Îïèñàíèå
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé, 5 ìã:
Êðóãëûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé
æ¸ëòîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «5» íà îäíîé ñòîðîíå è «1427» íà äðóãîé
ñòîðîíå.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé, 10 ìã:
Ðîìáîâèäíûå
äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïë¸íî÷íîé îáîëî÷êîé æ¸ëòîãî öâåòà, ñ
ãðàâèðîâêîé «10» íà îäíîé ñòîðîíå è «1428» íà äðóãîé ñòîðîíå.
Êîä ÀÒÕ: À10ÂÕ09
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ïîñëå ïðèåìà äàïàãëèôëîçèíà çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè è ïàöèåíòàìè ñ
ÑÄ2 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà âûâîäèìîé ïî÷êàìè ãëþêîçû. Ïðè
ïðèåìå äàïàãëèôëîçèíà â äîçå 10 ìã/ñóòêè â òå÷åíèå 12 íåäåëü ïàöèåíòàìè ñ
ÑÄ2 ïðèìåðíî 70 ã ãëþêîçû â ñóòêè âûäåëÿëîñü ïî÷êàìè (÷òî ñîîòâåòñòâóåò
280 êêàë/ñóòêè). Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10
ìã/ñóòêè äëèòåëüíî (äî 2 ëåò), âûâåäåíèå ãëþêîçû ïîääåðæèâàëîñü íà
ïðîòÿæåíèè âñåãî êóðñà òåðàïèè.
Âûâåäåíèå ãëþêîçû ïî÷êàìè ïðè
ïðèìåíåíèè äàïàãëèôëîçèíà òàêæå ïðèâîäèò ê îñìîòè÷åñêîìó äèóðåçó è
óâåëè÷åíèþ îáúåìà ìî÷è. Óâåëè÷åíèå îáúåìà ìî÷è ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2,
ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10 ìã/ñóòêè, ñîõðàíÿëîñü â òå÷åíèå 12
íåäåëü è ñîñòàâëÿëî ïðèìåðíî 375 ìë/ñóòêè. Óâåëè÷åíèå îáúåìà ìî÷è
ñîïðîâîæäàëîñü íåáîëüøèì è òðàíçèòîðíûì ïîâûøåíèåì âûâåäåíèÿ íàòðèÿ
ïî÷êàìè, ÷òî íå ïðèâîäèëî ê èçìåíåíèþ êîíöåíòðàöèè íàòðèÿ â ñûâîðîòêå
êðîâè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Àáñîðáöèÿ
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü äàïàãëèôëîçèí áûñòðî è ïîëíîñòüþ âñàñûâàåòñÿ â
æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå è ìîæåò ïðèíèìàòüñÿ êàê âî âðåìÿ ïðèåìà ïèùè,
òàê è âíå åãî. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äàïàãëèôëîçèíà â ïëàçìå êðîâè
(Ñòàõ) îáû÷íî äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 2 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà íàòîùàê.
Çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC (ïëîùàäü ïîä êðèâîé çàâèñèìîñòè êîíöåíòðàöèè îò
âðåìåíè) óâåëè÷èâàþòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå äàïàãëèôëîçèíà. Àáñîëþòíàÿ
áèîäîñòóïíîñòü äàïàãëèôëîçèíà ïðè ïðèåìå âíóòðü â äîçå 10 ìã ñîñòàâëÿåò
78%. Ïðèåì ïèùè îêàçûâàë óìåðåííîå âëèÿíèå íà ôàðìàêîêèíåòèêó
äàïàãëèôëîçèíà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïðèåì ïèùè ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì
æèðîâ ñíèæàë Ñòàõ äàïàãëèôëîçèíà íà 50%, óäëèíÿë Òòàõ (âðåìÿ äîñòèæåíèÿ
ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå) ïðèìåðíî íà 1 ÷àñ, íî íå âëèÿë íà
AUC ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê. Ýòè èçìåíåíèÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûìè.
Ðàñïðåäåëåíèå
Äàïàãëèôëîçèí ïðèìåðíî íà 91% ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ
ðàçëè÷íûìè çàáîëåâàíèÿìè, íàïðèìåð, ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê èëè
ïå÷åíè, ýòîò ïîêàçàòåëü íå èçìåíÿëñÿ.
Ìåòàáîëèçì
Äàïàãëèôëîçèí - Ñ-ñâÿçàííûé ãëþêîçèä, àãëèêîí êîòîðîãî ñâÿçàí ñ
ãëþêîçîé óãëåðîä-óãëåðîäíîé ñâÿçüþ, ÷òî îáåñïå÷èâàåò åãî óñòîé÷èâîñòü â
îòíîøåíèè ãëþêîçèäàç. Ñðåäíèé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ èç ïëàçìû êðîâè (T½) ó
çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñîñòàâëÿë 12,9 ÷àñîâ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà
äàïàãëèôëîçèíà âíóòðü â äîçå 10 ìã. Äàïàãëèôëîçèí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ñ
îáðàçîâàíèåì, ãëàâíûì îáðàçîì, íåàêòèâíîãî ìåòàáîëèòà
äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèäà.
Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü 50 ìã
14Ñ-äàïàãëèôëîçèíà 61% ïðèíÿòîé äîçû ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â
äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä, íà äîëþ êîòîðîãî ïðèõîäèòñÿ 42% îáùåé
ïëàçìåííîé ðàäèîàêòèâíîñòè (ïî AUC0-12 ÷)- Íà äîëþ
íåèçìåíåííîãî ïðåïàðàòà ïðèõîäèòñÿ 39% îáùåé ïëàçìåííîé ðàäèîàêòèâíîñòè.
Äîëè îñòàëüíûõ ìåòàáîëèòîâ ïî îòäåëüíîñòè íå ïðåâûøàþò 5% îáùåé
ïëàçìåííîé ðàäèîàêòèâíîñòè. Äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä è äðóãèå
ìåòàáîëèòû íå îêàçûâàþò ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ.
Äàïàãëèôëîçèí-3-Î-ãëþêóðîíèä ôîðìèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì ôåðìåíòà
óðèäèíäèôîñôàò-ãëþêóðîíîçèëòðàíñôåðàçû 1À9 (UGT1A9), ïðèñóòñòâóþùåãî â
ïå÷åíè è ïî÷êàõ, èçîôåðìåíòû öèòîõðîìà CYP âîâëå÷åíû â ìåòàáîëèçì â
ìåíüøåé ñòåïåíè.
Âûâåäåíèå
Äàïàãëèôëîçèí è åãî ìåòàáîëèòû âûâîäÿòñÿ, ïðåèìóùåñòâåííî, ïî÷êàìè, è
òîëüêî ìåíåå 2% âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå. Ïîñëå ïðèåìà 50 ìã 14Ñ-äàïàãëèôëîçèíà
áûëî îáíàðóæåíî 96% ðàäèîàêòèâíîñòè - 75% â ìî÷å è 21% - â ôåêàëèÿõ.
Ïðèìåðíî 15% ðàäèîàêòèâíîñòè, îáíàðóæåííîé â ôåêàëèÿõ, ïðèõîäèëîñü íà
íåèçìåíåííûé äàïàãëèôëîçèí.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñèòóàöèÿõ
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
 ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè (ñðåäíåå çíà÷åíèå AUC) ñèñòåìíàÿ ýêñïîçèöèÿ
äàïàãëèôëîçèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 è ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé,
ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè (îïðåäåëÿåìîé ïî êëèðåíñó éîãåêñîëà) áûëà íà
32%, 60% è 87% âûøå, ÷åì ó áîëüíûõ ñ ÑÄ2 è íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê,
ñîîòâåòñòâåííî. Êîëè÷åñòâî ãëþêîçû, âûâîäèìîé ïî÷êàìè â òå÷åíèå ñóòîê
ïðè ïðèåìå äàïàãëèôëîçèíà â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè, çàâèñåëî îò ñîñòîÿíèÿ
ôóíêöèè ïî÷åê. Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ2 è íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê, è ñ
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè â ñóòêè
âûâîäèëîñü 85, 52, 18 è 11 ã ãëþêîçû, ñîîòâåòñòâåííî. Íå âûÿâëåíî
ðàçëè÷èé â ñâÿçûâàíèè äàïàãëèôëîçèíà ñ áåëêàìè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è
ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ðàçëè÷íîé ñòåïåíè òÿæåñòè.
Íåèçâåñòíî, îêàçûâàåò ëè ãåìîäèàëèç âëèÿíèå íà ýêñïîçèöèþ
äàïàãëèôëîçèíà.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè
òÿæåñòè ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC äàïàãëèôëîçèíà áûëè,
ñîîòâåòñòâåííî, íà 12% è 36% âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè
äîáðîâîëüöàìè. Äàííûå ðàçëè÷èÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè, ïîýòîìó
êîððåêòèðîâêè äîçû äàïàãëèôëîçèíà ïðè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ëåãêîé
è ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è
äîçû»), Ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè
(êëàññ Ñ ïî ×àéëä-Ïüþ) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC äàïàãëèôëîçèíà áûëè
íà 40% è 67% âûøå, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè
äîáðîâîëüöàìè.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà (>65 ëåò)
Íå îòìå÷àëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ó ïàöèåíòîâ
â âîçðàñòå äî 70 ëåò (åñëè íå ó÷èòûâàòü äðóãèå ôàêòîðû, ïîìèìî
âîçðàñòà). Òåì íå ìåíåå, ìîæíî îæèäàòü óâåëè÷åíèÿ ýêñïîçèöèè çà ñ÷åò
ñíèæåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê, ñâÿçàííîãî ñ âîçðàñòîì. Äàííûå îá ýêñïîçèöèè ó
ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 70 ëåò íåäîñòàòî÷íû.
Ïîë
Ó æåíùèí ñðåäíåå çíà÷åíèå AUC â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè íà 22% ïðåâûøàåò àíàëîãè÷íûé ïîêàçàòåëü ó ìóæ÷èí.
Ðàñîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü
Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ó ïðåäñòàâèòåëåé åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è ìîíãîëîèäíîé ðàñ íå âûÿâëåíî.
Ìàññà òåëà
Îòìå÷åíû áîëåå íèçêèå çíà÷åíèÿ ýêñïîçèöèè ïðè ïîâûøåííîé ìàññå òåëà.
Ïîýòîìó ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêîé ìàññîé òåëà ìîæåò îòìå÷àòüñÿ íåêîòîðîå
ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè, à ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííîé ìàññîé òåëà - ñíèæåíèå
ýêñïîçèöèè äàïàãëèôëîçèíà. Îäíàêî äàííûå ðàçëè÷èÿ íå ÿâëÿþòñÿ êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûìè.
Ïðèìåíåíèå ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïðè íàðóøåíèÿõ ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè íåò
íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì
ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà 5
ìã. Ïðè õîðîøåé ïåðåíîñèìîñòè äîçà ìîæåò áûòü óâåëè÷åíà äî 10 ìã (ñì.
ðàçäåëû «Ôàðìàêîêèíåòèêà» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê Ýôôåêòèâíîñòü äàïàãëèôëîçèíà çàâèñèò îò ôóíêöèè ïî÷åê, ó ïàöèåíòîâ ñ
íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ
ñíèæåíà, à ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè òÿæåëîé ñòåïåíè - âåðîÿòíåå âñåãî,
îòñóòñòâóåò. Ïðåïàðàò Ôîðñèãà™ ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè (êëèðåíñ êðåàòèíèíà
(ÊÊ) <60 ìë/ìèí èëè ÑÊÔ <60 ìë/ìèí/1,73 ì2 ) èëè ñ
òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåëû
«Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå» è «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ïðè íàðóøåíèÿõ ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè íåò íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Äåòè
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü äàïàãëèôëîçèíà ó ïàöèåíòîâ ìëàäøå 18 ëåò íå èçó÷àëàñü (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà íåò íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó
ïðåïàðàòà. Îäíàêî ïðè âûáîðå äîçû ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ó ýòîé
êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ áîëåå âåðîÿòíû íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê è ðèñê
ñíèæåíèÿ îáúåìà öèðêóëèðóþùåé êðîâè (ÎÖÊ). Ïîñêîëüêó êëèíè÷åñêèé îïûò
ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ 75 ëåò è ñòàðøå îãðàíè÷åí,
ïðîòèâîïîêàçàíî íà÷èíàòü òåðàïèþ äàïàãëèôëîçèíîì â äàííîé âîçðàñòíîé
ãðóïïå.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå
Êðàòêèé îáçîð ïðîôèëÿ áåçîïàñíîñòè
 çàðàíåå çàïëàíèðîâàííûé àíàëèç îáúåäèíåííûõ äàííûõ áûëè âêëþ÷åíû
ðåçóëüòàòû 12 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ 1193
ïàöèåíòà ïðèíèìàëè äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10 ìã è 1393 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè
ïëàöåáî.
Îáùàÿ ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé (êðàòêîñðî÷íàÿ
òåðàïèÿ) ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí â äîçå 10 ìã, áûëà
ñõîæåé ñ òàêîâîé â ãðóïïå ïëàöåáî. Êîëè÷åñòâî íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé,
ïðèâåäøèõ ê îòìåíå òåðàïèè, áûëî íåáîëüøèì è ñáàëàíñèðîâàííûì ìåæäó
ãðóïïàìè ëå÷åíèÿ. Íàèáîëåå ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè,
ïðèâîäèâøèìè ê îòìåíå òåðàïèè äàïàãëèôëîçèíîì â äîçå 10 ìã, áûëè
ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè (0,4%), èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ
ïóòåé (0,3%), òîøíîòà (0,2%), ãîëîâîêðóæåíèå (0,2%) è ñûïü (0,2%). Ó
îäíîãî ïàöèåíòà, ïðèíèìàâøåãî äàïàãëèôëîçèí, îòìå÷åíî ðàçâèòèå
íåæåëàòåëüíîãî ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè ñ äèàãíîçîì ëåêàðñòâåííûé
ãåïàòèò è/èëè àóòîèììóííûé ãåïàòèò.
Íàèáîëåå ÷àñòîé íåæåëàòåëüíîé
ðåàêöèåé áûëà ãèïîãëèêåìèÿ, ðàçâèòèå êîòîðîé çàâèñåëî îò òèïà áàçîâîé
òåðàïèè, èñïîëüçóåìîé â êàæäîì èññëåäîâàíèè. ×àñòîòà ðàçâèòèÿ ýïèçîäîâ
ëåãêîé ãèïîãëèêåìèè áûëà ñõîæåé â ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ, âêëþ÷àÿ ïëàöåáî.
Ñïèñîê íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé â âèäå òàáëèöû
Íèæå ïðåäñòàâëåíû íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, îòìå÷àâøèåñÿ â
ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Íè îäíà èç íèõ íå
çàâèñåëà îò äîçû ïðåïàðàòà. ×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåäñòàâëåíà â
âèäå ñëåäóþùåé ãðàäàöèè: î÷åíü ÷àñòî (>1/10), ÷àñòî (>1/100, <1/10), íå÷àñòî (>1/1000, <1/100), ðåäêî (>1/10000, <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000) è íåóòî÷íåííîé ÷àñòîòû (íåâîçìîæíî îöåíèòü ïî ïîëó÷åííûì äàííûì).
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè â ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõa
Êëàññ ñèñòåì è îðãàíîâ | Î÷åíü ÷àñòî | ×àñòî* | Íå÷àñòî** |
Èíôåêöèè è èíâàçèè | |
Âóëüâîâàãèíèò, áàëàíèò è ïîäîáíûå èíôåêöèè ïîëîâûõ îðãàíîâb,ñ Èíôåêöèÿ ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåéb |
Âóëüâîâàãèíàëüíûé çóä |
Íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà è ïèòàíèÿ | Ãèïîãëèêåìèÿ (ïðè ïðèìåíåíèè â êîìáèíàöèè ñ ïðîèçâîäíûì ñóëüôîíèëìî÷åâèíû èëè èíñóëèíîì)b |
|
Ñíèæåíèå ÎÖÊb,ñ Æàæäà |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà | |
|
Çàïîð |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé | |
|
Ïîâûøåííîå ïîòîîòäåëåíèå |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîñòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè | |
Áîëü â ñïèíå | |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé | |
Äèçóðèÿ Ïîëèóðèÿd |
Íèêòóðèÿ |
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå | |
Äèñëèïèäåìèÿf Ïîâûøåíèå çíà÷åíèÿ ãåìàòîêðèòàg |
Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â êðîâè Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâèíû â êðîâè |
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Ãèïîãëèêåìèÿ
×àñòîòà ðàçâèòèÿ ãèïîãëèêåìèè çàâèñåëà îò òèïà áàçîâîé òåðàïèè, èñïîëüçóåìîé â êàæäîì èññëåäîâàíèè.
Â
èññëåäîâàíèÿõ äàïàãëèôëîçèíà â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè, êîìáèíèðîâàííîé
òåðàïèè ñ ìåòôîðìèíîì ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ äî 102 íåäåëü ÷àñòîòà ðàçâèòèÿ
ýïèçîäîâ ëåãêîé ãèïîãëèêåìèè áûëà ñõîæåé (<5%) â ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ,
âêëþ÷àÿ ïëàöåáî. Âî âñåõ èññëåäîâàíèÿõ ýïèçîäû òÿæåëîé ãèïîãëèêåìèè
îòìå÷åíû íå÷àñòî, è èõ ÷àñòîòà áûëà ñîïîñòàâèìà ìåæäó ãðóïïîé
äàïàãëèôëîçèíà è ïëàöåáî.
Ñíèæåíèå ÎÖÊ
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñî ñíèæåíèåì ÎÖÊ (âêëþ÷àÿ
ñîîáùåíèÿ îá îáåçâîæèâàíèè, ãèïîâîëåìèè èëè àðòåðèàëüíîé ãèïîòåíçèè),
îòìå÷åíû ó 0,8% è 0,4% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí 10 ìã è
ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî; ñåðü¸çíûå ðåàêöèè îòìå÷åíû ó <0,2%
ïàöèåíòîâ, è îíè áûëè ñîïîñòàâèìû â ãðóïïàõ äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã è
ïëàöåáî (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Âóëüâîâàãèíèò, áàëàíèò è ïîäîáíûå èíôåêöèè ïîëîâûõ îðãàíîâ
Âóëüâîâàãèíèò, áàëàíèò è ïîäîáíûå èíôåêöèè ïîëîâûõ îðãàíîâ îòìå÷åíû ó
4,8% è 0,9% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí 10 ìã è ïëàöåáî,
ñîîòâåòñòâåííî. Áîëüøèíñòâî èíôåêöèé áûëè ñëàáî èëè óìåðåííî
âûðàæåííûìè; íà÷àëüíûé êóðñ ñòàíäàðòíîé òåðàïèè áûë ýôôåêòèâåí, â ñâÿçè ñ
÷åì ïàöèåíòû ðåäêî ïðåêðàùàëè ïðèåì äàïàãëèôëîçèíà. Ýòè èíôåêöèè ÷àùå
ðàçâèâàëèñü ó æåíùèí (6,9% è 1,5% ïðè ïðèìåíåíèè äàïàãëèôëîçèíà è
ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî), à ó ïàöèåíòîâ ñ òàêèìè èíôåêöèÿìè â àíàìíåçå
îíè ÷àùå ðåöèäèâèðîâàëè.
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé ÷àùå îòìå÷åíû ïðè ïðèìåíåíèè
äàïàãëèôëîçèíà 10 ìã, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè ïëàöåáî (4,3% ïî ñðàâíåíèþ ñ
3,7%, ñîîòâåòñòâåííî; ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Áîëüøèíñòâî
èíôåêöèé áûëè ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííûìè; íà÷àëüíûé êóðñ ñòàíäàðòíîé
òåðàïèè áûë ýôôåêòèâåí, â ñâÿçè ñ ÷åì ïàöèåíòû ðåäêî ïðåêðàùàëè
ïðèìåíåíèå äàïàãëèôëîçèíà. Ýòè èíôåêöèè ÷àùå ðàçâèâàëèñü ó æåíùèí, à ó
ïàöèåíòîâ ñ òàêèìè èíôåêöèÿìè â àíàìíåçå îíè ÷àùå ðåöèäèâèðîâàëè.
Ïàðàòèðåîèäíûé ãîðìîí (ÏÒÃ)
Îòìå÷åíî íåáîëüøîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÏÒà â ñûâîðîòêå êðîâè, è â
áîëüøåé ñòåïåíè ó ïàöèåíòîâ ñ áîëåå âûñîêèìè èñõîäíûìè êîíöåíòðàöèÿìè
ÏÒÃ. Èññëåäîâàíèÿ ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòíîé òêàíè ó ïàöèåíòîâ ñ
íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê èëè íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè íå
âûÿâèëè ïîòåðè êîñòíîé ìàññû â òå÷åíèå îäíîãî ãîäà òåðàïèè.
Çëîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ îáùàÿ äîëÿ ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè
èëè íåóòî÷íåííûìè îïóõîëÿìè áûëà ñõîæåé â ãðóïïå äàïàãëèôëîçèíà (1,47%)
è ãðóïïå ïëàöåáî/ïðåïàðàòà ñðàâíåíèÿ (1,35%). Ñîãëàñíî äàííûì
èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ ïðåïàðàò íå ïðîÿâëÿë êàíöåðîãåííûõ èëè
ìóòàãåííûõ ñâîéñòâ. Ïðè ðàññìîòðåíèè ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ îïóõîëåé ðàçëè÷íûõ
ñèñòåì îðãàíîâ, îòíîñèòåëüíûé ðèñê, àññîöèèðîâàâøèéñÿ ñ
äàïàãëèôëîçèíîì, áûë âûøå 1 äëÿ íåêîòîðûõ îïóõîëåé (ìî÷åâîé ïóçûðü,
ïðåäñòàòåëüíàÿ æåëåçà, ìîëî÷íàÿ æåëåçà) è íèæå 1 äëÿ äðóãèõ (íàïðèìåð,
êðîâü è ëèìôàòè÷åñêàÿ ñèñòåìà, ÿè÷íèêè, ìî÷åâûäåëèòåëüíàÿ ñèñòåìà), â
öåëîì áåç ïîâûøåíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ îïóõîëåé, àññîöèèðóåìîãî ñ
äàïàãëèôëîçèíîì. Ïîâûøåííûé/ïîíèæåííûé ðèñê íå áûë ñòàòèñòè÷åñêè
çíà÷èìûì íè äëÿ îäíîé ñèñòåìû îðãàíîâ. Ó÷èòûâàÿ îòñóòñòâèå â
äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñâåäåíèé î ðàçâèòèè îïóõîëåé, à òàêæå
êîðîòêèé ëàòåíòíûé ïåðèîä ìåæäó ïåðâîé ýêñïîçèöèåé ïðåïàðàòà è
äèàãíîñòèêîé îïóõîëè, ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ ñâÿçü îöåíèâàåòñÿ êàê
ìàëîâåðîÿòíàÿ. Òàê êàê ÷èñëåííûé äèñáàëàíñ îïóõîëåé ìîëî÷íîé æåëåçû,
ìî÷åâîãî ïóçûðÿ è ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû òðåáóåò îñîáîãî âíèìàíèÿ,
èçó÷åíèå ýòîãî âîïðîñà áóäåò ïðîäîëæåíî â ðàìêàõ ïîñòðåãèñòðàöèîííûõ
èññëåäîâàíèé.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû (>65 ëåò)
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê èëè
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, çàðåãèñòðèðîâàíû ó 2,5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
äàïàãëèôëîçèí, è ó 1,1% áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, â ãðóïïå ïàöèåíòîâ
>65 ëåò (ñì. ðàçäåë
«Îñîáûå óêàçàíèÿ»). Íàèáîëåå ÷àñòîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé, ñâÿçàííîé ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, áûëî ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â
ñûâîðîòêå. Áîëüøèíñòâî ýòèõ ðåàêöèé áûëî òðàíçèòîðíûìè è îáðàòèìûìè.
Ñðåäè ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå >65
ëåò ñíèæåíèå ÎÖÊ, íàèáîëåå ÷àñòî ðåãèñòðèðîâàâøååñÿ êàê àðòåðèàëüíàÿ
ãèïîòåíçèÿ, îòìå÷åíî ó 1,5% è 0,4% ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ äàïàãëèôëîçèí è
ïëàöåáî, ñîîòâåòñòâåííî (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»),
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Äèóðåòèêè
Äàïàãëèôëîçèí ìîæåò óñèëèâàòü äèóðåòè÷åñêèé ýôôåêò òèàçèäíûõ è
«ïåòëåâûõ» äèóðåòèêîâ è ïîâûøàòü ðèñê ðàçâèòèÿ îáåçâîæèâàíèÿ è
àðòåðèàëüíîé ãèïîòåíçèè (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå
Ìåòàáîëèçì äàïàãëèôëîçèíà, â îñíîâíîì, îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ãëþêóðîíèäíîé êîíúþãàöèè ïîä äåéñòâèåì UGT1A9.
 õîäå èññëåäîâàíèé in vitro äàïàãëèôëîçèí íå èíãèáèðîâàë èçîôåðìåíòû ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, è íå
èíäóöèðîâàë èçîôåðìåíòû CYP1A2, CYP2B6 èëè CYP3A4. Â ñâÿçè ñ ýòèì íå
îæèäàåòñÿ âëèÿíèÿ äàïàãëèôëîçèíà íà ìåòàáîëè÷åñêèé êëèðåíñ ñîïóòñòâóþùèõ
ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïîä äåéñòâèåì ýòèõ èçîôåðìåíòîâ.
Âëèÿíèå äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íà äàïàãëèôëîçèí
Èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèé ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, â
îñíîâíîì, ïðèíèìàâøèõ îäíîêðàòíóþ äîçó ïðåïàðàòà, ïîêàçàëè, ÷òî
ìåòôîðìèí, ïèîãëèòàçîí, ñèòàãëèïòèí, ãëèìåïèðèä, âîãëèáîçà,
ãèäðîõëîðîòèàçèä, áóìåòàíèä, âàëñàðòàí èëè ñèìâàñòàòèí íå îêàçûâàþò
âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó äàïàãëèôëîçèíà. Ïîñëå ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ
äàïàãëèôëîçèíà è ðèôàìïèöèíà, èíäóêòîðà ðàçëè÷íûõ àêòèâíûõ òðàíñïîðòåðîâ
è ôåðìåíòîâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, îòìå÷åíî
ñíèæåíèå ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè (AUC) äàïàãëèôëîçèíà íà 22%, ïðè
îòñóòñòâèè êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñóòî÷íîå âûâåäåíèå ãëþêîçû
ïî÷êàìè. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà. Êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ïðè ïðèìåíåíèè ñ äðóãèìè èíäóêòîðàìè (íàïðèìåð,
êàðáàìàçåïèíîì, ôåíèòîèíîì, ôåíîáàðáèòàëîì) íå îæèäàåòñÿ.
Ïîñëå
ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ äàïàãëèôëîçèíà è ìåôåíàìîâîé êèñëîòû (èíãèáèòîðà
UGT1A9) îòìå÷åíî óâåëè÷åíèå íà 55% ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äàïàãëèôëîçèíà,
íî áåç êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñóòî÷íîå âûâåäåíèå ãëþêîçû
ïî÷êàìè. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêòèðîâàòü äîçó ïðåïàðàòà.
Âëèÿíèå äàïàãëèôëîçèíà íà äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
 èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîäåéñòâèé ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, â
îñíîâíîì, îäíîêðàòíî ïðèíèìàâøèõ äîçó ïðåïàðàòà, äàïàãëèôëîçèí íå âëèÿë
íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìåòôîðìèíà, ïèîãëèòàçîíà, ñèòàãëèïòèíà, ãëèìåïèðèäà,
ãèäðîõëîðîòèàçèäà, áóìåòàíèäà, âàëñàðòàíà, äèãîêñèíà (ñóáñòðàò P-gp) èëè
âàðôàðèíà (S-âàðôàðèí, ñóáñòðàò èçîôåðìåíòà CYP2C9), èëè íà
àíòèêîàãóëÿöèîííûé ýôôåêò, îöåíèâàåìûé ïî Ìåæäóíàðîäíîìó
íîðìàëèçîâàííîìó îòíîøåíèþ (MHO). Ïðèìåíåíèå îäíîêðàòíîé äîçû
äàïàãëèôëîçèíà 20 ìã è ñèìâàñòàòèíà (ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A4)
ïðèâîäèëî ê ïîâûøåíèþ íà 19% AUC ñèìâàñòàòèíà è íà 31% AUC
ñèìâàñòàòèíîâîé êèñëîòû. Ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè ñèìâàñòàòèíà è
ñèìâàñòàòèíîâîé êèñëîòû íå ñ÷èòàåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì.
Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ
Âëèÿíèå êóðåíèÿ, äèåòû, ïðèåìà ðàñòèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ è
óïîòðåáëåíèÿ àëêîãîëÿ íà ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè äàïàãëèôëîçèíà íå
èçó÷àëîñü.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè
Èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ äàïàãëèôëîçèíà íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü.
Íàèìåíîâàíèå è àäðåñ þðèäè÷åñêîãî ëèöà, íà èìÿ êîòîðîãî âûäàíî ðåãèñòðàöèîííîå óäîñòîâåðåíèå
Áðèñòîë-Ìàéåðñ Ñêâèáá Êîìïàíè, ÑØÀ
345, Ïàðê-àâåíþ, ã. Íüþ-Éîðê, øòàò Íüþ-Éîðê, ÑØÀ
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA
Âûïóñêàþùèé êîíòðîëü êà÷åñòâà
Áðèñòîë-Ìàéåðñ Ñêâèáá Ñ.ð.Ë., Èòàëèÿ
Ëîê. Ôîíòàíà äåëü ×åðàçî, 03012, Àíàíüè (ÔÐ), Èòàëèÿ
Bristol-Myers Squibb S.r.L.
Loc. Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy
Äàëüíåéøàÿ èíôîðìàöèÿ ïðåäîñòàâëÿåòñÿ no òðåáîâàíèþ:
ÎÎÎ «Áðèñòîë-Ìàéåðñ Ñêâèáá»
105064 Ìîñêâà, óë. Çåìëÿíîé Âàë, ä. 9