû «Ñ îñòîðîæíîñòüþ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»), è ãèïåðèíñóëèíåìèþ. Âî âðåìÿ òåðàïèè ìåòôîðìèíîì ñåêðåöèÿ èíñóëèíà îñòàåòñÿ áåç èçìåíåíèé, õîòÿ êîíöåíòðàöèè èíñóëèíà íàòîùàê è â îòâåò íà ïðèåì ïèùè â òå÷åíèå äíÿ ìîãóò ïîíèæàòüñÿ.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü

Ñàêñàãëèïòèí  äâîéíûõ ñëåïûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðàïèþ ñàêñàãëèïòèíîì ïîëó÷àëè áîëåå 17000 ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2.

Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûå èñõîäû
 èññëåäîâàíèè SAVOR (Îöåíêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ èñõîäîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì, ïðèíèìàþùèõ ñàêñàãëèïòèí) áûëè èçó÷åíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûå èñõîäû ó 16492 ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 (12959 ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûìè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûìè çàáîëåâàíèÿìè (ÑÑÇ), 3533 ïàöèåíòà ñ ìíîæåñòâåííûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé) è çíà÷åíèÿìè 6,5% ≤ HbA1c <12%. Ïàöèåíòû áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â äâå ãðóïïû äëÿ ïðèåìà ñàêñàãëèïòèíà (8280 ïàöèåíòîâ) èëè ïëàöåáî (8212 ïàöèåíòîâ) â äîïîëíåíèå ê ñòàíäàðòíîé äëÿ êàæäîãî ðåãèîíà òåðàïèè, íàïðàâëåííîé íà êîíòðîëü ãëèêîçèëèðîâàííîãî ãåìîãëîáèíà è ôàêòîðîâ ñåðäå÷íî¬ñîñóäèñòîãî ðèñêà.

Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ñàêñàãëèïòèí íå óâåëè÷èâàåò ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé (òàêèõ êàê ñìåðòü îò ÑÑÇ, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî ïðè äîáàâëåíèè ê ñòàíäàðòíîé áàçîâîé òåðàïèè (îòíîñèòåëüíûé ðèñê [ÎÐ] 1,00; 95% äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë [ÄÈ] 0,89, 1,12). Òàêæå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîáàâëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ê áàçîâîé òåðàïèè íå óâåëè÷èâàåò ðèñê êîìáèíèðîâàííîé êîíå÷íîé òî÷êè, âêëþ÷àâøåé â ñåáÿ ñìåðòü îò ÑÑÇ, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò, ãîñïèòàëèçàöèþ ïî ïîâîäó õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèè èëè ðåâàñêóëÿðèçàöèè êîðîíàðíûõ àðòåðèé ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (ÎÐ 1,02; 95% ÄÈ 0,94, 1,11). Îáùàÿ ñìåðòíîñòü áûëà ñîïîñòàâèìîé â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî (ÎÐ 1,11; 95% ÄÈ 0,96, 1,27).

 èññëåäîâàíèè áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ãîñïèòàëèçàöèè ïî ïîâîäó õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà (3,5%, 289 ïàöèåíòîâ) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (2,8%, 228 ïàöèåíòîâ) ñ íîìèíàëüíîé ñòàòèñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòüþ (òî åñòü áåç âûïîëíåíèÿ ïîïðàâêè äëÿ ìíîæåñòâåííûõ êîíå÷íûõ òî÷åê) (ÎÐ 1,27; 95% ÄÈ 1,07, 1,51; P=0,007). Ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå áûëî îòìå÷åíî áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòû ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êè, âòîðè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êè è îáùåé ñìåðòíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî.

 ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà äèíàìèêà çíà÷åíèÿ HbA1c áûëà äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííîé, à ïðîöåíò ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ öåëåâîãî çíà÷åíèÿ HbA1c, áûë âûøå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî. Ïðè ýòîì èíòåíñèôèêàöèÿ ãèïîãëèêåìè÷åñêîé òåðàïèè èëè äîáàâëåíèå èíñóëèíà â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïîòðåáîâàëèñü çíà÷èòåëüíî ìåíüøåìó êîëè÷åñòâó ïàöèåíòîâ, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî.

Ôàðìàêîêèíåòèêà

Ñàêñàãëèïòèí
Ôàðìàêîêèíåòèêà ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà, 5-ãèäðîêñè-ñàêñàãëèïòèíà, àíàëîãè÷íà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2. Çíà÷åíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmax) è ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà â ïëàçìå ïðîïîðöèîíàëüíî óâåëè÷èâàëèñü â äèàïàçîíå äîç îò 2,5 ìã äî 400 ìã. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà ñàêñàãëèïòèíà âíóòðü â äîçå 5 ìã çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC ñàêñàãëèïòèíà è åãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñîñòàâèëè 78 íã×÷/ìë è 214 íã×÷/ìë, à çíà÷åíèÿ Cmax â ïëàçìå - 24 íã/ìë è 47 íã/ìë ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäíÿÿ âàðèàáåëüíîñòü AUC è Cmax ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áûëà ìåíåå 25%.

Ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè â ëþáîé äîçèðîâêå íå íàáëþäàåòñÿ çàìåòíîé êóìóëÿöèè ñàêñàãëèïòèíà èëè åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà. Íå íàáëþäàåòñÿ çàâèñèìîñòè êëèðåíñà ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà îò äîçû è âðåìåíè ïðè ïðèìåíåíèè â òå÷åíèå 14 äíåé îäèí ðàç â ñóòêè â äîçàõ îò 2,5 ìã äî 400 ìã ñàêñàãëèïòèíà.

Ìåòôîðìèí
Cmax ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ äîñòèãàåòñÿ â ñðåäíåì çà 7 ÷àñîâ. Ñòåïåíü àáñîðáöèè ìåòôîðìèíà èç òàáëåòîê ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèìåðíî íà 50% ïðè ïðèåìå âî âðåìÿ åäû.  ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè AUC è Cmax ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàëèñü íåïðîïîðöèîíàëüíî äîçèðîâêå â äèàïàçîíå äîç îò 500 äî 2000 ìã. Ïîñëå ïîâòîðíîãî ïðèåìà ìåòôîðìèí ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ íå íàêàïëèâàëñÿ â ïëàçìå. Ìåòôîðìèí âûäåëÿåòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè è íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíè.

Âñàñûâàíèå

Ñàêñàãëèïòèí
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü âñàñûâàåòñÿ íå ìåíåå 75% ïðèíÿòîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà. Ïðèåì ïèùè íå îêàçûâàë ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïðèåì ïèùè ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà Cmax ñàêñàãëèïòèíà, òîãäà êàê AUC óâåëè÷èâàëàñü íà 27% ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê. Âðåìÿ äîñòèæåíèÿ Cmax (Tmax) äëÿ ñàêñàãëèïòèíà óâåëè÷èâàëîñü ïðèáëèçèòåëüíî íà 0,5 ÷ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âìåñòå ñ ïèùåé ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê. Îäíàêî, ýòè èçìåíåíèÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè.

Ìåòôîðìèí
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ Cmax äîñòèãàåòñÿ â ñðåäíåì ÷åðåç 7 ÷àñîâ, â äèàïàçîíå îò 4 äî 8 ÷àñîâ. AUC è Cmax ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàëèñü íåïðîïîðöèîíàëüíî äîçèðîâêå â äèàïàçîíå äîç îò 500 äî 2000 ìã. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿþò 0,6, 1,1, 1,4 è 1,8 ìêã/ìë ïðè ïðèåìå äîç 500, 1000, 1500 è 2000 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî. Õîòÿ ñòåïåíü àáñîðáöèè (èçìåðÿåìàÿ ïî AUC) ìåòôîðìèíà èç òàáëåòîê ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèìåðíî íà 50% ïðè ïðèåìå âî âðåìÿ åäû, ïðèåì ïèùè íå âëèÿë íà Cmax è Tmax ìåòôîðìèíà. Ïèùà ñ íèçêèì è âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ îêàçûâàëà îäèíàêîâîå âëèÿíèå íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ.

Ðàñïðåäåëåíèå

Ñàêñàãëèïòèí
Ñâÿçûâàíèå ñàêñàãëèïòèíà è åãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñ áåëêàìè ñûâîðîòêè êðîâè íåçíà÷èòåëüíî, ïîýòîìó ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ðàñïðåäåëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ïðè èçìåíåíèÿõ áåëêîâîãî ñîñòàâà ñûâîðîòêè êðîâè, îòìå÷àþùèõñÿ ïðè ïå÷åíî÷íîé èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íå áóäåò ïîäâåðæåíî çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì.

Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ, îäíàêî êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ìåòôîðìèíà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü òàáëåòîê ìåòôîðìèíà íåìåäëåííîãî âûñâîáîæäåíèÿ â äîçå 850 ìã, â ñðåäíåì, ñîñòàâèë 654±358 ë. Ìåòôîðìèí â íåçíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè.

Ìåòàáîëèçì

Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì ïðè ó÷àñòèè èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà P450 3A4/5 (CYP3A4/5) ñ îáðàçîâàíèåì àêòèâíîãî îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà, èíãèáèðóþùåå äåéñòâèå êîòîðîãî â îòíîøåíèè ÄÏÏ-4 âûðàæåíî â 2 ðàçà ñëàáåå, ÷åì ó ñàêñàãëèïòèíà.

Ìåòôîðìèí
Èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì ïðåïàðàòà çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ïîêàçûâàþò, ÷òî ìåòôîðìèí âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè, íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó â ïå÷åíè (ó ëþäåé íå âûÿâëåíû ìåòàáîëèòû) è íå âûâîäèòñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê.

Âûâåäåíèå

Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè è ÷åðåç êèøå÷íèê. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà äîçû 50 ìã ìå÷åííîãî 14C-ñàêñàãëèïòèíà 24% äîçû âûâîäèëèñü ïî÷êàìè â âèäå íåèçìåíåííîãî ñàêñàãëèïòèíà è 36% - â âèäå îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ñàêñàãëèïòèíà. Îáùàÿ ðàäèîàêòèâíîñòü, îáíàðóæåííàÿ â ìî÷å, ñîîòâåòñòâîâàëà 75% ïðèíÿòîé äîçû ïðåïàðàòà. Ñðåäíèé ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñàêñàãëèïòèíà ñîñòàâèë îêîëî 230 ìë/ìèí, ñðåäíåå çíà÷åíèå êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè – ïðèìåðíî 120 ìë/ìèí. Äëÿ îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà ïî÷å÷íûé êëèðåíñ áûë ñîïîñòàâèì ñî ñðåäíèìè çíà÷åíèÿìè êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè. Îêîëî 22% îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè áûëî îáíàðóæåíî â ôåêàëèÿõ.

Ìåòôîðìèí
Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ïðèìåðíî â 3,5 ðàçà âûøå êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ÊÊ), ÷òî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïóòåì âûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ïðèìåðíî 90% àáñîðáèðîâàííîãî ïðåïàðàòà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â òå÷åíèå ïåðâûõ 24 ÷àñîâ, ïðè ýòîì ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû ðàâåí ïðèìåðíî 6,2 ÷àñà.  êðîâè ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 17,6 ÷àñîâ, ñëåäîâàòåëüíî, ýðèòðîöèòàðíàÿ ìàññà ìîæåò áûòü ÷àñòüþ ðàñïðåäåëåíèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ

Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).

Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè çíà÷åíèÿ AUC ñàêñàãëèïòèíà è åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áûëè íà 20% è 70% (ñîîòâåòñòâåííî) âûøå, ÷åì çíà÷åíèÿ AUC ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Òàê êàê òàêîå ïîâûøåíèå çíà÷åíèÿ íå ñ÷èòàåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì, íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé ñòåïåíüþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.

Ìåòôîðìèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ïî ðåçóëüòàòàì èçìåðåíèé ÊÊ) ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ìåòôîðìèíà èç ïëàçìû è êðîâè óäëèíÿåòñÿ è ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñíèæàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî óìåíüøåíèþ ÊÊ.

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, óìåðåííûì è òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå áûëî âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà, ïîýòîìó êîððåêöèè äîçû äëÿ òàêèõ ïàöèåíòîâ íå òðåáóåòñÿ.

Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.

Ïîë

Ñàêñàãëèïòèí
Êîððåêöèÿ äîçû ñàêñàãëèïòèíà â çàâèñèìîñòè îò ïîëà áîëüíûõ íå òðåáóåòñÿ.

Ìåòôîðìèí
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ýôôåêò ìåòôîðìèíà ó ìóæ÷èí è æåíùèí áûë ñîïîñòàâèì.

Ïîæèëûå ïàöèåíòû

Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ 65-80 ëåò íå áûëî âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà (18-40 ëåò), ïîýòîìó êîððåêöèè äîçû ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íå òðåáóåòñÿ. Îäíàêî, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ó ýòîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ áîëåå âåðîÿòíî ñíèæåíèå ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ìåòôîðìèí
Îãðàíè÷åííûå äàííûå êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ ïîæèëûõ äîáðîâîëüöåâ ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ ìåòôîðìèíà ïîíèæàåòñÿ, ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ óâåëè÷èâàåòñÿ, à Cmax ïîâûøàåòñÿ ïî ñðàâíåíèþ ñî çíà÷åíèÿìè ýòèõ ïàðàìåòðîâ ó çäîðîâûõ ìîëîäûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïî ýòèì äàííûì, èçìåíåíèå â ïàðàìåòðàõ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ñ óâåëè÷åíèåì âîçðàñòà, â îñíîâíîì, îáóñëîâëåíî èçìåíåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê. Íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïàöèåíòàì ñòàðøå 80 ëåò, êðîìå ñëó÷àåâ, êîãäà ïî ðåçóëüòàòàì èçìåðåíèÿ ÊÊ ïîäòâåðæäåíà íîðìàëüíàÿ ôóíêöèÿ ïî÷åê.

Äåòè

Ñàêñàãëèïòèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà ó äåòåé.

Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëîñü èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ ó äåòåé.

Ðàñà è ýòíè÷åñêàÿ ïðèíàäëåæíîñòü

Ñàêñàãëèïòèí Íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà â çàâèñèìîñòè îò ðàñû áîëüíîãî.

Ìåòôîðìèí
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòôîðìèíà â çàâèñèìîñòè îò ðàñû áîëüíûõ.

ÏÎÊÀÇÀÍÈß

Ñàõàðíûé äèàáåò 2 òèïà â ñî÷åòàíèè ñ äèåòîé è ôèçè÷åñêèìè óïðàæíåíèÿìè äëÿ óëó÷øåíèÿ ãëèêåìè÷åñêîãî êîíòðîëÿ.

ÏÐÎÒÈÂÎÏÎÊÀÇÀÍÈß

  • Ïîâûøåííàÿ èíäèâèäóàëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ëþáîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;
  • Ñåðüåçíûå ðåàêöèè ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè (àíàôèëàêñèÿ èëè àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê) ê èíãèáèòîðàì ÄÏÏ-4;
  • Ñàõàðíûé äèàáåò 1 òèïà (ïðèìåíåíèå íå èçó÷åíî);
  • Ïðèìåíåíèå ñîâìåñòíî ñ èíñóëèíîì (íå èçó÷åíî);
  • Âðîæäåííûå íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû, ëàêòàçíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü è ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ;
  • Áåðåìåííîñòü, ëàêòàöèÿ;
  • Âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èçó÷åíû);
  • Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê (ñûâîðîòî÷íûé êðåàòèíèí ≥1,5 ìã/äë [ìóæ÷èíû], ≥1,4 ìã/äë [æåíùèíû] èëè ñíèæåí êëèðåíñ êðåàòèíèíà), â òîì ÷èñëå îáóñëîâëåííûå îñòðîé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (øîêîì), îñòðûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà è ñåïòèöåìèåé;
  • Îñòðûå çàáîëåâàíèÿ, ïðè êîòîðûõ èìååòñÿ ðèñê ðàçâèòèÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê: äåãèäðàòàöèÿ (ïðè ðâîòå, äèàðåå), ëèõîðàäêà, òÿæåëûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ, ñîñòîÿíèÿ ãèïîêñèè (øîê, ñåïñèñ, èíôåêöèè ïî÷åê, áðîíõî-ëåãî÷íûå çàáîëåâàíèÿ);
  • Îñòðûé èëè õðîíè÷åñêèé ìåòàáîëè÷åñêèé àöèäîç, âêëþ÷àÿ äèàáåòè÷åñêèé êåòîàöèäîç, ñ êîìîé èëè áåç êîìû;
  • Êëèíè÷åñêè âûðàæåííûå ïðîÿâëåíèÿ îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, êîòîðûå ìîãóò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ òêàíåâîé ãèïîêñèè (äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà);
  • Ñåðüåçíûå õèðóðãè÷åñêèå îïåðàöèè è òðàâìû (êîãäà ïîêàçàíî ïðîâåäåíèå èíñóëèíîòåðàïèè);
  • Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè;
  • Õðîíè÷åñêèé àëêîãîëèçì è îñòðîå îòðàâëåíèå ýòàíîëîì;
  • Ëàêòîàöèäîç (â ò.÷. â àíàìíåçå);
  • Ïåðèîä íå ìåíåå 48 ÷ äî è â òå÷åíèå 48 ÷ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ðàäèîèçîòîïíûõ èëè ðåíòãåíîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ ñðåäñòâ;
  • Ñîáëþäåíèå ãèïîêàëîðèéíîé äèåòû (<1000 êêàë/ñóò).

Ñ ÎÑÒÎÐÎÆÍÎÑÒÜÞ

Ó ëèö â âîçðàñòå ñòàðøå 60 ëåò, âûïîëíÿþùèõ òÿæåëóþ ôèçè÷åñêóþ ðàáîòó (ïîâûøåííàÿ îïàñíîñòü ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà); ó ïàöèåíòîâ ñ ïàíêðåàòèòîì â àíàìíåçå (ñâÿçü ìåæäó ïðèåìîì ïðåïàðàòà è ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ïàíêðåàòèòà íå óñòàíîâëåíà); ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ â àíàìíåçå; ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè â àíàìíåçå.

ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ Â ÏÅÐÈÎÄ ÁÅÐÅÌÅÍÍÎÑÒÈ È ÃÐÓÄÍÎÃÎ ÂÑÊÀÐÌËÈÂÀÍÈß

 ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® â ïåðèîä áåðåìåííîñòè íå èçó÷åíî, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ïðåïàðàò â ïåðèîä áåðåìåííîñòè.

Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè ñàêñàãëèïòèí èëè ìåòôîðìèí â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïîñêîëüêó íå èñêëþ÷åíà âîçìîæíîñòü ïðîíèêíîâåíèÿ ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® â ãðóäíîå ìîëîêî, ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà â ïåðèîä ëàêòàöèè ïðîòèâîïîêàçàíî.

ÑÏÎÑÎÁ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß È ÄÎÇÛ

Âíóòðü, îäèí ðàç â ñóòêè âî âðåìÿ óæèíà. Òàáëåòêè ñëåäóåò ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì, íå ðàçæåâûâàÿ, íå èçìåëü÷àÿ è íå ðàçëàìûâàÿ.

Äîçó ñëåäóåò ïîäáèðàòü èíäèâèäóàëüíî.

Îáû÷íî ïðè òåðàïèè êîìáèíèðîâàííûì ïðåïàðàòîì, ñîäåðæàùèì ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí, äîçà ñàêñàãëèïòèíà ñîñòàâëÿåò 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ 500 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, åå ìîæíî ïîâûñèòü äî 2000 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, ÷òî îáåñïå÷èâàåòñÿ ïðèåìîì 2 òàáëåòîê 2,5 ìã/1000 ìã, ïðèíÿòûõ 1 ðàç â ñóòêè. Äîçó ìåòôîðìèíà ïîâûøàþò ïîñòåïåííî, ÷òîáû óìåíüøèòü ðèñê ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà. Ìàêñèìàëüíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà: ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è ìåòôîðìèíà ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ 2000 ìã.

Íå ïðîâîäèëîñü ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ äðóãèå ãèïîãëèêåìè÷åñêèå ñðåäñòâà è ïåðåâåäåííûõ íà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®. Âíîñèòü èçìåíåíèÿ â òåðàïèþ ÑÄ2 ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ è ïðè ñîîòâåòñòâóþùåì êîíòðîëå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè.

Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîë, àòàçàíàâèð, êëàðèòðîìèöèí, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð è òåëèòðîìèöèí) äîçà ñàêñàãëèïòèíà äîëæíà ñîñòàâëÿòü 2,5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè. Íåàêòèâíûå èíãðåäèåíòû ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ìîãóò âûâîäèòüñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê â âèäå ìÿãêîé, âëàæíîé ìàññû, êîòîðàÿ ìîæåò ñîõðàíÿòü ôîðìó ïðèíÿòîé òàáëåòêè.

Ïðèìåíåíèå ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Òàê êàê ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí ÷àñòè÷íî âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè, à ó ïîæèëûõ áîëüíûõ âåðîÿòíî ñíèæåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, òî ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïîæèëûõ ëþäåé.

Ñàêñàãëèïòèí
Íå îòìå÷åíî ðàçëè÷èé â áåçîïàñíîñòè èëè ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå > 65 ëåò, > 75 ëåò è ïàöèåíòîâ ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Ìåòôîðìèí
Êîíòðîëèðóåìûå êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìåòôîðìèíà íå âêëþ÷àëè äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ðàçëè÷èé â îòâåòå íà òåðàïèþ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ìîëîäîãî âîçðàñòà, õîòÿ êëèíè÷åñêèé îïûò íå óñòàíîâèë ðàçëè÷èé â îòâåòå ó ïîæèëûõ è ïàöèåíòîâ ìîëîäîãî âîçðàñòà. Êàê èçâåñòíî, ìåòôîðìèí â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè, è ïîýòîìó ñóùåñòâóåò ðèñê ðàçâèòèÿ ñåðü¸çíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ñëåäóåò íàçíà÷àòü òîëüêî ïàöèåíòàì ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Íà÷àëüíûå è ïîääåðæèâàþùèå äîçû ìåòôîðìèíà äîëæíû íàçíà÷àòüñÿ ïàöèåíòàì ïîæèëîãî âîçðàñòà ñ ó÷åòîì âîçìîæíîãî ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê. Ëþáàÿ êîððåêöèÿ äîçû äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ ïîñëå âíèìàòåëüíîé îöåíêè ôóíêöèè ïî÷åê.

Äåòè

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò íå èçó÷àëàñü.

ÏÎÁÎ×ÍÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè â èññëåäîâàíèÿõ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà â ìîíîòåðàïèè è ïðè äîáàâëåíèè ê äðóãèì ïðåïàðàòàì

Ñàêñàãëèïòèí
 Òàáëèöå 1 ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (âíå çàâèñèìîñòè îò îöåíêè èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííîé ñâÿçè) ó ≥5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí 5 ìã, è ñ áîëüøåé ÷àñòîòîé, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî, ïî äàííûì îáúåäèíåííîãî àíàëèçà 24-íåäåëüíûõ èññëåäîâàíèé.

Òàáëèöà 1. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ


Ñàêñàãëèïòèí 5 ìã N=882

Ïëàöåáî N=799

Èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé

68 (7,7)

61 (7,6)

Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé

60 (6,8)

49 (6,1)

Ãîëîâíàÿ áîëü

57 (6,5)

47 (5,9)

5 ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, âêëþ÷åííûõ â ýòîò àíàëèç, ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé äâà èññëåäîâàíèÿ ìîíîòåðàïèè è ïî îäíîìó èññëåäîâàíèþ êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ äîáàâëåíèåì ñàêñàãëèïòèíà ê ìåòôîðìèíó, òèàçîëèäèíäèîíàì èëè ãëèáåíêëàìèäó. Ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã, ãîëîâíàÿ áîëü (6,5%) áûëà åäèíñòâåííûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì, îòìå÷åííûì ñ ÷àñòîòîé > 5%, è ðàçâèâàâøèìñÿ ÷àùå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî.

Ïî äàííûì ýòîãî æå îáúåäèíåííîãî àíàëèçà, íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå ó > 2% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã èëè ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5 ìã, è ðàçâèâàâøèåñÿ íà > 1% ÷àùå, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî, âêëþ÷àëè ñèíóñèò (2,9% è 2,6% ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,6%, ñîîòâåòñòâåííî), áîëü â æèâîòå (2,4% è 1,7% ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,5%), ãàñòðîýíòåðèò (1,9% è 2,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 0,9%) è ðâîòó (2,2% è 2,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ 1,3%).

×àñòîòà ðàçâèòèÿ ïåðåëîìîâ ñîñòàâèëà 1,0 è 0,6 íà 100 ïàöèåíòî-ëåò, ñîîòâåòñòâåííî, ïðè ïðèåìå ñàêñàãëèïòèíà (îáúåäèíåííûé àíàëèç äîç 2,5 ìã, 5 ìã è 10 ìã) è ïëàöåáî. ×àñòîòà ïåðåëîìîâ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå óâåëè÷èâàëàñü âî âðåìåíè. Íå óñòàíîâëåíà ïðè÷èííàÿ ñâÿçü, è äîêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ íå ïîêàçàëè íåæåëàòåëüíîãî âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà êîñòíóþ òêàíü.

 õîäå êëèíè÷åñêîé ïðîãðàììû íàáëþäàëîñü ðàçâèòèå òðîìáîöèòîïåíèè, ñîîòâåòñòâóþùåé äèàãíîçó èäèîïàòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà. Ñâÿçü ðàçâèòèÿ ýòîãî ÿâëåíèÿ ñ ïðèåìîì ñàêñàãëèïòèíà íå èçâåñòíà.

Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ñîâìåñòíûì ïðèåìîì ñàêñàãëèïòèíà è ìåòôîðìèíà ïðè ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ òåðàïèè, â èññëåäîâàíèÿõ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè Ñàêñàãëèïòèí
 Òàáëèöå 2 ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå (âíå çàâèñèìîñòè îò îöåíêè èññëåäîâàòåëåì ïðè÷èííîé ñâÿçè) ó ≥ 5% ïàöèåíòîâ, ó÷àñòâîâàâøèõ â äîïîëíèòåëüíîì 24-íåäåëüíîì, ñ àêòèâíûì êîíòðîëåì èññëåäîâàíèè ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà è ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ òåðàïèè.

Òàáëèöà 2. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ


Êîëè÷åñòâî (%) ïàöèåíòîâ


Ñàêñàãëèïòèí 5 ìã + ìåòôîðìèí* N=320

Ìåòôîðìèí* N=328

Ãîëîâíàÿ áîëü

24 (7,5)

17 (5,2)

Íàçîôàðèíãèò

22 (6,9)

13 (4,0)

* Íà÷àëüíóþ äîçó ìåòôîðìèíà 500 ìã/ñóòêè ïîâûøàëè äî ìàêñèìàëüíîé äîçèðîâêè 2000 ìã/ñóòêè.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí äîïîëíèòåëüíî ê òåðàïèè ìåòôîðìèíîì èëè â âèäå èçíà÷àëüíîé êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè, äèàðåÿ áûëà åäèíñòâåííûì æåëóäî÷íî-êèøå÷íûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì, êîòîðîå ðàçâèëîñü ó ≥ 5% ïàöèåíòîâ â ëþáîé ãðóïïå. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ äèàðåè ñîñòàâèëà 9,9%, 5,8% è 11,2% â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî, â èññëåäîâàíèè äîáàâëåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà ê ìåòôîðìèíó; ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ äèàðåè ñîñòàâèëà 6,9% è 7,3% â ãðóïïå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì 5 ìã è ìåòôîðìèíîì è ãðóïïå ìîíîòåðàïèè ìåòôîðìèíîì â èññëåäîâàíèè èçíà÷àëüíî êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ìåòôîðìèíîì.

Ãèïîãëèêåìèÿ

Ñàêñàãëèïòèí
Ñâåäåíèÿ î ãèïîãëèêåìèè êàê íåæåëàòåëüíîì ÿâëåíèè áûëè ñîáðàíû íà îñíîâå ñîîáùåíèé î ãèïîãëèêåìèè; íå òðåáîâàëîñü ñîïóòñòâóþùåå èçìåðåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèíà 5 ìã è ïëàöåáî (âñå â âèäå ìîíîòåðàïèè) ñîñòàâèëà 4%, 5,6% è 4,1%, ñîîòâåòñòâåííî, è 7,8%, 5,8% è 5%, ñîîòâåòñòâåííî, ïðè äîáàâëåíèè ìåòôîðìèíà. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè ñîñòàâèëà 3,4% ó ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5 ìã â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì, è 4% ó ïàöèåíòîâ íà ìîíîòåðàïèè ìåòôîðìèíîì.

Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè

Ñàêñàãëèïòèí
 õîäå àíàëèçà ïÿòè îáúåäèíåííûõ èññëåäîâàíèé íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòüþ (òàêèå êàê êðàïèâíèöà è îòåê ëèöà) îòìå÷åíû ó 1,5%, 1,5% è 0,4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã, ñàêñàãëèïòèí â äîçå 5 ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ïî ìíåíèþ èññëåäîâàòåëåé, íè îäíî èç ýòèõ ÿâëåíèé ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí, íå ïîòðåáîâàëî ãîñïèòàëèçàöèè è íå óãðîæàëî æèçíè ïàöèåíòîâ.  ýòîì àíàëèçå îáúåäèíåííûõ äàííûõ îäèí ïàöèåíò, ïîëó÷àâøèé ñàêñàãëèïòèí, áûë èñêëþ÷åí èç èññëåäîâàíèÿ èç-çà ðàçâèòèÿ ãåíåðàëèçîâàííîé êðàïèâíèöû è îòåêà ëèöà.

Ïîêàçàòåëè ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé

Ñàêñàãëèïòèí
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ñàêñàãëèïòèí â âèäå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì, íå âûÿâëåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé ïîêàçàòåëåé ôèçèîëîãè÷åñêèõ ôóíêöèé.

Ìîíîòåðàïèÿ

Ìåòôîðìèí
 õîäå ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, îòìå÷åííûìè ó >5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìåòôîðìèí ìîäèôèöèðîâàííîãî âûñâîáîæäåíèÿ, è ðàçâèâøèìèñÿ ÷àùå, ÷åì â ïëàöåáî ãðóïïå, áûëè äèàðåÿ è òîøíîòà/ ðâîòà.

Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñàêñàãëèïòèíà â èññëåäîâàíèè SAVOR

 èññëåäîâàíèè SAVOR 8240 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè ñàêñàãëèïòèí â äîçå 2,5 ìã èëè 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè, à 8173 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè ïëàöåáî. Ñðåäíÿÿ äëèòåëüíîñòü òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì íåçàâèñèìî îò ïåðåðûâîâ â ëå÷åíèè ñîñòàâèëà 1,8 ëåò. Ó 3698 ïàöèåíòîâ (45%) äëèòåëüíîñòü òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì ñîñòàâèëà 2-3 ãîäà. Îáùàÿ ÷àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ýòîì èññëåäîâàíèè â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí (72,5%), áûëà ñîïîñòàâèìà ñ ÷àñòîòîé íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé â ãðóïïå ïëàöåáî (72,2%).

×àñòîòà îòìåíû òåðàïèè èç-çà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé áûëà ñîïîñòàâèìà ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ñàêñàãëèïòèí (4,9%) è ïëàöåáî (5%).  èññëåäîâàíèè SAVOR îöåíèâàëîñü âëèÿíèå ñàêñàãëèïòèíà íà ÷àñòîòó ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîáàâëåíèå ñàêñàãëèïòèíà ê òåðàïèè íå óâåëè÷èâàåò ðèñê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé (òàêèõ êàê ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñìåðòíîñòü, íåôàòàëüíûé èíôàðêò ìèîêàðäà, íåôàòàëüíûé èøåìè÷åñêèé èíñóëüò) ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî (ÎÐ 1,00; 95% ÄÈ 0,89, 1,12; Ð<0,001 äëÿ ãèïîòåçû ñîïîñòàâèìîñòè ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî). ×àñòîòà ïàíêðåàòèòà, ïîäòâåðæäåííîãî â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì èññëåäîâàíèÿ, ñîñòàâèëà 0,3% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî â ïîïóëÿöèè âñåõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ. ×àñòîòà ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ñîñòàâèëà 1,1% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî.

Ãèïîãëèêåìèÿ
Îáùàÿ ÷àñòîòà ñëó÷àåâ ãèïîãëèêåìèè (îòìå÷åííûõ â äíåâíèêàõ ïàöèåíòîâ) â èññëåäîâàíèè SAVOR ñîñòàâèëà 17,1% â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà è 14,8% â ãðóïïå ïëàöåáî. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ íà ôîíå òåðàïèè âîçíèêëà òÿæåëàÿ ãèïîãëèêåìèÿ (ãèïîãëèêåìèÿ, ïîòðåáîâàâøàÿ ïîìîùè òðåòüèõ ëèö), áûëà âûøå â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (2,1% è 1,6%, ñîîòâåòñòâåííî).

Ïîâûøåííûé ðèñê ãèïîãëèêåìèè â öåëîì, à òàêæå òÿæåëîé ãèïîãëèêåìèè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà, ãëàâíûì îáðàçîì, îòìå÷åí ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàòû ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, íî íå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èíñóëèí èëè ìåòôîðìèí â êà÷åñòâå áàçîâîé òåðàïèè.

Ïîâûøåííûé ðèñê ãèïîãëèêåìèè â öåëîì, à òàêæå òÿæåëîé ãèïîãëèêåìèè, ãëàâíûì îáðàçîì, îòìå÷åí ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì çíà÷åíèåì HbA1c < 7%.

Ïîñòìàðêåòèíãîâîå ïðèìåíåíèå

 õîäå ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà çàðåãèñòðèðîâàíû ñëåäóþùèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè: îñòðûé ïàíêðåàòèò, àðòðàëãèÿ è ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêñèþ, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, ñûïü è êðàïèâíèöó. Äîñòîâåðíî îöåíèòü ÷àñòîòó ðàçâèòèÿ äàííûõ ÿâëåíèé íåâîçìîæíî, ïîñêîëüêó ñîîáùåíèÿ ïîëó÷åíû ñïîíòàííî, îò ïîïóëÿöèè íåóñòàíîâëåííîãî ðàçìåðà (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).

Ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ

Àáñîëþòíîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ

Ñàêñàãëèïòèí
Ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà íàáëþäàëîñü äîçîçàâèñèìîå ñðåäíåå ñíèæåíèå àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ. Ïðè àíàëèçå îáúåäèíåííûõ äàííûõ ïÿòè 24-íåäåëüíûõ, ïëàöåáîêîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé îòìå÷åíî ñðåäíåå ñíèæåíèå ïðèìåðíî íà 100 è 120 êëåòîê/ìêë àáñîëþòíîãî ÷èñëà ëèìôîöèòîâ îò èñõîäíîãî ñðåäíåãî ÷èñëà 2200 êëåòîê/ìêë ïðè ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà â äîçå 5 ìã è 10 ìã, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ïîäîáíûé ýôôåêò íàáëþäàëñÿ ïðè ïðèåìå ñàêñàãëèïòèíà â äîçå 5 ìã â èñõîäíîé êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé ìåòôîðìèíîì. Íå âûÿâëåíî ðàçëè÷èé ìåæäó òåðàïèåé ñàêñàãëèïòèíîì â äîçå 2,5 ìã è ïëàöåáî. Äîëÿ ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ÷èñëî ëèìôîöèòîâ áûëî ≤ 750 êëåòîê/ìêë, ñîñòàâèëà 0,5%, 1,5%, 1,4%, è 0,4% â ãðóïïàõ òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì â äîçå 2,5 ìã, â äîçå 5 ìã, â äîçå 10 ìã è ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè ñàêñàãëèïòèíà íå íàáëþäàëîñü ðåöèäèâà, õîòÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ÷èñëî ëèìôîöèòîâ ïîâòîðíî ïîíèæàëîñü ïðè âîçîáíîâëåíèè òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì, ÷òî ïðèâåëî ê îòìåíå ñàêñàãëèïòèíà. Ñíèæåíèå ÷èñëà ëèìôîöèòîâ íå ñîïðîâîæäàëîñü êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè.

 èññëåäîâàíèè SAVOR ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ëèìôîöèòîâ â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà îòìå÷åíî ó 0,5% ïàöèåíòîâ, â ãðóïïå ïëàöåáî – ó 0,4% ïàöèåíòîâ.

Ïðè÷èíû ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ ïðè òåðàïèè ñàêñàãëèïòèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî íåèçâåñòíû.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåîáû÷íîé èëè äëèòåëüíîé èíôåêöèè íåîáõîäèìî èçìåðèòü ÷èñëî ëèìôîöèòîâ. Íåèçâåñòíî âëèÿíèå ñàêñàãëèïòèíà íà ÷èñëî ëèìôîöèòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ îòêëîíåíèÿìè â êîëè÷åñòâå ëèìôîöèòîâ (íàïðèìåð, âèðóñ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà).

Òðîìáîöèòû

Ñàêñàãëèïòèí
Ñàêñàãëèïòèí íå îêàçûâàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî èëè ïîñëåäîâàòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà êîëè÷åñòâî òðîìáîöèòîâ â õîäå øåñòè äâîéíûõ ñëåïûõ, êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè.

Êîíöåíòðàöèÿ âèòàìèíà Â12

 êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ìåòôîðìèíà äëèòåëüíîñòüþ 29 íåäåëü ïðèìåðíî ó 7% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå â ñûâîðîòêå êðîâè ðàíåå íîðìàëüíîé êîíöåíòðàöèè âèòàìèíà Â12 äî ñóáíîðìàëüíûõ çíà÷åíèé áåç êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé. Îäíàêî òàêîå ñíèæåíèå î÷åíü ðåäêî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçâèòèåì àíåìèè è áûñòðî âîññòàíàâëèâàåòñÿ ïîñëå îòìåíû ìåòôîðìèíà èëè äîïîëíèòåëüíîãî ïðèåìà âèòàìèíà Â12.

ÏÅÐÅÄÎÇÈÐÎÂÊÀ

Ñàêñàãëèïòèí

Ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå ïðåïàðàòà â äîçàõ, äî 80 ðàç ïðåâûøàþùèõ ðåêîìåíäîâàííûå, ñèìïòîìîâ èíòîêñèêàöèè íå îïèñàíî.

 ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñèìïòîìàòè÷åñêóþ òåðàïèþ. Ñàêñàãëèïòèí è åãî îñíîâíîé ìåòàáîëèò âûâîäÿòñÿ èç îðãàíèçìà ïðè ïîìîùè ãåìîäèàëèçà (ñêîðîñòü âûâåäåíèÿ: 23% äîçû çà 4 ÷).

Ìåòôîðìèí
Çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà, â òîì ÷èñëå ïðèåì áîëåå 50 ã. Ïðèìåðíî â 10% ñëó÷àåâ ðàçâèâàëàñü ãèïîãëèêåìèÿ, íî åå ïðè÷èííàÿ ñâÿçü ñ ìåòôîðìèíîì íå óñòàíîâëåíà.  32% ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè ìåòôîðìèíà ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëñÿ ëàêòîàöèäîç. Ìåòôîðìèí âûâîäèòñÿ ïðè äèàëèçå, ïðè ýòîì êëèðåíñ äîñòèãàåò 170 ìë/ìèí.

ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈÅ Ñ ÄÐÓÃÈÌÈ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÌÈ ÑÐÅÄÑÒÂÀÌÈ È ÄÐÓÃÈÅ ÂÈÄÛ ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈß

Ñàêñàãëèïòèí

Ìåòàáîëèçì ñàêñàãëèïòèíà ïðåèìóùåñòâåííî îïîñðåäîâàí ñèñòåìîé èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà P450 3A4/5 (CYP3A4/5).  èññëåäîâàíèÿõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ñàêñàãëèïòèí è åãî îñíîâíîé ìåòàáîëèò íå èíãèáèðóþò èçîôåðìåíòû CYP1A2, 2A6, 2B6, 2Ñ8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 è 3A4 è íå èíäóöèðóþò èçîôåðìåíòû CYP1A2, 2B6, 2C9, è 3A4. Ïîýòîìó íå îæèäàåòñÿ âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà ìåòàáîëè÷åñêèé êëèðåíñ ïðåïàðàòîâ, â ìåòàáîëèçìå êîòîðûõ ó÷àñòâóþò óêàçàííûå èçîôåðìåíòû, ïðè èõ ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè. Ñàêñàãëèïòèí íå ÿâëÿåòñÿ çíà÷èìûì èíãèáèòîðîì èëè èíäóêòîðîì P-gp.

Ìåòôîðìèí
Íåêîòîðûå ïðåïàðàòû óñèëèâàþò ãèïåðãëèêåìèþ (òèàçèäíûå è äðóãèå äèóðåòèêè, ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû, ôåíîòèàçèíû, ïðåïàðàòû éîäñîäåðæàùèõ ãîðìîíîâ ùèòîâèäíîé æåëåçû, ýñòðîãåíû, ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, ôåíèòîèí, íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà, ñèìïàòîìèìåòèêè, áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ è èçîíèàçèä). Ïðè íàçíà÷åíèè èëè îòìåíå òàêèõ ïðåïàðàòîâ ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â êðîâè. Ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ìåòôîðìèíà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè íåâåëèêà, ïîýòîìó ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îí áóäåò âñòóïàòü âî âçàèìîäåéñòâèå ñ ïðåïàðàòàìè, â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàþùèìèñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû, òàêèìè êàê ñàëèöèëàòû, ñóëüôîíàìèäû, õëîðàìôåíèêîë è ïðîáåíåöèä (â îòëè÷èå îò ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû, êîòîðûå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàþòñÿ ñ áåëêàìè ñûâîðîòêè êðîâè).

Èíäóêòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5

Ñàêñàãëèïòèí
Ðèôàìïèöèí ñóùåñòâåííî ïîíèæàåò ýêñïîçèöèþ ñàêñàãëèïòèíà áåç èçìåíåíèÿ AUC åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà, 5-ãèäðîêñè-ñàêñàãëèïòèíà. Ðèôàìïèöèí íå âëèÿåò íà èíãèáèðîâàíèå ÄÏÏ-4 â ïëàçìå êðîâè â òå÷åíèå 24-÷àñîâîãî èíòåðâàëà òåðàïèè.

Èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5

Ñàêñàãëèïòèí
Äèëòèàçåì óñèëèâàåò ýôôåêò ñàêñàãëèïòèíà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè. Óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñàêñàãëèïòèíà â ïëàçìå êðîâè îæèäàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè àìïðåíàâèðà, àïðåïèòàíòà, ýðèòðîìèöèíà, ôëóêîíàçîëà, ôîñàìïðåíàâèðà, ãðåéïôðóòîâîãî ñîêà è âåðàïàìèëà; îäíàêî äîçó ñàêñàãëèïòèíà êîððåêòèðîâàòü íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Êåòîêîíàçîë çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ ñàêñàãëèïòèíà â ïëàçìå. Ïîäîáíîå çíà÷èìîå óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñàêñàãëèïòèíà â ïëàçìå êðîâè îæèäàåòñÿ ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 (íàïðèìåð, àòàçàíàâèð, êëàðèòðîìèöèí, èíäèíàâèð, èòðàêîíàçîë, íåôàçîäîí, íåëôèíàâèð, ðèòîíàâèð, ñàêâèíàâèð è òåëèòðîìèöèí). Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûì èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5 ñëåäóåò ïîíèçèòü äîçó ñàêñàãëèïòèíà äî 2,5 ìã.

Êàòèîííûå ïðåïàðàòû

Ìåòôîðìèí
Êàòèîííûå ïðåïàðàòû (íàïðèìåð, àìèëîðèä, äèãîêñèí, ìîðôèí, ïðîêàèíàìèä, õèíèäèí, õèíèí, ðàíèòèäèí, òðèàìòåðåí, òðèìåòîïðèì èëè âàíêîìèöèí), êîòîðûå âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè çà ñ÷åò êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè, òåîðåòè÷åñêè ìîãóò âñòóïàòü âî âçàèìîäåéñòâèå ñ ìåòôîðìèíîì, êîíêóðèðóÿ çà îáùèå òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ.  õîäå èññëåäîâàíèé ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è öèìåòèäèíà ñ îäíîêðàòíûì è ïîâòîðíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà íàáëþäàëîñü âçàèìîäåéñòâèå ìåòôîðìèíà è öèìåòèäèíà ïðè ïðèåìå âíóòðü ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ; ïðè ýòîì îòìå÷åíî 60% ïîâûøåíèå ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ìåòôîðìèíà â ïëàçìå è öåëüíîé êðîâè è 40% óâåëè÷åíèå AUC ìåòôîðìèíà â ïëàçìå è öåëüíîé êðîâè.  õîäå èññëåäîâàíèÿ ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà íå îòìå÷åíî èçìåíåíèÿ ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ. Ìåòôîðìèí íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè öèìåòèäèíà. Ðåêîìåíäóåòñÿ âåñòè òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ êàòèîííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ ÷åðåç ñèñòåìó ïðîêñèìàëüíûõ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ.

Ãëèáåíêëàìèä

Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ìåòôîðìèíà è ãëèáåíêëàìèäà íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè èëè ôàðìàêîäèíàìèêè.

Ôóðîñåìèä

Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è ôóðîñåìèäà ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà, ïðîâåäåííîãî íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ, âûÿâëåíî èõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå. Ôóðîñåìèä ïîâûøàåò Cmax ìåòôîðìèíà â ïëàçìå è êðîâè íà 22% è AUC â êðîâè íà 15% áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ ïî÷å÷íîãî êëèðåíñà ìåòôîðìèíà. Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèåìå ñ ìåòôîðìèíîì Cmax è AUC ôóðîñåìèäà ïîíèæàþòñÿ íà 31% è 12%, ñîîòâåòñòâåííî, à ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ óìåíüøàåòñÿ íà 32% áåç çàìåòíîãî èçìåíåíèÿ ïî÷å÷íîãî êëèðåíñà ôóðîñåìèäà. Îòñóòñòâóþò äàííûå î âçàèìîäåéñòâèè ìåòôîðìèíà è ôóðîñåìèäà ïðè ñîâìåñòíîì äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè.

Íèôåäèïèí

Ìåòôîðìèí
 õîäå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåòôîðìèíà è íèôåäèïèíà ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà, ïðîâåäåííîãî ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, íèôåäèïèí ïîâûøàåò Cmax ìåòôîðìèíà â ïëàçìå íà 20% è AUC íà 9%, è óâåëè÷èâàåò âûâåäåíèå ïî÷êàìè. Tmax è ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ íå èçìåíÿëèñü. Íèôåäèïèí óâåëè÷èâàåò àáñîðáöèþ ìåòôîðìèíà. Ìåòôîðìèí ïðàêòè÷åñêè íå îêàçûâàåò âîçäåéñòâèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó íèôåäèïèíà.

Ñàêñàãëèïòèí è ìåòôîðìèí
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (100 ìã) è ìåòôîðìèíà (1000 ìã) íå îêàçûâàåò çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà èëè ìåòôîðìèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Íå ïðîâîäèëèñü ñïåöèàëüíûå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, õîòÿ òàêèå èññëåäîâàíèÿ áûëè ïðîâåäåíû ñ åãî îòäåëüíûìè êîìïîíåíòàìè: ñàêñàãëèïòèíîì è ìåòôîðìèíîì.

Âëèÿíèå äðóãèõ ïðåïàðàòîâ íà ñàêñàãëèïòèí

Ãëèáåíêëàìèä: Ñîâìåñòíîå îäíîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è ãëèáåíêëàìèäà (5 ìã), ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP2C9, ïîâûøàëî Ñmàõ ñàêñàãëèïòèíà íà 8%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.
Ïèîãëèòàçîí: Ñîâìåñòíîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è ïèîãëèòàçîíà (45 ìã), ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP2C8 (ñèëüíîãî) è CYP3À4 (ñëàáîãî), íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà.
Äèãîêñèí: Ñîâìåñòíîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è äèãîêñèíà (0,25 ìã), ñóáñòðàòà Ð-ãëèêîïðîòåèíà, íå âëèÿåò íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè ñàêñàãëèïòèíà.
Ñèìâàñòàòèí: Ñîâìåñòíîå ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà îäèí ðàç â ñóòêè (10 ìã) è ñèìâàñòàòèíà (40 ìã), ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5, ïîâûøàëî Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 21%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.
Äèëòèàçåì: Ñîâìåñòíîå îäíîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è äèëòèàçåìà (360 ìã ïðîëîíãèðîâàííàÿ ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè), óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòîâ CYP3A4/5, ïîâûøàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 63%, à AUC - â 2,1 ðàçà. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèì óìåíüøåíèåì Cmax è AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà íà 44% è 36%, ñîîòâåòñòâåííî.
Êåòîêîíàçîë: Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà (100 ìã) è êåòîêîíàçîëà (200 ìã êàæäûå 12 ÷àñîâ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè), ïîâûøàåò Cmax è AUC ñàêñàãëèïòèíà â 2,4 è 3,7 ðàç, ñîîòâåòñòâåííî. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèì óìåíüøåíèåì Cmax è AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà íà 96% è 90%, ñîîòâåòñòâåííî.
Ðèôàìïèöèí: Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû ñàêñàãëèïòèíà (5 ìã) è ðèôàìïèöèíà (600 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè) ïîíèæàåò Cmax è AUC ñàêñàãëèïòèíà íà 53% è 76%, ñîîòâåòñòâåííî, ñ ñîîòâåòñòâóþùèì óâåëè÷åíèåì Cmax (39%), íî áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ AUC àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà.
Îìåïðàçîë: Ñîâìåñòíîå ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå ñàêñàãëèïòèíà â äîçå 10 ìã îäèí ðàç â ñóòêè è îìåïðàçîëà â äîçå 40 ìã, ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP2C19 (ñèëüíîãî) è èçîôåðìåíòà CYP3À4 (ñëàáîãî), èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP2C19 è èíäóêòîðà MRP-3, íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó ñàêñàãëèïòèíà.

Àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä+ìàãíèÿ ãèäðîêñèä+ñèìåòèêîí:
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) è ñóñïåíçèè, ñîäåðæàùåé àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä (2400 ìã), ìàãíèÿ ãèäðîêñèä (2400 ìã) è ñèìåòèêîí (240 ìã), ïîíèæàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 26%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.

Ôàìîòèäèí: Ïðèåì îäíîêðàòíûõ äîç ñàêñàãëèïòèíà (10 ìã) ÷åðåç 3 ÷àñà ïîñëå îäíîêðàòíîé äîçû ôàìîòèäèíà (40 ìã), èíãèáèòîðà hOCT-1, hOCT-2, è hOCT-3, óâåëè÷èâàåò Cmax ñàêñàãëèïòèíà íà 14%, îäíàêî AUC ñàêñàãëèïòèíà íå ìåíÿåòñÿ.

ÎÑÎÁÛÅ ÓÊÀÇÀÍÈß

Ëàêòîàöèäîç

Ëàêòîàöèäîç - ýòî ðåäêîå, ñåðü¸çíîå ìåòàáîëè÷åñêîå îñëîæíåíèå, êîòîðîå ìîæåò ðàçâèòüñÿ â ðåçóëüòàòå êóìóëÿöèè ìåòôîðìèíà âî âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®. Ïðè ðàçâèòèè ëàêòîàöèäîçà âñëåäñòâèå ïðèåìà ìåòôîðìèíà åãî êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè ïðåâûøàåò 5 ìêã/ìë.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì ëàêòîàöèäîç ÷àùå ðàçâèâàåòñÿ ïðè âûðàæåííîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, â òîì ÷èñëå âñëåäñòâèå âðîæäåííîãî çàáîëåâàíèÿ ïî÷åê è íåäîñòàòî÷íîé ïåðôóçèè ïî÷åê, îñîáåííî ïðè ïðèåìå íåñêîëüêèõ ïðåïàðàòîâ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, â ÷àñòíîñòè, ó ïàöèåíòîâ ñ íåñòàáèëüíîé ñòåíîêàðäèåé èëè îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ è ðèñêîì ãèïîïåðôóçèè è ãèïîêñåìèè, ñóùåñòâóåò ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà. Ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî ñòåïåíè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è âîçðàñòó ïàöèåíòà.

Ñëåäóåò ïðîâîäèòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ìåòôîðìèí, è íàçíà÷àòü ìèíèìàëüíóþ ýôôåêòèâíóþ äîçó ìåòôîðìèíà. Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íåîáõîäèì êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê. Íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ìåòôîðìèí ïàöèåíòàì â âîçðàñòå 80 ëåò è ñòàðøå, åñëè íàðóøåíà ôóíêöèÿ ïî÷åê (ïî äàííûì ÊÊ), òàê êàê ýòè ïàöèåíòû áîëåå ñêëîííû ê ðàçâèòèþ ëàêòîàöèäîçà. Êðîìå òîãî, íåîáõîäèìî íåìåäëåííî îòìåíèòü òåðàïèþ ìåòôîðìèíîì ïðè ðàçâèòèè ñîñòîÿíèé, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ ãèïîêñåìèåé, îáåçâîæèâàíèåì èëè ñåïñèñîì. Òàê êàê ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ìîæåò ñóùåñòâåííî îãðàíè÷èòü ñïîñîáíîñòü âûâîäèòü ëàêòàò, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü ìåòôîðìèí ïàöèåíòàì ñ êëèíè÷åñêèìè èëè ëàáîðàòîðíûìè ïðèçíàêàìè çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè.

Íà÷àëî ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà ÷àñòî ïðîòåêàåò íåçàìåòíî è ñîïðîâîæäàåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêèìè ñèìïòîìàìè, òàêèìè êàê íåäîìîãàíèå, ìèàëãèÿ, äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïîâûøåííàÿ ñîíëèâîñòü, áîëü è äèñêîìôîðò â æèâîòå. Ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ãèïîòåðìèÿ, ãèïîòîíèÿ è ðåçèñòåíòíàÿ áðàäèàðèòìèÿ. Ïàöèåíò äîëæåí íåìåäëåííî ñîîáùàòü îáî âñåõ óêàçàííûõ ñèìïòîìàõ âðà÷ó. Ïðè îáíàðóæåíèè òàêèõ ñèìïòîìîâ òåðàïèþ ìåòôîðìèíîì ñëåäóåò îòìåíèòü, ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã ñûâîðîòî÷íûõ ýëåêòðîëèòîâ, êåòîíîâûõ òåë, ãëþêîçû êðîâè, è åñëè ïîêàçàíî, ðÍ êðîâè, êîíöåíòðàöèè ëàêòàòà è êîíöåíòðàöèè ìåòôîðìèíà â êðîâè. Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå ñèìïòîìû, ðàçâèâàþùèåñÿ íà ïîçäíåé ñòàäèè òåðàïèè ìåòôîðìèíîì, ìîãóò áûòü âûçâàíû ëàêòîàöèäîçîì èëè äðóãèì çàáîëåâàíèåì.

Êîíöåíòðàöèÿ ëàêòàòà â ïëàçìå âåíîçíîé êðîâè íàòîùàê, ïðåâûøàþùàÿ âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû, íî íèæå 5 ììîëü/ë, ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ ìåòôîðìèí, ìîæåò óêàçûâàòü íà ïðèáëèæàþùååñÿ ðàçâèòèå ëàêòîàöèäîçà, à òàêæå ìîæåò îáúÿñíÿòüñÿ äðóãèìè ïðè÷èíàìè, òàêèìè êàê íåêîìïåíñèðîâàííûé ñàõàðíûé äèàáåò, îæèðåíèå, ÷ðåçìåðíàÿ ôèçè÷åñêàÿ íàãðóçêà.

Íàëè÷èå ëàêòîàöèäîçà ñëåäóåò ïðîâåðÿòü ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì è ìåòàáîëè÷åñêèì àöèäîçîì áåç ïðèçíàêîâ êåòîàöèäîçà (êåòîíóðèÿ è êåòîíåìèÿ).

Ëàêòîàöèäîç òðåáóåò ëå÷åíèÿ â óñëîâèÿõ ñòàöèîíàðà. Ïðè âûÿâëåíèè ëàêòîàöèäîçà ó ïàöèåíòà, ïðèíèìàþùåãî ìåòôîðìèí, ñëåäóåò íåìåäëåííî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà è áåçîòëàãàòåëüíî íà÷àòü ïðîâåäåíèå îáùèõ ïîääåðæèâàþùèõ ìåðîïðèÿòèé. Ðåêîìåíäóåòñÿ íåìåäëåííî íà÷àòü äèàëèç äëÿ êîððåêöèè àöèäîçà è âûâåäåíèÿ êóìóëèðîâàííîãî ìåòôîðìèíà.

Êàê èçâåñòíî, àëêîãîëü ïîòåíöèðóåò ýôôåêò ìåòôîðìèíà íà ìåòàáîëèçì ëàêòàòà, ÷òî ïîâûøàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà. Ñëåäóåò îãðàíè÷èòü óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ âî âðåìÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.

Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïðîòèâîïîêàçàíî ó ïàöèåíòîâ ñ êëèíè÷åñêèìè è ëàáîðàòîðíûìè ïðèçíàêàìè çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè ââèäó ðèñêà ðàçâèòèÿ ëàêòîàöèäîçà.

Îöåíêà ôóíêöèè ïî÷åê

Äî íà÷àëà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® è, êàê ìèíèìóì, åæåãîäíî âïîñëåäñòâèè íåîáõîäèìî ïðîâåðÿòü ôóíêöèþ ïî÷åê. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäïîëàãàåìûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñëåäóåò ÷àùå îöåíèâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê è ïðåêðàùàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïðè ïîÿâëåíèè ïðèçíàêîâ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.

Õèðóðãè÷åñêèå ïðîöåäóðû

Ñëåäóåò âðåìåííî ïðèîñòàíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ïåðåä ëþáîé õèðóðãè÷åñêîé ïðîöåäóðîé (êðîìå ìàëûõ ïðîöåäóð, íå ñâÿçàííûõ ñ îãðàíè÷åíèåì ïðèåìà ïèùè è æèäêîñòè), è íå âîçîáíîâëÿòü åãî ïðèìåíåíèå äî òåõ ïîð, ïîêà ïàöèåíò íå áóäåò ñïîñîáåí ê ïðèåìó ëåêàðñòâ âíóòðü è íå ïîäòâåðäèòñÿ íîðìàëüíàÿ ôóíêöèÿ ïî÷åê.

Èçìåíåíèå â êëèíè÷åñêîì ñîñòîÿíèè ïàöèåíòîâ ñ ðàíåå êîíòðîëèðóåìûì ÑÄ2

Ó ïàöèåíòà ñ ÑÄ2, êîòîðûé ðàíåå õîðîøî êîíòðîëèðîâàëñÿ íà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, è ó êîòîðîãî âûÿâëåíû îòêëîíåíèÿ â ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëÿõ èëè ðàçâèëîñü çàáîëåâàíèå (îñîáåííî â ñëó÷àå íåÿñíîãî äèàãíîçà), íåîáõîäèìî íåìåäëåííî îöåíèòü ïðèçíàêè êåòîàöèäîçà èëè ëàêòîàöèäîçà. Îöåíêà äîëæíà âêëþ÷àòü îïðåäåëåíèå ýëåêòðîëèòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè, êåòîíîâ, ãëþêîçû êðîâè è, åñëè ïîêàçàíî, ðÍ êðîâè, êîíöåíòðàöèè ëàêòàòà, ïèðóâàòà è ìåòôîðìèíà. Åñëè ðàçâèëàñü ëþáàÿ ôîðìà àöèäîçà, ñëåäóåò íåìåäëåííî îòìåíèòü ïðåïàðàò Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® è íàçíà÷èòü äðóãîé ãèïîãëèêåìè÷åñêèé ïðåïàðàò.

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìîãóò âûçâàòü ãèïîãëèêåìèþ

Ñàêñàãëèïòèí
Ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è èíñóëèí ìîãóò âûçâàòü ãèïîãëèêåìèþ. Ïîýòîìó äëÿ óìåíüøåíèÿ ðèñêà ãèïîãëèêåìèè ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ñàêñàãëèïòèíîì ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ñíèæåíèå äîçû ïðîèçâîäíûõ ñóëüôîíèëìî÷åâèíû èëè èíñóëèíà.
Ìåòôîðìèí
Ãèïîãëèêåìèÿ íå ðàçâèâàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ òîëüêî ìåòôîðìèí â îáû÷íîì ðåæèìå, íî ìîæåò ðàçâèòüñÿ ïðè íåäîñòàòî÷íîì ïîòðåáëåíèè óãëåâîäîâ, êîãäà àêòèâíàÿ ôèçè÷åñêàÿ íàãðóçêà íå êîìïåíñèðóåòñÿ ïðèåìîì óãëåâîäîâ, èëè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè ãèïîãëèêåìè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè (òàêèìè êàê ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû è èíñóëèí) èëè àëêîãîëåì. Ïîæèëûå, îñëàáëåííûå èëè ïëîõî ïèòàþùèåñÿ ïàöèåíòû è ïàöèåíòû ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ íàäïî÷å÷íèêîâ èëè ãèïîôèçà èëè àëêîãîëüíîé èíòîêñèêàöèåé íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíû ê ãèïîãëèêåìè÷åñêèì ýôôåêòàì. Ó ïîæèëûõ ëþäåé è ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, äèàãíîñòèêà ãèïîãëèêåìèè ìîæåò áûòü çàòðóäíåíà.

Ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ, îêàçûâàþùàÿ âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê èëè ðàñïðåäåëåíèå ìåòôîðìèíà

Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ñîïóòñòâóþùèå ïðåïàðàòû (òàêèå êàê êàòèîííûå ïðåïàðàòû, âûâîäÿùèåñÿ ïóòåì ñåêðåöèè â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ), êîòîðûå ìîãóò ïîâëèÿòü íà ôóíêöèþ ïî÷åê, ïðèâåñòè ê çíà÷èòåëüíûì ãåìîäèíàìè÷åñêèì èçìåíåíèÿì èëè íàðóøèòü ðàñïðåäåëåíèå ìåòôîðìèíà (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»).

Ðàäèîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ñ âíóòðèñîñóäèñòûì ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ

Ïðè ïðîâåäåíèè ðàäèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñ âíóòðèñîñóäèñòûì ââåäåíèåì éîäñîäåðæàùèõ êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ âûÿâëåíû îñòðûå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, êîòîðûå ìîãóò ñîïðîâîæäàòüñÿ ðàçâèòèåì ëàêòîàöèäîçà ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìåòôîðìèí. Ïàöèåíòàì, êîòîðûì çàïëàíèðîâàíî òàêîå èññëåäîâàíèå, íåîáõîäèìî çà 48 ÷ îòìåíèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® äî âûïîëíåíèÿ òàêîé ïðîöåäóðû, âîçäåðæàòüñÿ îò ïðèåìà ïðåïàðàòà â òå÷åíèå 48 ÷ ïîñëå ïðîöåäóðû è âîçîáíîâèòü òåðàïèþ òîëüêî ïîñëå ïîäòâåðæäåíèÿ íîðìàëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê.

Ãèïîêñè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ

Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûé êîëëàïñ (øîê) ëþáîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, îñòðàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà è äðóãèå ñîñòîÿíèÿ, ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ãèïîêñèåé è ëàêòîàöèäîçîì, ìîãóò âûçâàòü ïðåðåíàëüíóþ àçîòåìèþ. Ïðè ðàçâèòèè òàêèõ ÿâëåíèé íåîáõîäèìî ñðàçó æå îòìåíèòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.

Èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè

Ëèõîðàäêà, òðàâìà, èíôåêöèÿ, õèðóðãè÷åñêîå âìåøàòåëüñòâî ìîãóò ïðèâîäèòü ê èçìåíåíèþ êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè, êîòîðóþ ðàíåå óäàâàëîñü êîíòðîëèðîâàòü ñ ïîìîùüþ ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®.  ýòèõ ñëó÷àÿõ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âðåìåííàÿ îòìåíà òåðàïèè è ïåðåâîä ïàöèåíòà íà èíñóëèíîòåðàïèþ. Ïîñëå ñòàáèëèçàöèè êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè è óëó÷øåíèÿ îáùåãî ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ìîæíî âîçîáíîâèòü.

Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè

 õîäå ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà îòìå÷åíû ñåðü¸çíûå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, âêëþ÷àÿ àíàôèëàêñèþ è àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê. Ïðè ðàçâèòèè ñåðü¸çíîé ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà, îöåíèòü äðóãèå âîçìîæíûå ïðè÷èíû ðàçâèòèÿ ÿâëåíèÿ è íàçíà÷èòü àëüòåðíàòèâíóþ òåðàïèþ ñàõàðíîãî äèàáåòà (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ïàíêðåàòèò

 ðàìêàõ ïîñòìàðêåòèíãîâîãî ïðèìåíåíèÿ ñàêñàãëèïòèíà ïîëó÷åíû ñïîíòàííûå ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà. Ïàöèåíòû, ïðèíèìàþùèå ïðåïàðàò Êîìáîãëèç Ïðîëîíã®, äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î õàðàêòåðíûõ ñèìïòîìàõ îñòðîãî ïàíêðåàòèòà: ïðîäîëæèòåëüíàÿ, èíòåíñèâíàÿ áîëü â îáëàñòè æèâîòà. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ðàçâèòèå ïàíêðåàòèòà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® (ñì. ðàçäåëû «Ñ îñòîðîæíîñòüþ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
×àñòîòà ïàíêðåàòèòà â èññëåäîâàíèè SAVOR, ïîäòâåðæäåííîãî â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì èññëåäîâàíèÿ, ñîñòàâèëà 0,3% â ãðóïïàõ ñàêñàãëèïòèíà è ïëàöåáî â ïîïóëÿöèè âñåõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ.

Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà

Èç 16492 ïàöèåíòîâ, ðàíäîìèçèðîâàííûõ â èññëåäîâàíèè SAVOR, 8561 ïàöèåíò (51,9%) áûë â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, è 2330 ïàöèåíòîâ (14,1%) áûëè â âîçðàñòå 75 ëåò è ñòàðøå. Èç íèõ 4290 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå è 1169 ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 75 ëåò è ñòàðøå ïîëó÷àëè ñàêñàãëèïòèí. Ïî äàííûì êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ïîêàçàòåëè ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, 75 ëåò è ñòàðøå íå îòëè÷àëèñü îò àíàëîãè÷íûõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà.

Ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü

 èññëåäîâàíèè SAVOR áûëî îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ãîñïèòàëèçàöèè ïî ïîâîäó ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè â ãðóïïå ñàêñàãëèïòèíà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî, õîòÿ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü íå óñòàíîâëåíà. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Êîìáîãëèç Ïðîëîíã® ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, òàêèìè êàê ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü èëè ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè â àíàìíåçå. Ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î õàðàêòåðíûõ ñèìïòîìàõ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íåîáõîäèìîñòè íåìåäëåííî ñîîáùàòü î òàêèõ ñèìïòîìàõ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîäèíàìèêà», Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü).

Àðòðàëãèÿ

 ïîñòìàðêåòèíãîâûõ ñîîáùåíèÿõ îïèñàíà áîëü â ñóñòàâàõ, â òîì ÷èñëå ñèëüíàÿ, ïðè ïðèìåíåíèè èíãèáèòîðîâ ÄÏÏ-4. Ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü îáëåã÷åíèå ñèìïòîìîâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà, à ó îòäåëüíûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëñÿ ðåöèäèâ ñèìïòîìîâ ïðè âîçîáíîâëåíèè ïðèìåíåíèÿ òîãî æå èëè äðóãîãî èíãèáèòîðà ÄÏÏ-4. Âîçíèêíîâåíèå ñèìïòîìîâ ïîñëå íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ìîæåò áûòü áûñòðûì èëè îòìå÷àòüñÿ íà ôîíå äëèòåëüíîé òåðàïèè. Ïðè ðàçâèòèè ñèëüíîé áîëè â ñóñòàâàõ ñëåäóåò îöåíèòü öåëåñîîáðàçíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ïðèåìà ïðåïàðàòà â êàæäîì îòäåëüíîì ñëó÷àå (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÑÏÎÑÎÁÍÎÑÒÜ ÓÏÐÀÂËßÒÜ ÀÂÒÎÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÌÈ ÑÐÅÄÑÒÂÀÌÈ È ÐÀÁÎÒÓ Ñ ÌÅÕÀÍÈÇÌÀÌÈ

Èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ñàêñàãëèïòèíà íà ñïîñîáíîñòü ê âîæäåíèþ àâòîòðàíñïîðòà è óïðàâëåíèþ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ñàêñàãëèïòèí ìîæåò âûçûâàòü ãîëîâíóþ áîëü.

ÔÎÐÌÀ ÂÛÏÓÑÊÀ

Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000

ìã + 2,5 ìã

Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 èëè ïî 8 áëèñòåðîâ ñ èíñòðóêöèåé

ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.

Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 500 ìã + 5 ìã
Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 áëèñòåðà ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.

Òàáëåòêè ñ ìîäèôèöèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 1000 ìã + 5 ìã
Ïî 7 òàáëåòîê â áëèñòåð èç ôîëüãè àëþìèíèåâîé; ïî 4 áëèñòåðà ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ.

ÕÐÀÍÅÍÈÅ

Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ. Õðàíèòü â ìåñòàõ íåäîñòóïíûõ äëÿ äåòåé.

ÑÐÎÊ ÃÎÄÍÎÑÒÈ

3 ãîäà.

Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.

ÓÑËÎÂÈß ÎÒÏÓÑÊÀ ÈÇ ÀÏÒÅÊ

Ïî ðåöåïòó.

ÍÀÈÌÅÍÎÂÀÍÈÅ È ÞÐÈÄÈ×ÅÑÊÈÉ ÀÄÐÅÑ ÄÅÐÆÀÒÅËß (ÂËÀÄÅËÜÖÀ) ÐÅÃÈÑÒÐÀÖÈÎÍÍÎÃÎ ÓÄÎÑÒÎÂÅÐÅÍÈß

ÀñòðàÇåíåêà ÞÊ Ëèìèòåä, Âåëèêîáðèòàíèÿ


Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Ïðåïàðàòû, ïðèìåíÿåìûå ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå, çàáîëåâàíèÿõ ùèòîâèäíîé æåëåçû è äðóãèõ çàáîëåâàíèÿõ ýíäîêðèííîé ñèñòåìû