јЌ∆≈Ћ»  ћ» –ќ 0,25ћ√.+0,5ћ√. є28 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /Ѕј…≈– ј√/



—тоимость в аптеках:
Ѕиомедсервис на ул.  уйбышева, д. 62, 8-3812- 56-94-88, 8-3812-56-94-85, 8-913-685-12-21 1780 руб.
Ѕиомедсервис на ул. 70 лет ќкт€бр€, д. 14, 8-3812-70-06-71, 8-913-636-03-69 1750 руб.
Ѕиомедсервис на проспекте ћира, д. 22, тел. 8-3812-60-71-89, 8-3812-60-62-73, 8-983-526-39-96 1680 руб.
Ѕиомедсервис ул. ƒекабристов, д. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 1760 руб.
Ѕиомедсервис на ул. »вана јлексеева, д. 6, 8-3812-243-109, 8-913-632-69-45 1825 руб.


»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-002845

“орговое наименование:

јнжеликЃ ћикро

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование:

ƒроспиренон+Ёстрадиол

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав

ядро
ƒействующие вещества: дроспиренон (микронизированный) 0,250 мг, эстрадиола гемигидрат (микронизированный) в пересчете на эстрадиол 0,500 мг;
¬спомогательные вещества лактозы моногидрат Ц 50,450 мг, крахмал кукурузный Ц 14,400 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный Ц 9,600 мг, повидон  25 Ц 4,000 мг, магни€ стеарат Ц 0,800 мг;

ќболочка
Ћак желтый 2,0000 мг: гипромеллоза (5 с–) 1,0112 мг, макрогол-6000 0,2024 мг, тальк 0,2024 мг, титана диоксид 0,4640 мг, краситель железа оксид желтый 0,1200 мг.

ќписание

 руглые дво€ковыпуклые желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением УELФ в правильном шестиугольнике на одной стороне.

‘армакотерапевтическа€ группа

ѕротивоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + прогестаген)

 од ј“’

G03FA17

‘армакологические свойства

‘армакодинамика

ѕрепарат јнжеликЃ ћикро содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу, и синтетический прогестаген дроспиренон. 17β-эстрадиол обеспечивает замещение гормона во врем€ и после менопаузы. ƒобавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечени€ми и противодействует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометри€.

Х Ёффекты эстрадиола

”гасание функции €ичников, сопровождаемое уменьшением продукции эстрогенов и прогестерона, приводит к развитию менопаузального синдрома, который характеризуетс€ вазомоторными и органическими симптомами. «аместительна€ гормональна€ терапи€ («√“) показана дл€ лечени€ этих симптомов.

»з всех натуральных эстрогенов эстрадиол €вл€етс€ наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой св€зывани€) по отношению к эстрогеновым рецепторам. ќрганы-мишени дл€ эстрогенов включают в себ€, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (остеокласты).

ѕрочие эффекты эстрогенов включают: снижение концентрации инсулина и глюкозы в крови, опосредованные рецепторами вазоактивные эффекты и независимое от рецепторов воздействие на гладкомышечные клетки стенок сосудов. –ецепторы эстрогенов были идентифицированы в сердце и коронарных артери€х.

ѕероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случа€х гиперхолестеринемии благодар€ более благопри€тному вли€нию на метаболизм липидов в печени.

“ерапи€ препаратом јнжеликЃ ћикро в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3-5%, в то врем€, как при приеме плацебо минеральна€ плотность костной ткани снижалась примерно на 0,5%. Ѕыла обнаружена значительна€ статистическа€ разница между показател€ми минеральной плотности костной ткани в кост€х таза у пациенток в группах активного лечени€ (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. “акже отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в по€сничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечени€.

ѕродолжительна€ «√“ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

«√“ также положительно вли€ет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образовани€ морщин.

ћонотерапи€ эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометри€ и, таким образом, повышает частоту развити€ гиперплазии эндометри€ и, следовательно, риск развити€ рака эндометри€. ¬о избежание развити€ гиперплазии эндометри€, необходима комбинаци€ с прогестагенами.

Х Ёффекты дроспиренона

ƒроспиренон оказывает очень сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействи€.

ѕрогестагенна€ активность

ƒроспиренон €вл€етс€ мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на Ђгипоталамус-гипофизарно-€ичниковую осьї. ” женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овул€ци€ подавл€етс€. ѕорогова€ доза дроспиренона дл€ подавлени€ овул€ции составл€ет 2 мг/сутки. ѕолна€ трансформаци€ подвергшегос€ ранее воздействию эстрогенов эндометри€ происходит после приема дозы 4 или 6 мг/сутки в течение 10 дней (= 40-60 мг на цикл).

Ќепрерывна€ заместительна€ гормональна€ терапи€ препаратом јнжеликЃ ћикро позвол€ет избежать регул€рных кровотечений Ђотменыї, которые наблюдаютс€ при циклической или фазовой «√“. ¬ течение первых мес€цев лечени€ кровотечени€ и Ђмажущиеї выделени€ достаточно часто встречаютс€, но с течением времени их частота снижаетс€.

 омбинаци€ действующих веществ препарата јнжеликЃ ћикро эффективно преп€тствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометри€. ѕосле 12 мес€цев терапии препаратом јнжеликЃ ћикро у 71-77% женщин отмечалась атрофи€ эндометри€.

јнтиминералокортикоидна€ активность

ƒроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном.

√ипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным артериальным давлением (јƒ) при повышении доз дроспиренона. ѕосле 8 недель терапии препаратом јнжеликЃ ћикро у пациенток с повышенным артериальным давлением показатели систолического/диастолического јƒ заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показател€ми, по сравнению с плацебо Ц на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24 часовых амбулаторных показателей јƒ по сравнению с исходными показател€ми отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо Ц на 3/2 мм рт. ст.). ƒействие препарата становитс€ заметным через 2 недели, в то врем€ как максимальный эффект достигаетс€ в течение 6 недель после начала терапии.

Ќе ожидаетс€ соответствующих изменений јƒ у женщин с нормальным јƒ.

∆енщины, которые в рамках клинического исследовани€ получали в добавление к эстрадиолу дроспиренон, реже отмечали периферические отеки, чем принимавшие только эстрадиол.

јнтиандрогенна€ активность

ѕодобно естественному прогестерону, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

¬ли€ние на углеводный обмен

ƒроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью, и не оказывает вли€ни€ на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. ѕри применении препарата јнжеликЃ ћикро толерантность к глюкозе не нарушаетс€.

ѕрочие свойства

ѕрепарат јнжеликЃ ћикро положительно вли€ет на состо€ние здоровь€ и качество жизни. ѕо данным опросника по женскому здоровью, благопри€тное воздействие препарата јнжеликЃ значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Ётот высокий показатель объ€сн€етс€ главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущени€ беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Ќаблюдательные исследовани€ и исследование конъюгированных конских эстрогенов (  Ё) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (ћѕј), проведенное WHI (WomenТs Health Initiative Ц »нициатива во им€ здоровь€ женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих «√“. ¬ исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием   Ё снижени€ данного риска не наблюдалось. Ќеизвестно, распростран€ютс€ ли полученные данные также и на другие препараты дл€ «√“.

‘армакокинетика

Х Ёстрадиол

јбсорбци€

ѕосле приЄма внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируетс€. ¬ ходе абсорбции и Ђпервого прохождени€ї через печень эстрадиол в значительной степени подвергаетс€ метаболизации, например, в эстрон, эстриол и эстрона сульфат. ѕосле перорального приема биодоступность эстрадиола составл€ет около 5%. ћаксимальна€ концентраци€ эстрадиола в плазме, составл€юща€ приблизительно 16 пг/мл, обычно достигаетс€ через 2-8 часов после приема таблетки. ѕрием пищи не вли€ет на биодоступность эстрадиола.

–аспределение

ѕосле приЄма внутрь препарата јнжеликЃ ћикро наблюдаетс€ постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. »з-за циркул€ции эстроген сульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны, кишечно-печеночной рециркул€ции с другой, период полувыведени€ эстрадиола представл€ет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находитс€ в интервале 13-20 ч после приема внутрь.

Ёстрадиол св€зываетс€ неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, св€зывающим половые гормоны (√—ѕ√). —вободна€ фракци€ эстрадиола в плазме составл€ет примерно 1-2%, а фракци€ вещества, св€занного √—ѕ√, находитс€ в пределах 40-45%. ѕосле приема внутрь эстрадиол вызывает образование √—ѕ√, который вли€ет на распределение сывороточных белков, вызыва€ увеличение √—ѕ√-св€занной фракции и уменьшение альбумин-св€занной и несв€занной фракций, указыва€ на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата јнжеликЃ ћикро.  ажущийс€ объем распределени€ эстрадиола после однократного внутривенного введени€ составл€ет около 1 л/кг.

ћетаболизм

Ёстрадиол метаболизируетс€ преимущественно в печени, а также частично и в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишен€х. Ёти процессы сопровождаютс€ образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, каждый из которых обладает существенно меньшей эстрогенной активностью или вообще не имеют эстрогенной активности.  онцентраци€ эстрона в плазме в 6 раз выше, чем эстрадиола.  онцентраци€ в плазме крови конъюгатов эстрона в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Ёлиминаци€

 лиренс эстрадиола из плазмы Ц около 30 мл/мин/кг. ћетаболиты эстрадиола вывод€тс€ почками и через кишечник с периодом полувыведени€, равным приблизительно 24 ч.

–авновесна€ концентраци€

ѕри ежедневном применении препарата јнжеликЃ ћикро равновесна€ концентраци€ эстрадиола в плазме крови достигаетс€ приблизительно через 5 дней.  онцентраци€ эстрадиола в плазме увеличиваетс€ приблизительно в 2 раза. ¬ среднем концентраци€ эстрадиола в плазме крови находитс€ в пределах от 12 пг/мл (минимальный уровень) до 29 пг/мл (максимальный уровень).

Х ƒроспиренон

јбсорбци€

ѕосле приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируетс€.  ак указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в плазме крови достигаютс€ приблизительно через 1 ч после одно- и многократного приема препарата јнжеликЃ ћикро. ‘армакокинетические характеристики дроспиренона завис€т от полученной дозы в пределах 0,25-4 мг. Ѕиодоступность составл€ет 76-85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

‘армакокинетический
параметр
0,5 мг эстрадиола/0,25 мг дроспиренона
—макс, ќƒ [нг/мл] 3,35
—макс, –— [нг/мл] 5,54
AUC (0-24 часа) ќƒ [нг/мл] 18,5
AUC (0-24 часа) –— [нг/мл] 46,6


–аспределение

ћаксимальна€ концентраци€ дроспиренона в плазме, составл€юща€ около 3,35 нг/мл, достигаетс€ приблизительно через 1 час после однократного и многократного приема 0,25 мг дроспиренона. ѕосле этого наблюдаетс€ двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме с конечным периодом полувыведени€ около 35-39 часов.

ƒроспиренон св€зываетс€ с сывороточным альбумином и не св€зываетс€ с √—ѕ√ и кортикоид-св€зывающим глобулином. ќколо 3-5% от общей концентрации дроспиренона в плазме не св€зано с белком.

ћетаболизм

ѕосле приема внутрь дроспиренон в значительной степени метаболизируетс€. ќсновными метаболитами в плазме человека €вл€ютс€ кислотна€ форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат. ќба метаболита образуютс€ без участи€ системы цитохрома –450. —огласно данным in vitro дроспиренон в незначительной степени метаболизируетс€ системой цитохрома P450 3A4.

Ёлиминаци€

 лиренс дроспиренона из плазмы составл€ет 1,2-1,5 мл/мин/кг. Ќекотора€ часть полученной дозы выводитс€ в неизменном виде. Ѕольша€ часть дозы выводитс€ почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1,2:1,4 с периодом полувыведени€ около 40 часов.

–авновесна€ концентраци€

–авновесна€ концентраци€ достигаетс€ примерно через 5 дней ежедневного приЄма препарата јнжеликЃ ћикро. ¬следствие длительного периода полувыведени€ дроспиренона равновесна€ концентраци€ в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приЄма.

ќсобые попул€ции

Х Ќарушени€ функции печени

‘армакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации „айлд-ѕью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. —редние профили Ђконцентраци€-врем€ї в плазме дл€ дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределени€ со схожими показател€ми —макс и tмакс, что позвол€ет сделать вывод о том, что нарушени€ функции печени не вли€ют на степень абсорбции. —редний период полувыведени€ в конечной фазе был дольше примерно в 1,8 раз, а системное воздействие увеличилось в два раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегос€ перорального клиренса (CL/f) у добровольцев с умеренной степенью т€жести нарушени€ функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Ќаблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушени€ми функции печени умеренной степени т€жести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентраци€х кали€ в плазме между двум€ группами добровольцев. ƒаже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (двух факторов, обуславливающих предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций кали€ свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. Ќа основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переноситс€ пациентками с нарушени€ми функции печени от легкой до умеренной степени т€жести (класс B по классификации „айлд-ѕью).

Х Ќарушени€ функции почек

¬ли€ние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и у пациенток с нарушени€ми функции почек легкой и умеренной степени т€жести. ѕо достижении равновесного состо€ни€ концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLкр) Ц 50-80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (CLкр Ц >80 мл/мин).  онцентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью т€жести нарушени€ функции почек (CLкр Ц 30-50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. –езультаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) в отношении клиренса креатинина вы€вили 3,5% повышение на фоне снижени€ клиренса креатинина на 10 мл/мин. Ќебольшое повышение не считаетс€ клинически значимым.

Х Ётническа€ принадлежность

¬ли€ние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1-6 мг) и этинилэстрадиола (0,02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из ≈вропы и японии после однократного и многократного ежедневного перорального применени€. ѕо результатам оценки был сделан вывод о том, что этнические различи€ между жительницами ≈вропы и японии не оказывают клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

ѕоказани€ к применению

«аместительна€ гормональна€ терапи€ дл€ лечени€ вазомоторных симптомов средней и т€желой степени, св€занных с менопаузой, у женщин с неудаленной маткой.

ѕротивопоказани€

ѕрием препарата јнжеликЃ ћикро противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состо€ний/заболеваний. ≈сли какое-либо из данных состо€ний/заболеваний возникнет во врем€ приема препарата јнжеликЃ ћикро, то следует немедленно прекратить применение препарата.

  • Ѕеременность или период грудного вскармливани€ (см. раздел Ђѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€ї)
  •  ровотечение из влагалища неуточненной этиологии
  • ѕодтверждЄнный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе
  • ѕодтверждЄнный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевани€ или гормонозависимой злокачественной опухоли
  • ќпухоли печени в насто€щее врем€ или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные)
  • “€желые заболевани€ печени
  • “€желые заболевани€ почек в насто€щее врем€ или в анамнезе или остра€ почечна€ недостаточность (до нормализации показателей почечной функции)
  • ќстрый артериальный тромбоз или тромбоэмболи€ (например, инфаркт миокарда, инсульт), стенокарди€
  • “ромбоз глубоких вен в стадии обострени€, венозные тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболи€ легочной артерии) в насто€щее врем€ или в анамнезе
  • Ќаличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
  • ¬ы€вленна€ предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включа€ резистентность к активированному протеину —, дефицит антитромбина III, дефицит протеина —, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагул€нт)
  • Ќадпочечникова€ недостаточность
  • Ќелеченна€ гиперплази€ эндометри€
  • ѕорфири€
  • ¬ыраженна€ гипертриглицеридеми€
  • ѕовышенна€ чувствительность к компонентам препарата јнжеликЃ ћикро
  • ƒетский и подростковый возраст до 18 лет
  • ¬рожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€.

— осторожностью

јнжеликЃ ћикро следует назначать с осторожностью при следующих заболевани€х: врожденные гипербилирубинемии (синдромы ∆ильбера, ƒубина-ƒжонсона и –отора), холестатическа€ желтуха или холестатический зуд во врем€ предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет, артериальна€ гипертензи€ (см. Ђќсобые указани€ї, Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї).

Ќеобходимо прин€ть во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует примен€ть с осторожностью при следующих заболевани€х и состо€ни€х: наличие факторов риска развити€ тромбозов и тромбоэмболий и эстрогензависимых опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнени€ми в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплази€ эндометри€ в анамнезе, курение, гиперхолестеринеми€, ожирение, системна€ красна€ волчанка, деменци€, заболевани€ желчного пузыр€, тромбоз сосудов сетчатки, умеренна€ гипертриглицеридеми€, отеки при хронической сердечной недостаточности, т€жела€ гипокальциеми€, эндометриоз, бронхиальна€ астма, эпилепси€, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиеми€, состо€ни€, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию Ц калийсберегающих диуретиков, препаратов кали€, ингибиторов јѕ‘, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

«√“ противопоказана во врем€ беременности или в период грудного вскармливани€. ≈сли беременность вы€вл€етс€ во врем€ приема препарата јнжеликЃ ћикро, препарат следует сразу же отменить.

Ќебольшое количество половых гормонов может выдел€тьс€ с материнским молоком.

—пособ применени€ и дозы

≈сли женщина не принимала эстрогены или переходит на јнжеликЃ ћикро с другого комбинированного препарата дл€ непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое врем€. ѕациентки, которые переход€т на јнжеликЃ ћикро с комбинированного препарата дл€ циклического режима «√“, должны начинать прием после окончани€ текущего цикла терапии.

 ажда€ упаковка рассчитана на 28-дневный приЄм.

≈жедневно следует принимать по одной таблетке. ѕосле окончани€ приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают прием таблеток из новой упаковки препарата јнжеликЃ ћикро (непрерывна€ «√“), принима€ первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

“аблетку проглатывают целиком, запива€ небольшим количеством жидкости. “аблетки принимают независимо от приема пищи. ¬рем€ суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значени€, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное врем€, она должна придерживатьс€ этого времени и дальше. «абытую таблетку необходимо прин€ть как можно скорее. ≈сли же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. ѕри пропуске нескольких таблеток возможно развитие кровотечени€ из влагалища.

ѕрименение у некоторых групп пациенток

ƒети и подростки

ѕрепарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет.

ѕациентки пожилого возраста

Ќет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. ѕри применении препарата јнжеликЃ у женщин старше 65 лет следует прин€ть во внимание информацию, представленную в подразделе Ђƒеменци€ї раздела Ђќсобые указани€ї.

ѕациентки с нарушени€ми функции печени

” женщин с нарушени€ми функции печени легкой и средней степени т€жести дроспиренон переноситс€ хорошо.

ѕрепарат противопоказан к применению у женщин с т€жЄлыми нарушени€ми функции печени (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

ѕациентки с нарушени€ми функции почек

” женщин с нарушени€ми функции почек легкой и средней степени т€жести наблюдалось небольшое увеличение экспозиции дроспиренона, однако, предполагаетс€, что оно не будет иметь клинического значени€.

ѕрепарат противопоказан к применению у женщин с т€жЄлыми нарушени€ми функции почек (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

ѕобочное действие

Ќаиболее часто при применении препарата јнжеликЃ ћикро наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции (ЌЋ–) как болезненность молочных желез, кровотечени€ из половых путей, боли в животе (менее, чем у 2% пациенток).

Ќерегул€рные кровотечени€ обычно исчезают при длительной терапии. „астота кровотечений снижаетс€ с увеличением длительности лечени€.

—ерьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнени€ и рак молочной железы.

ЌЋ–, описанные в клинических исследовани€х с применением препарата јнжеликЃ ћикро, представлены в таблице ниже. ƒл€ определени€ частоты используютс€ следующие пон€ти€: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100) и редкие (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

 ласс систем органов ќчень частые „астые Ќечастые
Ќарушени€ психики
Ёмоциональна€ лабильность
Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€

”величение массы тела
Ќарушени€ со стороны нервной системы

ћигрень
Ќарушени€ со стороны сосудов

¬енозные и артериальные тромбоэмболические осложнени€*
Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта
Ѕоли в области эпигастри€ и боли в животе, ощущение дискомфорта в животе
Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы
Ѕоль в молочной железе (включа€ дискомфорт в области молочной железы, болезненность сосков молочной железы)
 ровотечени€ из половых путей
ѕолип шейки матки
–ак молочной железы**

¬ клинических исследовани€х неблагопри€тные €влени€ кодировали с использованием словар€ MedDRA. –азные термины MedDRA, отражающие один и тот же медицинский феномен, группировали в одно неблагопри€тное €вление во избежание дублировани€ или не€сности при описании истинного эффекта.
* ѕон€тие Ђвенозные и артериальные тромбоэмболические осложнени€ї включает следующие медицинские термины: окклюзи€ периферических глубоких вен, тромбоз и эмболи€/окклюзи€ легочных сосудов, тромбоз, эмболи€ и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.
** ƒанные по взаимосв€зи с применением препарата были получены по результатам постмаркетинговых наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата јнжеликЃћикро.

“акже о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнени€х, раке молочной железы и мигрени смотри в разделах Ђѕротивопоказани€ї и Ђќсобые указани€ї.

¬ одном плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о нежелательных реакци€х, отмеченных с частотой ≥2%: головна€ боль (6% пациенток, принимавших препарат јнжеликЃ ћикро и 5% пациенток, получавших плацебо), тошнота (3,3% и 1,1%, соответственно), диаре€ (2,2% и 0,6%, соответственно), кандидозный вульвовагинит (5,5% и 0,6%, соответственно), периферические отеки (2,2% и 1,1%, соответственно).

Ќежелательные реакции, которые возникают в единичных случа€х, или симптомы, которые развиваютс€ через очень длительное врем€ после начала терапии и которые считаютс€ св€занными с применением препаратов из группы комбинированных средств дл€ непрерывной заместительной гормональной терапии, перечислены ниже:

ќпухоли

  • ќпухоли печени (доброкачественные и злокачественные)
  • √ормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевани€ (если известно, что у пациентки имеютс€ подобные состо€ни€/заболевани€, это служит противопоказанием к применению препарата јнжеликЃ ћикро)
  • ¬ эпидемиологических исследовани€х «√“ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген-прогестин св€зывали с небольшим увеличением риска возникновени€ рака €ичников. –иск может быть более выражен при длительном применении препарата (несколько лет) (см. также раздел Ђќсобые указани€ї).

ƒругие состо€ни€

  • ∆елчнокаменна€ болезнь
  • ƒеменци€
  • –ак эндометри€
  • јртериальна€ гипертензи€
  • Ќарушени€ функции печени
  • √ипертриглицеридеми€
  • »зменени€ толерантности к глюкозе или инсулинорезистентности
  • ”величение размеров миомы матки
  • –еактиваци€ эндометриоза
  • ѕролактинома
  • ’лоазма
  • ∆елтуха и/или зуд, св€занные с холестазом
  • ¬озникновение или ухудшение состо€ний/заболеваний, дл€ которых взаимосв€зь с применением «√“ точно не доказана: эпилепси€; доброкачественные заболевани€ молочных желез; бронхиальна€ астма; порфири€; системна€ красна€ волчанка; отосклероз, мала€ хоре€
  • ” женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов
  • √иперчувствительность (включа€ такие симптомы, как сыпь и крапивница)

ƒополнительно о серьезных нежелательных €влени€х, св€занных с заместительной гормональной терапией, см. раздел Ђќсобые указани€ї.

ѕередозировка

»сследовани€ острой токсичности не вы€вили риска острых побочных эффектов при случайном приЄме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. ¬ клинических исследовани€х при применении дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола была отмечена хороша€ переносимость. —имптомы, которые могут отмечатьс€ при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища. —пецифического антидота нет, лечение симптоматическое.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

¬сегда следует сообщать врачу, назначившему «√“, какие лекарственные препараты пациентка уже принимает (например, гипотензивные препараты). “акже следует сообщить любому другому врачу или стоматологу, которые назначают женщине любые другие препараты, что она принимает препарат јнжеликЃ ћикро. ≈сли у женщины возникают сомнени€ относительно любого примен€емого препарата, необходимо проконсультироватьс€ с врачом.

¬ли€ние других лекарственных препаратов на препарат јнжеликЃћикро

¬заимодействие может произойти с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего повышаетс€ клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечени€м и/или снижению терапевтического эффекта. »ндукцию ферментов можно наблюдать уже после нескольких дней лечени€. ћаксимальна€ индукци€ ферментов, как правило, наблюдаетс€ в течение нескольких недель. ѕосле прекращени€ приема препарата индукци€ ферментов может сохран€тьс€ в течение приблизительно 4 недель.

ѕрепараты, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшающие эффективность половых гормонов посредством индукции ферментов)

‘енитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, еще окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие «веробой продыр€вленный.

ѕрепараты с вариабельным вли€нием на клиренс половых гормонов

ѕри одновременном назначении с половыми гормонами многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (препараты дл€ лечени€ ¬»„ и вирусного гепатита —) могут приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена, прогестина или того и другого. ƒанные изменени€ могут в некоторых случа€х быть клинически значимыми.

ѕрепараты, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

ћощные и умеренные ингибиторы CYP3A4, к примеру, азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов или прогестина как по отдельности, так и вместе в плазме крови. ¬ещества, которые подвержены существенной конъюгации (например, парацетамол), могут повысить биодоступность эстрадиола посредством подавлени€ системы конъюгации во врем€ абсорбции.

¬ исследовании действи€ многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1,5 мг/сут) параллельное применение в течение 10 дней сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличило AUC (area under the curve Ц площадь под кривой) (0-24 ч) дроспиренона в 2,30 раза (90% CI: 2,08, 2,54). »зменени€ концентрации эстрадиола не наблюдались, но AUC (0-24 ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90% CI: 1,27, 1,52).

¬заимодействие с алкоголем

«лоупотребление алкоголем во врем€ приема препаратов дл€ «√“ может привести к увеличению концентрации циркулирующего эстрадиола.

¬ли€ние препарата јнжеликЃ ћикро на другие лекарственные препараты

Ќа основании исследований взаимодействи€ in vivo у добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими препаратами, матаболизируемыми посредством системы цитохром P450 маловеро€тно.

‘армакодинамическое взаимодействие с гипотензивными и нестероидными противовоспалительными препаратами

ѕрименение препарата јнжеликЃ ћикро у женщин, получающих гипотензивную терапию (например, ингибиторы јѕ‘, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать гипотензивный эффект.

≈сли у женщины повышенное артериальное давление, препарат јнжеликЃ ћикро может снижать артериальное давление. —ледует проинформировать врача, если женщина принимает какие-либо гипотензивные препараты.

”величение концентрации сывороточного кали€ при комбинированном приеме препарата јнжеликЃ ћикро и нестероидных противовоспалительных препаратов (Ќѕ¬ѕ) или гипотензивных препаратов маловеро€тно. —овместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного кали€, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.

ƒругие формы взаимодействи€

¬ли€ние на лабораторные тесты

ѕрименение половых гормонов может вли€ть на точность результатов лабораторных тестов, включа€ биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, св€зывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры коагул€ции и фибринолиза.  олебани€ указанных параметров обычно остаютс€ в рамках референсных значений. “олерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата јнжеликЃ ћикро.

ќсобые указани€

ѕрепарат јнжеликЃ ћикро не примен€етс€ с целью контрацепции.

ѕри подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. раздел Ђѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€ї).

ѕри наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состо€ний/заболеваний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата јнжеликЃ ћикро следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечени€ с учетом возможной необходимости его отмены.

ѕри назначении «√“ женщинам, имеющим несколько факторов риска развити€ тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усилени€ действи€ факторов риска и назначенного лечени€ на развитие тромбоза. ¬ подобных случа€х суммарное значение имеющихс€ факторов риска повышаетс€. ѕри наличии высокого риска препарат јнжеликЃ ћикро противопоказан.

Х ¬енозна€ тромбоэмболи€

¬ р€де контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований вы€влен повышенный относительный риск развити€ венозной тромбоэмболии (¬“Ё), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, на фоне «√“. ѕоэтому при назначении препарата јнжеликЃ ћикро женщинам с факторами риска ¬“Ё соотношение риска и пользы от лечени€ должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

‘акторы высокого риска развити€ ¬“Ё включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ¬“Ё у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и ожирение с индексом массы тела более 30 кг/м². –иск ¬“Ё также повышаетс€ с возрастом. ¬опрос о возможной роли варикозного расширени€ вен в развитии ¬“Ё остаетс€ спорным.

–иск ¬“Ё может временно увеличиватьс€ при длительной иммобилизации, после оперативного вмешательства, обширной травме, операции на нижних конечност€х или в области таза, нейрохирургических операци€х. ¬ случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата дл€ «√“ следует прекратить за 4-6 недель до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановлени€ двигательной активности женщины.

—ледует немедленно прекратить лечение при по€влении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Ќеобходимо оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечени€ у женщин, примен€ющих препараты «√“ совместно с антикоагул€нтами.

Х јртериальна€ тромбоэмболи€

¬ ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении   Ё и ћѕј не было получено доказательств положительного вли€ни€ на сердечно-сосудистую систему. ¬ широкомасштабных клинических исследовани€х комбинации   Ё и ћѕј было вы€влено возможное возрастание риска ишемической болезни сердца (»Ѕ—) в первый год применени€ с последующим отсутствием положительного эффекта. ¬ одном крупном клиническом исследовании при использовании только   Ё обнаружилось потенциальное уменьшение числа случаев »Ѕ— среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной попул€ции исследовани€. ¬ качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследовани€х с использованием   Ё как в виде монотерапии, так и в сочетании с ћѕј было вы€влено возрастание риска развити€ инсульта на 30-40%. ѕоэтому неизвестно, распростран€етс€ ли этот повышенный риск на препараты дл€ «√“, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на непероральные способы применени€.

Х –ак эндометри€

ѕри длительной монотерапии эстрогенами повышаетс€ риск развити€ гиперплазии или карциномы эндометри€. »сследовани€ дают основание полагать, что правильное добавление прогестагенов к режиму дозировани€ исключает такое увеличение риска. ƒобавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометри€. ѕри наличии гиперплазии эндометри€ в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует примен€ть с осторожностью.

Х –ак молочной железы

ѕо данным клинических и наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развити€ рака молочной железы у женщин, примен€ющих «√“ в течение нескольких лет. Ёто может быть св€зано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейс€ опухоли на фоне «√“ или сочетанием обоих факторов.

ќтносительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Ёто возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновени€ рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. ѕовышенный риск постепенно снижаетс€ до обычного уровн€ в течение нескольких лет после прекращени€ «√“.

ѕредположени€ в отношении увеличени€ риска развити€ рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

¬ двух широкомасштабных рандомизированных исследовани€х с   Ё в качестве монотерапии или в комбинации с ћѕј были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95% доверительный интервал: 0,59-1,01) или 1,24 (95% доверительный интервал: 1,01-1,54) после приблизительно 6 лет применени€ «√“. Ќеизвестно, распростран€етс€ ли этот повышенный риск также и на другие препараты дл€ «√“.

«√“ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случа€х может оказывать негативное вли€ние на рентгенологическое вы€вление рака молочной железы.

ѕри назначении препарата јнжеликЃ ћикро женщинам с факторами риска дл€ возникновени€ эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы) соотношение риска и пользы от лечени€ должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Х –ак €ичников

–ак €ичников встречаетс€ в попул€ции реже чем рак молочной железы.

ћета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении относительного риска развити€ рака €ичников у женщин, получавших заместительную гормональную терапию, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследовани€: ќ– 1,20, 95% ƒ» 1,15-1,26; все исследовани€: ќ– 1,14, 95% ƒ» 1,10-1,19). ” женщин, продолжающих получать заместительную гормональную терапию, риск развити€ рака €ичников был еще несколько увеличен (ќ– 1,43, 95% ƒ» 1,31-1,56).

ƒругие исследовани€, включа€ исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов дл€ «√“ может быть ассоциировано со сходным или с незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

Х ќпухоль печени

Ќа фоне применени€ половых гормонов, к которым относ€тс€ и средства дл€ «√“, в редких случа€х наблюдались доброкачественные, и еще реже Ц злокачественные опухоли печени. ¬ отдельных случа€х эти опухоли приводили к внутрибрюшному кровотечению, представл€ющему угрозу дл€ жизни. ѕри бол€х в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечени€ при дифференциальной диагностике следует учесть веро€тность наличи€ опухоли печени.

Х ∆елчекаменна€ болезнь

»звестно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. –иск развити€ желчекаменной болезни увеличиваетс€ в 2-4 раза при лечении эстрогенами.

Х ƒеменци€

»меютс€ ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развити€ деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих   Ё, в возрасте 65 лет и старше.  ак наблюдалось в исследовани€х, риск может быть снижен, если прием препаратов дл€ «√“, содержащих   Ё, начат в ранней менопаузе.

Х ƒругие состо€ни€/заболевани€

—ледует немедленно прекратить лечение при по€влении впервые мигренеподобной боли или частой и необычно сильной головной боли, а также при по€влении других симптомов Ц возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

¬заимосв€зь между «√“ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. ” женщин, принимающих «√“, описано небольшое повышение артериального давлени€, клинически значимое повышение отмечаетс€ редко. ќднако в отдельных случа€х при развитии на фоне приема «√“ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена «√“. ” женщин с повышенным артериальным давлением (јƒ) возможно некоторое снижение јƒ на фоне приема препарата јнжеликЃ. ” женщин с нормальным артериальным давлением значимых изменений јƒ не происходит.

ѕри почечной недостаточности может снижатьс€ способность выведени€ кали€. ѕрием дроспиренона не вли€ет на концентрацию кали€ в плазме крови у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. –иск развити€ гиперкалиемии теоретически нельз€ исключить только в группе пациенток, у которых концентраци€ кали€ в плазме крови до лечени€ определ€лась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

ѕри нет€желых нарушени€х функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром ƒубина-ƒжонсона или синдром –отора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследовани€ функции печени. ѕри ухудшении показателей функции печени препарат јнжеликЃ ћикро следует отменить.

ѕри рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихс€ в первый раз во врем€ беременности или предшествующего лечени€ половыми гормонами, прием препарата јнжеликЃ ћикро необходимо немедленно прекратить.

Ќеобходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. ¬ подобных случа€х применение «√“ может вызвать дальнейшее увеличение концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

’от€ «√“ может вли€ть на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости измен€ть схему лечени€ больных сахарным диабетом при проведении «√“ обычно не возникает. “ем не менее, женщины с сахарным диабетом при проведении «√“ должны находитьс€ под наблюдением врача.

” некоторых пациенток могут развитьс€ нежелательные про€влени€ стимул€ции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. „астые или персистирующие патологические маточные кровотечени€ на фоне лечени€ €вл€ютс€ показанием дл€ исследовани€ эндометри€ с целью исключени€ заболевани€ органического характера.

ѕод вли€нием эстрогенов миомы матки могут увеличитьс€ в размерах. ¬ этом случае лечение должно быть прекращено.

–екомендуетс€ прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне «√“.

ѕри подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечени€ следует исключить это заболевание. ¬ случае вы€влени€ пролактиномы, пациентка должна находитьс€ под пристальным медицинским наблюдением (включа€ периодическую оценку концентрации пролактина).

¬ некоторых случа€х может наблюдатьс€ хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. ¬о врем€ терапии препаратом јнжеликЃ ћикро женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывани€ на солнце или ультрафиолетового излучени€.

—ледующие состо€ни€/заболевани€ могут возникать или усугубл€тьс€ на фоне «√“, и женщины с этими состо€ни€ми/заболевани€ми при проведении «√“ должны находитьс€ под наблюдением врача: эпилепси€; доброкачественна€ опухоль молочной железы; бронхиальна€ астма; мигрень; порфири€; отосклероз; системна€ красна€ волчанка, мала€ хоре€.

” женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

ƒоклинические данные по безопасности

ƒоклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет вы€влени€ токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности дл€ репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска дл€ человека. “ем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

ћедицинское обследование и консультирование

ѕеред началом или возобновлением приема препарата јнжеликЃ ћикро следует подробно ознакомитьс€ с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. „астота и характер таких обследований должны основыватьс€ на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 мес€цев) и должны включать измерение артериального давлени€, оценку состо€ни€ молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включа€ цитологическое исследование эпители€ шейки матки.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами

Ќе вы€влено.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,25 мг + 0,50 мг. ѕо 28 таблеток в блистер из ѕ¬’ и алюминиевой фольги. 1 или 3 блистера вместе с кармашком дл€ ношени€ блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрыти€.

”слови€ хранени€

ѕри температуре не выше 30 ∞—.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности

3 года.
Ќе примен€ть после истечени€ срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту.

ёридическое лицо, на им€ которого выдано регистрационное удостоверение:

Ѕайер ј√


ƒругие препараты из группы ѕрепараты заместительной гормональной терапии, фитоэстрогены