јћј–»Ћ M 2ћ√.+500ћ√. є30 “јЅ. ѕ/ќ



»нструкци€ по применению:

—остав

 
“аблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активные вещества:  
глимепирид 1 мг
метформин 250 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натри€ карбоксиметилкрахмал; повидон  30, ћ ÷; кросповидон; магни€ стеарат  
пленочна€ оболочка: гипромеллоза; макрогол 6000; титана диоксид (≈171); воск карнаубский  
 
“аблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:  
глимепирид 2 мг
метформин 500 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натри€ карбоксиметилкрахмал; повидон  30; ћ ÷; кросповидон; магни€ стеарат  
пленочна€ оболочка: гипромеллоза; макрогол 6000; титана диоксид (≈171); воск карнаубский  

ќписание лекарственной формы

“аблетки 1+250 мг: овальные, дво€ковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой ЂHD125ї на одной стороне.

“аблетки 2+500 мг: овальные, дво€ковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой ЂHD25ї на одной стороне и риской Ч на другой.

‘армакологическое действие

‘армакологическое действие Ч гипогликемическое.

‘армакодинамика

јмарилЃ ћ €вл€етс€ комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого вход€т глимепирид и метформин.

‘армакодинамика глимепирида

√лимепирид, одно из активных веществ препарата јмарилЃ ћ, представл€ет собой гипогликемический препарат дл€ приема внутрь, производное сульфонилмочевины третьего поколени€.

√лимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (пакреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие).

¬ли€ние на секрецию инсулина

ѕроизводные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрыти€ ј“‘-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. «акрыва€ калиевые каналы, они вызывают депол€ризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступлени€ кальци€ внутрь клеток.

√лимепирид с высокой замещающей скоростью соедин€етс€ и отсоедин€етс€ от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кƒ/SURX), который ассоциируетс€ с ј“‘-зависимыми калиевыми каналами, но отличаетс€ от места св€зывани€ обычных производных сулфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кƒ/SUR1).

”казанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии обычных (традиционно примен€ющихс€) производных сульфонилмочевины (например глибенкламида). ћинимальное стимулирующее вли€ние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развити€ гипогликемии.

Ёкстрапанкреатическа€ активность

 ак и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие).

”тилизаци€ глюкозы из крови периферическими ткан€ми (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. “ранспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете типа 2 €вл€етс€ ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. √лимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), что приводит к увеличению усвоени€ глюкозы периферическими ткан€ми.

√лимепирид оказывает более слабое ингибирующее вли€ние на ј“‘-зависимые  +-каналы кардиомиоцитов. ѕри приеме глимепирида сохран€етс€ способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

√лимепирид увеличивает активность фосфолипазы —, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез.

√лимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличени€ внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

√лимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан ј2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

√лимепирид способствует снижению содержани€ липидов, значительно уменьшает перекисное окислени€ липидов, с чем св€зано его антиатерогенное действие

√лимепирид повышает содержание эндогенного альфа-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который посто€нно присутствует при сахарном диабете типа 2.

‘армакодинамика метформина

√ипогликемический препарат из группы бигуанидов. ≈го гипогликемическое действие возможно только при условии сохранени€ секреции инсулина (хот€ и сниженной). ћетформин не оказывает действи€ на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина, в терапевтических дозах не вызывает гипогликемию у человека.

ћеханизм действи€ до конца не вы€снен. ѕредполагаетс€, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или увеличивать эти эффекты в зонах периферических рецепторов. ћетформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличени€ количества инсулиновых рецепторов на поверхностных клеточных мембранах. ѕомимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию триглицеридов (“√) и ЋѕЌѕ и ЋѕќЌѕ в крови. ћетформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. ќн улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавлени€ ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

‘армакокинетика

‘армакокинетика глимепирида

ѕри многократном приеме в суточной дозе 4 мг Cmax в плазме крови достигаетс€ примерно через 2,5 ч после перорального применени€ и составл€ет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Cmax, а также между дозой и AUC. ѕри приеме внутрь глимепирида его абсолютна€ биодоступность €вл€етс€ полной. ѕрием пищи не оказывает существенного вли€ни€ на всасывание, за исключением незначительного замедлени€ его скорости. ƒл€ глимепирида характерен очень низкий Vd (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределени€ альбумина, высока€ степень св€зывани€ с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).

ѕосле однократного приема внутрь дозы глимепирида почками выводитс€ 58% препарата (только в виде метаболитов) и 35% Ч через кишечник. T1/2 при плазменных концентраци€х в сыворотке, соответствующих многократному приему, составл€ет 5Ц8 ч. ѕосле приема препарата в высоких дозах отмечалось удлинение T1/2.

¬ моче и фекали€х вы€вл€ютс€ 2 неактивных метаболита, образующиес€ в результате метаболизма в печени, один из них €вл€етс€ гидрокси- , а второй Ч карбоксипроизводным. ѕосле перорального приема глимепирида терминальные T1/2 этих метаболитов составл€ли 3Ц5 и 5Ц6 ч соответственно.

√лимепирид выдел€етс€ с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. „ерез √ЁЅ проникает плохо. —равнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не вы€вило достоверных различий в фармакокинетических показател€х, их вариабельность у разных пациентов была различной. «начимое накопление глимепирида отсутствовало.

” пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические показатели у глимепирида €вл€ютс€ одинаковыми. ” пациентов с нарушени€ми функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденци€ к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей веро€тности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого св€зывани€ его с белками плазмы крови. “аким образом, у данной категории пациентов не имеетс€ дополнительного риска кумул€ции глимепирида.

‘армакокинетика метформина

ѕосле перорального приема метформин абсорбируетс€ из ∆ “ достаточно полно. јбсолютна€ биодоступность метформина составл€ет около 50Ц60%. Cmax (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигаетс€ через 2,5 ч. ѕри одновременном приеме пищи абсорбци€ метформина снижаетс€ и замедл€етс€.

ћетформин быстро распредел€етс€ в ткани, практически не св€зываетс€ с белками плазмы. ѕодвергаетс€ метаболизму в очень слабой степени и выводитс€ почками.  лиренс у здоровых субъектов составл€ет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем у креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. ѕосле приема дозы внутрь терминальный T1/2 составл€ет около 6,5 ч. ѕри почечной недостаточности он возрастает, по€вл€етс€ риск кумул€ции препарата.

‘армакокинетика препарата јмарилЃ ћ с фиксированными дозами глимепирида и метформина

«начени€ Cmax и AUC при приеме комбинированного препарата с фиксированными дозами (таблетка, содержаща€ глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критери€м биоэквивалентности при сравнении с этими же показател€ми при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг).

 роме этого, было показано дозопропорциональное увеличение Cmax и AUC глимепирида при увеличении его дозы в комбинированных препаратах с фиксированными дозами с 1 до 2 мг при посто€нной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов.

 роме этого не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включа€ профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат јмарилЃ M 1 мг/500 мг и пациентами, принимавшими препарат јмарилЃ M 2 мг/500 мг.

ѕоказани€ препарата јмарилЃ ћ

Ћечение сахарного диабета типа 2 (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела):

в случае, когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетани€ диеты, физических нагрузок, снижени€ массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином;

при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата.

ѕротивопоказани€

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабетический кетоацидоз, диабетическа€ кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз;

гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфониламидным препаратам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;

т€желое нарушение функции печени (отсутствие опыта применени€; таким пациентам дл€ обеспечени€ адекватного гликемического контрол€ необходимо лечение инсулином);

пациенты на гемодиализе (отсутствие опыта применени€);

почечна€ недостаточность и нарушение функции почек (концентраци€ креатинина в сыворотке крови: ≥1,5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1,2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение клиренса креатинина (повышенный риск развити€ лактатацидоза и других побочных эффектов метформина);

острые состо€ни€, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратаци€, т€желые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, см. раздел Ђќсобые указани€ї);

острые и хронические заболевани€, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечна€ или дыхательна€ недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок);

склонность к развитию лактатацидоза, лактатацидоз в анамнезе;

стрессовые ситуации (т€желые травмы, ожоги, хирургические вмешательства, т€желые инфекции с лихорадочным состо€нием, септицеми€);

истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут);

нарушение всасывани€ пищи и лекарственных препаратов в ∆ “ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника; диарее, рвоте);

нарушение всасывани€ пищи и Ћ— в ∆ “ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте);

хронический алкоголизм, остра€ алкогольна€ интоксикаци€;

дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€;

беременность, планирование беременности;

период грудного вскармливани€;

детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточный опыт клинического применени€).

— осторожностью:

при состо€ни€х, при которых повышаетс€ риск развити€ гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные (чаще всего пациенты пожилого возраста) сотрудничать с врачом; плохо питающиес€, нерегул€рно принимающие пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно, в комбинации с пропусками приемов пищи; при нарушени€х функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как некоторые нарушени€ функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников, оказывающих вли€ние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во врем€ лечени€ или при изменении образа жизни) (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоватьс€ коррекци€ дозы глимепирида или всей гипогликемической терапии);

при одновременном применении некоторых лекарственных препаратов (см. Ђ¬заимодействиеї);

у пациентов пожилого возраста (у них часто имеетс€ бессимптомное снижение функции почек), в ситуаци€х, когда может ухудшитьс€ функци€ почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также Ќѕ¬— (повышенный риск развити€ лактатацидоза и других побочных эффектов метформина);

при выполнении т€желой физической работы (возрастает опасность развити€ лактатацидоза при приеме метформина);

при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регул€ции в ответ на развивающуюс€ гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатоликами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови);

при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не €вл€ющихс€ производными сульфонилмочевины).

ѕрименение при беременности и кормлении грудью

Ѕеременность. ѕротивопоказано при беременности из-за возможного неблагопри€тного воздействи€ на внутриутробное развитие. Ѕеременные женщины и женщины, планирующие беременность, должны сообщить об этом лечащему врачу. ¬о врем€ беременности женщины с нарушени€ми углеводного обмена, некорректирующимис€ диетой и физическими нагрузками должны получать инсулинотерапию.

Ћактаци€. ¬о избежание попадани€ препарата с грудным молоком в организм ребенка, женщинам, корм€щим грудью, нельз€ принимать данный препарат. ¬ случае необходимости больную следует перевести на инсулинотерапию либо прекратить грудное вскармливание.

ѕобочные действи€

√лимепирид

»сход€ из опыта применени€ глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниже побочных действий препарата.

—о стороны обмена веществ и режима питани€: развитие гипогликемии, котора€ может носить зат€жной характер (как и при использовании других производных сульфонилмочевины).   симптомам развивающейс€ гипогликемии относ€тс€: головна€ боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, в€лость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимани€, снижение бдительности, замедление психомоторных реакций, депресси€, спутанность сознани€, нарушение речи, афази€, нарушение зрени€, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потер€ самоконтрол€, делирий, судороги, сонливость и потер€ сознани€ вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикарди€.  роме того, могут отмечатьс€ признаки развити€ адренергической реакции на гипогликемию: повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенна€ тревожность, тахикарди€, повышение јƒ, ощущение усиленного сердцебиени€, стенокарди€ и аритми€.  линическа€ картина приступа т€желой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращени€. —имптомы почти всегда разрешаютс€ после устранени€ гликемии.

—о стороны органа зрени€: ухудшение зрени€ (особенно в начале лечени€ из-за колебани€ концентрации глюкозы в крови).

—о стороны органов ∆ “: тошнота, рвота, чувство переполнени€ желудка, боль в животе и диаре€.

—о стороны печени и желчевывод€щих путей: повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.

—о стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопени€; в отдельных случа€х Ч лейкопени€, гемолитическа€ анеми€ или эритроцитопени€, гранулоцитопени€, агранулоцитоз или панцитопени€. Ќеобходим тщательный контроль состо€ни€ больного, поскольку во врем€ лечени€ препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. ѕри возникновении этих €влений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение.

—о стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или высыпани€). “акие реакции почти всегда протекают в легкой форме, но могут переходить в т€желую форму, с одышкой или понижением јƒ, вплоть до развити€ анафилактического шока. ѕри возникновении крапивницы следует немедленно обратитьс€ к врачу. ¬озможна перекрестна€ аллерги€ с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными веществами. јллергический васкулит.

ѕрочие: фотосенсибилизаци€, гипонатриеми€.

ћетформин

—о стороны обмена веществ и питани€: лактоацидоз (см. Ђќсобые указани€ї), гипогликеми€.

—о стороны органов ∆ “: диаре€, тошнота, боли в животе, рвота, повышенное газообразование, отсутствие аппетита Ч самые частые реакции при монотерапии метформином. Ёти симптомы встречаютс€ почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечени€. Ёти симптомы преимущественно €вл€ютс€ транзиторными и проход€т самосто€тельно. ¬ отдельных случа€х может быть полезным временное снижение дозы. ¬о врем€ клинических исследований метформин был отменен у почти 4% больных из-за возникновени€ реакций со стороны ∆ “.

ѕоскольку развитие симптомов со стороны ∆ “ в начале лечени€ было дозозависимым, их про€влени€ можно уменьшить путем постепенного повышени€ дозы и приема препарата во врем€ еды.

ѕоскольку диаре€ и/или рвота могут привести к дегидратации и преренальной почечной недостаточности, при их по€влении прием препарата следует временно прекратить.

¬ начале лечени€ метформином примерно у 3% больных возможно по€вление непри€тного или металлического вкуса во рту, который обычно проходит самосто€тельно.

—о стороны кожи: эритема, зуд, сыпь.

—о стороны системы крови и лимфатической системы: анеми€, лейкоцитопени€ или тромбоцитопени€. ѕримерно у 9% больных, которые получали монотерапию препаратом јмарилЃ ћ, и у 6% пациентов, которые получали лечение метформином или метформином/препаратом из группы сульфонилмочевины, имеет место бессимптомное снижение уровн€ витамина ¬12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижалс€). Ќесмотр€ на это, во врем€ приема препарата јмарилЃ ћ была зарегистрирована только мегалобластна€ анеми€, повышени€ частоты случаев нейропатии не вы€влено. —ледовательно, необходимо проводить соответствующий контроль уровн€ витамина ¬12 в плазме крови (может потребоватьс€ периодическое парентеральное введение витамина ¬12).

—о стороны печени: нарушение функции печени.

ќ всех случа€х возникновени€ вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций пациент должен незамедлительно сообщить врачу. ¬ св€зи с тем, что некоторые нежелательные реакции, в т.ч. гипогликеми€, гематологические нарушени€, т€желые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночна€ недостаточность могут угрожать жизни пациента, при их развитии больному следует незамедлительно сообщить о них врачу и прекратить дальнейший прием препарата до получени€ инструкций от врача. Ќеожиданных побочных реакций на јмарилЃ ћ, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во врем€ клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдалось.

√лимепирид + метформин

ѕрием комбинации этих двух препаратов, как в виде свободной комбинации, составленной из отдельных препаратов глимепирида и метформина, так и в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами глимепирида и метформина, ассоциируетс€ с такими же характеристиками безопасности, что и применение каждого из этих препаратов в отдельности.

¬заимодействие

√лимепирид

≈сли больному, который принимает глимепирид, одновременно назначают или отмен€ют другие лекарственные средства возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действи€ глимепирида. »сход€ из опыта применени€ глимепирида и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействи€.

— препаратами, €вл€ющимис€ индукторами или ингибиторами CYP2C9

√лимепирид метаболизируетс€ с помощью цитохрома P450 CYP2C9. »звестно, что на его метаболизм вли€ет одновременное применение индукторов CYP2C9, например рифампицина (риск уменьшени€ гипогликемического действи€ глимепирида при одновременном применении с индукторами CYP2C9 и увеличение риска развити€ гипогликемии в случае отмены индукторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов CYP2C9, например флуконазола (повышение риска развити€ гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с этими препаратами и риск уменьшени€ гипогликемического действи€ глимепирида при отмене ингибиторов CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида).

— лекарственными средствами, усиливающими гипогликемический эффект

»нсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы јѕ‘, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагул€нты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы ћјќ, миконазол, флуконазол, аминосалицилова€ кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, производные сульфонамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.

ѕовышаетс€ риск развити€ гипогликемии при одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств с глимепиридом и риск ухудшени€ гликемического контрол€ при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

— лекарственными средствами, снижающими гипогликемический эффект

јцетазоламид, барбитураты, √ —, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном применении), никотинова€ кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестогены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.

ѕовышаетс€ риск ухудшени€ гликемического контрол€ при совместном применении глимепирида с перечисленными препаратами и риск гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

— лекарственными средствами, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический эффект

Ѕлокаторы гистаминовых Ќ2-рецепторов, клонидин и резерпин.

ѕри одновременном применении возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Ќеобходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

— бета-адреноблокаторами

Ѕета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокировани€ реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным дл€ пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновени€.

— симпатолитическими средствами

ќни способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, что может сделать развитие гипогликемии более незаметным дл€ пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновени€.

— этанолом

ќстрое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослабл€ть, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида.

— непр€мыми антикоагул€нтами, производными кумарина

√лимепирид может, как усиливать, так и уменьшать эффекты непр€мых антикоагул€нтов, производных кумарина.

ћетформин

Ќерекомендуемые комбинации

— этанолом

ѕри острой алкогольной интоксикации увеличиваетс€ риск развити€ лактатацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличи€ печеночной недостаточности. —ледует избегать приема алкогол€ (этанола) и содержащих этанол препаратов

— йодсодержащими контрастными веществами

¬нутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развити€ лактатацидоза. ѕрием метформина следует прекратить до исследовани€ или во врем€ исследовани€ и не возобновл€ть в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследовани€ и получени€ нормальных показателей функции почек (см. Ђќсобые указани€ї).

— антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин)

”величение риска развити€ лактатацидоза (см. Ђќсобые указани€ї).

—очетани€ препаратов с метформином, которые требуют соблюдени€ осторожности

√ — (системными и дл€ местного применени€), бета2-адреностимул€торами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность. —ледует проинформировать пациента о необходимости проведени€ более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. ћожет потребоватьс€ коррекци€ доз гипогликемической терапии во врем€ применени€ или после отмены вышеуказанных препаратов.

— ингибиторами јѕ‘

»нгибиторы јѕ‘ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. ћожет потребоватьс€ коррекци€ доз гипогликемической терапии во врем€ применени€ или после отмены ингибиторов јѕ‘.

— препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалицилова€ кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы ћјќ

¬ случае одновременного применени€ этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно усиление гипогликемического действи€ глимепирида.

— препаратами, ослабл€ющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, √ —, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотинова€ кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы Ђмедленныхї кальциевых каналов

¬ случае одновременного применени€ этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действи€.

¬заимодействи€, которые следует принимать во внимание

— фуросемидом

¬ клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме на здоровых добровольцах было показано, что одновременное применение этих препаратов вли€ет на их фармакокинетические показатели. ‘уросемид увеличивал Cmax метформина в плазме крови на 22%, а јU— Ч на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. ѕри применении с метформином Cmax и јU— фуросемида снижались на 31 и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведени€ снизилс€ на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. »нформаци€ о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

— нифедипином

¬ клиническом исследовании взаимодействий метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Cmax и јU— метформина в плазме крови на 20 и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выдел€ющеес€ почками. ћетформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

— катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин)

 атионные препараты, вывод€щиес€ с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. “акое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследовани€х взаимодействи€ метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60%-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40%-ное увеличение плазменного и общего јU— метформина. ѕри однократном приеме изменений в периоде полувыведени€ не было. ћетформин не вли€л на фармакокинетику циметидина. Ќесмотр€ на то, что такие взаимодействи€ остаютс€ чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, вывод€щихс€ из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

— пропранололом, ибупрофеном

” здоровых добровольцев в исследовани€х по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

—пособ применени€ и дозы

 ак правило, доза препарата јмарилЃ ћ должна определ€тьс€ целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. —ледует примен€ть наименьшую дозу, достаточную дл€ достижени€ необходимого метаболического контрол€.

¬о врем€ лечени€ препаратом јмарилЃ M необходимо регул€рно определ€ть концентрацию глюкозы в крови и моче.  роме этого, рекомендуетс€ регул€рный контроль процентного содержани€ гликозилированного гемоглобина в крови.

Ќеправильный прием препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда не должен восполн€тьс€ путем последующего приема более высокой дозы.

ƒействи€ пациента при ошибках при приеме препарата (в частности при пропуске приема очередной дозы или при пропуске приема пищи), или в ситуаци€х, когда нет возможности прин€ть препарат, должны обговариватьс€ пациентом и врачом заблаговременно.

“ак как улучшение метаболического контрол€ ассоциируетс€ с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечени€ препаратом јмарилЃ ћ может уменьшитьс€ потребность в глимепириде. ƒл€ того, чтобы избежать развити€ гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата јмарилЃ ћ.

ѕрепарат следует принимать 1 или 2 раза в сутки во врем€ приема пищи.

ћаксимальна€ доза метформина на один прием составл€ет 1000 мг.

ћаксимальна€ суточна€ доза: дл€ глимепирида Ч 8 мг, дл€ метформина Ч 2000 мг.

“олько у небольшого количества пациентов более эффективна суточна€ доза глимепирида более 6 мг.

ƒл€ того, чтобы избежать развити€ гипогликемии, начальна€ доза препарата јмарилЃ ћ не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. ѕри переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на препарат јмарилЃ ћ его доза определ€етс€ на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

ѕри необходимости увеличени€ дозы суточна€ доза препарата јмарилЃ ћ должна титроватьс€ с шагом только в 1 табл. препарата јмарилЃ ћ 1 мг/250 мг или 1/2 табл. препарата јмарилЃћ 2 мг/500 мг.

ѕродолжительность лечени€. ќбычно лечение препаратом јмарилЃ ћ проводитс€ длительно.

ќсобые указани€

Ћактатацидоз

Ћактатацидоз €вл€етс€ редким, но т€желым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечени€) метаболическим осложнением, которое развиваетс€ в результате накоплени€ метформина во врем€ лечени€. —лучаи лактатацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. „астота развити€ лактатацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличи€ у пациентов других ассоциированных факторов риска развити€ лактатацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночна€ недостаточность и состо€ни€, сопровождающиес€ гипоксией тканей.

ƒиагноз лактатацидоза

Ћактатацидоз характеризуетс€ ацидотической одышкой, бол€ми в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. ƒиагностическими лабораторными про€влени€ми €вл€ютс€ повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рЌ крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и отношени€ лактат/пируват. ¬ случа€х, когда причиной лактатацидоза €вл€етс€ метформин, плазменна€ концентраци€ метформина, как правило, составл€ет >5 мкг/мл. ѕри подозрении на развитие лактатацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

„астота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низка€ (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет).

«арегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч., с врожденными заболевани€ми почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состо€ний, требующих медикаментозного и хирургического лечени€.

–иск развити€ лактатацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. ¬еро€тность лактатацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регул€рном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. ѕо этой же причине при состо€ни€х, сопр€женных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данного лекарственного препарата.

 ак правило, в св€зи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применени€ данного препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

 роме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами.

„асто лактатацидоз развиваетс€ постепенно и про€вл€етс€ только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалги€, нарушени€ дыхани€, нарастающа€ сонливость и неспецифические нарушени€ со стороны ∆ “. ѕри более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижени€ јƒ и резистентной брадиаритмии.  ак пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказатьс€ эти симптомы. —ледует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновени€ таких симптомов немедленно поставил в известность врача. ƒл€ уточнени€ диагноза лактатацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рЌ крови, концентрации лактата и метформина в крови. ѕлазменна€ концентраци€ лактата в венозной крови натощак, превышающа€ верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не об€зательно указывает на лактатацидоз, ее повышение может быть объ€снено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивна€ физическа€ нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

—ледует предположить наличие лактатацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Ћактатацидоз €вл€етс€ критическим состо€нием, требующим стационарного лечени€. ¬ случае лактатацидоза следует немедленно отменить прием данного препарата и приступить к общим поддерживающим мерам. ¬ св€зи с тем, что метформин удал€етс€ из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, рекомендуетс€, при условии отсутстви€ гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа дл€ выведени€ накопившегос€ метформина и лактата. “акие меры часто привод€т к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

 онтроль эффективности лечени€

Ёффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контрол€ концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. ÷елью лечени€ €вл€етс€ нормализаци€ этих показателей.  онцентраци€ гликозилированного гемоглобина позвол€ет проводить оценку гликемического контрол€.

√ипогликеми€

Ќа первой неделе лечени€ необходим тщательный мониторинг из-за риска развити€ гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развити€ (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендаци€м врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегул€рных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменени€х в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при т€желых нарушени€х функции печени; при передозировке препарата јмарилЃ ћ; при некоторых некомпенсированных нарушени€х эндокринной системы (например некоторые нарушени€ функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, вли€ющих на углеводный обмен (см. Ђ¬заимодействиеї).

¬ таких случа€х необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. ѕациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. ѕри наличии факторов риска гипогликемии может потребоватьс€ коррекци€ дозы данного препарата либо всей терапии. “акой подход используетс€ вс€ких раз, когда во врем€ терапии развиваетс€ какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. —имптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регул€цию в ответ на развивающуюс€ гипогликемию (см. Ђѕобочные действи€ї), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликеми€ развиваетс€ постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

ѕочти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). — этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. ≈му может потребоватьс€ помощь окружающих во избежание осложнений. «аменители сахара неэффективны.

ѕо опыту применени€ других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотр€ на начальную действенность предприн€тых контрмер, гипогликеми€ может повторитьс€. —ледовательно, пациенты должны оставатьс€ под тщательным наблюдением. –азвитие т€желой гипогликемии требует незамедлительного лечени€ и врачебного наблюдени€, в некоторых случа€х Ч стационарного лечени€.

ќбщие указани€

Ќеобходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдени€ диеты и выполнени€ физических упражнений, снижени€ массы тела, а если необходимо, то и регул€рного приема гипогликемических препаратов. ѕациентов следует информировать о важности соблюдени€ диетических предписаний и проведени€ регул€рных физических упражнений.

  клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относ€тс€ олигури€, жажда, патологически сильна€ жажда, суха€ кожа и другие.

≈сли лечение пациенту проводит не лечащий врач (например госпитализаци€, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

¬ стрессовых ситуаци€х (например травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушитьс€, а дл€ обеспечени€ необходимого метаболического контрол€ может потребоватьс€ временный переход на инсулинотерапию.

ћониторинг функции почек

»звестно, что метформин выводитс€, главным образом, почками. ѕри нарушении функции почек увеличиваетс€ риск кумул€ции метформина и развити€ лактатацидоза. —ледовательно, при концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуетс€. ƒл€ пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, т.к. с возрастом функци€ почек снижаетс€. ‘ункцию почек у пациентов пожилого возраста следует регул€рно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

ќдновременный прием других лекарственных препаратов может вли€ть на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменени€ гемодинамики.

–ентгенологические исследовани€ с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например внутривенна€ урографи€, внутривенна€ холангиографи€, ангиографи€ и компьютерна€ томографи€ ( “) с применением контрастного вещества): контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные дл€ проведени€ исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируетс€ с развитием лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин (см. Ђѕротивопоказани€ї).

—ледовательно, если планируетс€ проведение такого исследовани€, јмарилЃ ћ необходимо отменить до проведени€ процедуры и не возобновл€ть его прием в последующие после процедуры 48 ч. ¬озобновить лечение этим препаратом можно только после контрол€ и получени€ нормальных показателей почечной функции.

—осто€ни€, при которых возможно развитие гипоксии

 оллапс или шок любого происхождени€, остра€ сердечна€ недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состо€ни€, характеризующиес€ гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развити€ лактатацидоза. ≈сли у пациентов, принимающих данный препарат, возникнут такие состо€ни€, следует немедленно отменить препарат.

’ирургические вмешательства

ѕри любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельз€ возобновл€ть до тех пор, пока не восстановитс€ пероральный прием пищи и почечна€ функци€ не будет признана нормальной.

ѕрием алкогол€ (напитков, содержащих этанол)

»звестно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. —ледовательно, следует предостерегать пациентов от потреблени€ напитков, содержащих этанол, во врем€ приема данного препарата.

Ќарушение функции печени

ѕоскольку в некоторых случа€х нарушению функции печени сопутствовал лактатацидоз, то, как правило, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражени€ печени следует избегать применени€ данного препарата.

»зменение в клиническом состо€нии пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом

ѕациент сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, дл€ исключени€ кетоацидоза и лактатацидоза. ¬ исследование должно включатьс€: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки крови, концентраци€ глюкозы в крови и, если необходимо, рЌ крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. ¬ случае наличи€ любой из форм ацидоза данный препарат следует немедленно отменить и назначить другие препараты дл€ поддержани€ гликемического контрол€.

»нформаци€ дл€ пациентов

—ледует проинформировать пациентов о возможном риске и о достоинствах данного препарата, а также об альтернативных способах лечени€. Ќеобходимо также хорошо разъ€снить всю важность соблюдени€ указаний по диете, выполнени€ регул€рной физической нагрузки и регул€рного контрол€ концентрации глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развити€ гипогликемии, о ее симптомах и лечении, а также о состо€ни€х, предрасполагающих к ее развитию.

 онцентраци€ витамина ¬12 в крови

—нижение концентрации витамина ¬12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических про€влений наблюдалось, примерно, у 7% пациентов, принимавших јмарилЃ ћ, тем не менее, оно очень редко сопровождаетс€ анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина ¬12 быстро было обратимо. Ќекоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина ¬12) предрасположены к снижению концентрации витамина ¬12. ƒл€ таких пациентов может быть полезно регул€рное, каждые 2Ц3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина ¬12.

Ћабораторный контроль безопасности лечени€

—ледует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентраци€ креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2Ц4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина сыворотке крови на верхней границе нормы и у пациентов пожилого возраста. ѕри необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, €вных патологических изменений. Ќесмотр€ на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование дл€ исключени€ дефицита витамина ¬12.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами или другими механизмами. —корость реакций пациента могут ухудшатьс€ в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, в начале лечени€ или после изменений в лечении, или при нерегул€рном приеме препарата. Ёто может повли€ть на способности, необходимые дл€ управлени€ автотранспортными средствами и другими механизмами. —ледует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшени€ выраженности ее предвестников.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг + 250 мг и 2 мг + 500 мг. ѕо 10 табл. в ѕ¬’/алюминиевый блистер.

ѕо 3 блистера помещают в картонную пачку.

ѕроизводитель

’эндок ‘армасьютикалс  о., Ћтд.

џмсон,  оре€.

ѕретензии потребителей направл€ть по адресу: 125009, ћосква, ул. “верска€, 22.

“ел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

”слови€ отпуска из аптек

ѕо рецепту.

”слови€ хранени€ препарата јмарилЃ ћ

ѕри температуре не выше 30 ∞C.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности препарата јмарилЃ ћ

3 года.

Ќе примен€ть по истечении срока годности, указанного на упаковке.




ƒругие препараты из группы ѕрепараты, примен€емые при сахарном диабете, заболевани€х щитовидной железы и других заболевани€х эндокринной системы