–≈ ќ¬≈ЋЋ№ 33,3ћ √/ћЋ. 2,16ћЋ. –-– ƒ/ѕ/   ј–“–»ƒ∆ Ўѕ–»÷-–”„ ј



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-006142

“орговое наименование:

–ековелльЃ

ћеждународное непатентованное наименование:

фоллитропин дельта

Ћекарственна€ форма:

раствор дл€ подкожного введени€

—остав

1 картридж содержит:

действующее вещество: фоллитропин дельта 12,0 мкг, 36,0 мкг или 72,0 мкг;

вспомогательные вещества: фенол 1,8 мл, 5,4 мл или 10,8 мл, полисорбат-20 0,0018 мг, 0,0054 мг или 0,0108 мг, L-метионин 0,36 мг, 1,1 мг или 2,2 мг, натри€ сульфат декагидрат 11,4 мг, 34,3 мг или 68,6 мг, натри€ гидрофосфата додекагидрат 0,10 мг, 0,31 мг или 0,62 мг, фосфорна€ кислота концентрированна€ до pH 6,5, натри€ гидроксид до pH 6,5, вода дл€ инъекций до 0,36 мл, до 1,08 мл или до 2,16 мл.

ќписание

ѕрозрачный бесцветный раствор.

‘армакотерапевтическа€ группа:

фолликулостимулируюшее средство.

 од ATX:

G03GA10.

‘армакологические свойства

‘армакодинамика:

‘оллитропин дельта Ц рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рч‘—√), €вл€етс€ препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. ѕри подкожном введении (п/к) рч‘—√ наблюдаетс€ образование множественных зрелых фолликулов. јминокислотна€ последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном рч‘—√ человека. —интез фоллитропина дельта осуществл€етс€ с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилировани€ отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета.

ѕри проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в единицах действи€ (ME), более выраженный ответ €ичников наблюдалс€ у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ €ичников оценивалс€ по концентрации эстрадиола, ингибина ¬ и размеру фолликулов). ѕоскольку данный тест не позвол€ет дать полную оценку биологической активности препарата, дозировка фоллитропина дельта приводитс€ в микрограммах, а не в единицах действи€ (ME).

ѕри увеличении дозы фоллитропина дельта и концентрации антимюллерова гормона (јћ√) в плазме крови число созревших фолликулов увеличиваетс€. Ќаоборот, при большой массе тела число созревших фолликулов уменьшаетс€ (имеет клиническое значение только при применении фоллитропина дельта в дозировке ниже 12 мкг).

‘армакокинетика:

‘армакокинетический профиль фоллитропина дельта изучалс€ у здоровых женщин и пациенток, проход€щих контролируемую гиперстимул€цию €ичников в рамках проведени€ программ вспомогательных репродуктивных технологий (процедуры Ё ќ/» —»). ѕри ежедневном п/к равновесна€ концентраци€ фоллитропина дельта достигаетс€ через 6-7 дней, при этом концентраци€ препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введени€.  онцентраци€ фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в св€зи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учетом массы тела. —истемное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.

¬сасывание: при ежедневном п/к максимальна€ концентраци€ фоллитропина дельта достигаетс€ примерно через 10 ч. јбсолютна€ биодоступность составл€ет около 64%.

–аспределение: после п/к кажущийс€ объем распределени€ составл€ет около 25 л, а при внутривенном введении объем распределени€ 9 л (при достижении равновесной концентрации). ¬ терапевтическом диапазоне выраженность системного действи€ фоллитропина дельта пр€мо пропорциональна введенной дозе препарата.

¬ыведение: фоллитропин дельта, предположительно, выводитс€ в основном почками, как и другие фоллитропины. ¬ неизмененном виде почками выводитс€ около 9% действующего вещества. ѕри однократном п/к фоллитропина дельта период полувыведени€ составл€ет около 40 ч, при последующих п/к Ц около 28 ч. ѕри п/к кажущийс€ клиренс препарата составл€ет 0,6 л/ч, а при внутривенном введении Ц 0,3 л/ч. ¬ св€зи с выраженным системным действием при последующих введени€х препарата наблюдаетс€ низкий кажущийс€ клиренс около 0,6 л/ч, привод€щий к высокой эффективности.

ѕоказани€ к применению

 онтролируема€ гиперстимул€ци€ €ичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (¬–“): экстракорпоральное оплодотворение (Ё ќ) или интрацитоплазматическа€ инъекци€ сперматозоида (» —»).

ѕротивопоказани€

  • гиперчувствительность к фоллитропину дельта или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
  • опухоли гипофиза или гипоталамуса;
  • возраст до 18 лет;
  • рак €ичников, матки или молочной железы;
  • беременность и период грудного вскармливани€;
  • кровотечение из половых путей не€сной этиологии;
  • наличие кист или увеличение размера €ичников, не св€занных с синдромом поликистозных €ичников (—ѕ я);
  • первична€ недостаточность функции €ичников;
  • аномалии развити€ половых органов, несовместимые с беременностью;
  • миома матки, несовместима€ с беременностью.

ѕри наличии в анамнезе женщины заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области до начала применени€ рч‘—√ должна быть проведена соответствующа€ терапи€.

— осторожностью

ѕри наличии у женщины факторов риска развити€ тромбоэмболических осложнений (индивидуальна€ или семейна€ предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (»ћ“) >30 кг/м²), тромбофили€); заболевани€ маточных труб в анамнезе (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

ѕрименение во врем€ беременности и в период грудного вскармливани€

Ѕеременность

ѕрименение препарата –ековелльЃ во врем€ беременности противопоказано. ѕри применении в клинической практике дл€ контролируемой гиперстимул€ции €ичников тератогенного действи€ гонадотропинов не вы€влено. ƒанные о случайном применении препарата –ековелльЃ отсутствуют. ¬ исследовани€х на животных было показано, что фоллитропин дельта обладает репродуктивной токсичностью при применении в дозах, превышающих максимальную терапевтическую дозу дл€ человека.

ѕериод грудного вскармливани€

ѕрименение препарата –ековелльЃ в период грудного вскармливани€ противопоказано.

—пособ применени€ и дозы

Ћечение препаратом –ековелльЃ следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечени€ бесплоди€.

–ежим дозировани€ препарата –ековелльЃ подбираетс€ индивидуально дл€ каждой пациентки и должен быть направлен на получение ответа €ичников при благопри€тных показател€х эффективности и безопасности, т.е. получени€ достаточного количества ооцитов и снижени€ частоты возникновени€ синдрома гиперстимул€ции €ичников (—√я). ƒоза препарата указываетс€ в микрограммах. –ежим дозировани€ и доза препарата –ековелльЃ не могут примен€тьс€ к другим лекарственным препаратам гонадотропинов.

¬ первом цикле терапии суточна€ доза препарата определ€етс€ на основании концентрации антимюллерова гормона (јћ√) в плазме крови и массы тела пациентки. ѕри подборе дозы необходимо вз€ть за основу последнее значение јћ√ (за предшествующие 12 мес€цев), определенное с помощью автоматизированного иммунотеста типа ЂElecsys јћЌ Plusї. Ќа прот€жении первого цикла лечени€ доза препарата не должна мен€тьс€.

” женщин с концентрацией јћ√ <15 пмоль/л независимо от массы тела суточна€ доза составл€ет 12 мкг. ѕри концентрации јћ√ ≥15 пмоль/л суточна€ доза фоллитропина дельта варьирует в диапазоне 0,10-0,19 мкг/кг массы тела с учетом концентрации јћ√ (см. таблицу 1). ƒл€ соответстви€ рассчитанной дозировки препарата шкале на шприц-ручке, возможно округление дозы до ближайших 0,33 мкг. ћаксимальна€ суточна€ доза препарата в первом цикле стимул€ции составл€ет 12 мкг.

ƒл€ определени€ дозы препарата –ековелльЃ необходимо измерить массу тела пациентки (без обуви и верхней одежды) непосредственно перед началом цикла стимул€ции.

“аблица 1
–ежим дозировани€

јћ√,
пмоль/л
<15 15-16 17 18 19-2о 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39 ≥40
‘иксированна€ суточна€ доза препарата –ековелльЃ 12 мкг 0,19 мкг/кг 0,18 мкг/кг 0,17 мкг/кг 0,16 мкг/кг 0,15 мкг/кг 0,14 мкг/кг 0,13 мкг/кг 0,12 мкг/кг 0,11 мкг/кг 0,10 мкг/кг


 онцентраци€ јћ√ выражаетс€ в пмоль/л и округл€етс€ до целого числа. ≈сли значение јћ√ представлено в нг/мл, необходимо перевести единицы измерени€ в пмоль/л путем умножени€ на 7,14 (нг/мл×7,14 = пмоль/л).

“ерапию препаратом –ековелльЃ начинают на 2 или 3 день менструального цикла и продолжают вплоть до образовани€ необходимого количества фолликулов (≥3 фолликулов диаметром ≥17 мм), которое происходит в среднем к 9-му дню введени€ (в диапазоне от 5 до 20 дней). ƒл€ индукции окончательного созревани€ фолликулов однократно ввод€т 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (’√„) или 5000 ME ’√„. ≈сли у пациентки отмечаетс€ формирование большого числа фолликулов (>25 фолликулов диаметром ≥12 мм) введение препарата –ековелльЃ необходимо прекратить, индукци€ окончательного созревани€ фолликулов не проводитс€.

ѕри необходимости дополнительных циклов терапии суточна€ доза препарата –ековелльЃ может быть сохранена или скорректирована в зависимости от выраженности реакции €ичников в предыдущем цикле. ≈сли выраженность ответа €ичников в предыдущем цикле была удовлетворительной, без развити€ —√я, следует примен€ть препарат в аналогичной дозе. ¬ случае недостаточно выраженного ответа €ичников в предшествующем цикле, следует увеличить дозу препарата на 25% или 50%, в зависимости от ответа пациента на лечение. ≈сли в предыдущем цикле стимул€ции €ичников наблюдалс€ избыточный ответ €ичников, необходимо снизить дозу препарата на 20% или 33% в следующем цикле, в зависимости от выраженности ответа на лечение. ¬ случае развити€ —√я в предыдущем цикле или риска возникновени€ —√я необходимо уменьшить суточную дозу на 33% в последующем цикле. ћаксимальна€ суточна€ доза препарата 24 мкг.

ѕрепарат –ековелльЃ предназначен дл€ п/к, предпочтительно в область передней брюшной стенки. ѕервую инъекцию препарата следует проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. ≈жедневные однократные инъекции препарата рекомендуетс€ проводить в одно и то же врем€, каждый раз мен€€ место инъекции. —амосто€тельное введение препарата могут проводить лишь должным образом обученные пациенты, которые в случае необходимости имеют возможность проконсультироватьс€ с врачом (см. –екомендации при самосто€тельном введении препарата).

ѕрименение препарата в особых клинических группах пациенток

Ќарушение функции почек и печени

¬ клинических исследовани€х препарата –ековелльЃ не проводилась оценка фармакокинетики, эффективности и безопасности применени€ препарата у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью. ¬ св€зи с ограничением клинических данных, информаци€ о необходимости коррекции режима дозировани€ препарата отсутствует.

јновул€ци€, св€занна€ с синдромом поликистозных €ичников

ѕрименение препарата –ековелльЃ не исследовалось у пациенток с ановул€цией, св€занной с —ѕ я.  линические исследовани€ препарата проводились у женщин с —ѕ я, без нарушений менструального цикла.

” пациенток пожилого возраста

ѕрепарат не примен€етс€ у пациенток пожилого возраста в св€зи с отсутствием показаний.

ѕобочное действие

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми (HP) при применении препарата –ековелльЃ были: головна€ боль, боль и дискомфорт в области таза, —√я, тошнота, боль в области придатков матки и повышенна€ утомл€емость. ѕри проведении клинических исследований было отмечено, что при повторных циклах стимул€ции €ичников частота развити€ HP снижаетс€.

HP, возможные при применении фоллитропина дельта, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их развити€, согласно рекомендаци€м ¬ќ«: часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

—истемно-органный класс „асто Ќечасто
Ќарушени€ психики
Ёмоциональна€ лабильность
Ќарушени€ со стороны нервной системы √оловна€ боль —онливость, головокружение
Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта “ошнота ƒиаре€, рвота, запор, дискомфорт в животе
Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы —√я, боль в области таза, боль в области придатков матки, ощущение дискомфорта в области таза ¬лагалищное кровотечение, боль в области молочных желез, болезненна€ чувствительность молочных желез
ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€ ѕовышенна€ утомл€емость


ѕроведение контролируемой гиперстимул€ции €ичников св€зано с высоким риском развити€ —√я. ѕри —√я со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаютс€ следующие HP: боль, вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диаре€. –едко при —√я развиваютс€ перекрут €ичника и тромбоэмболические осложнени€.

ѕри применении гонадотропинов имеетс€ риск развити€ иммуногенности с образованием антител к рч‘—√.

ѕередозировка

—лучаи передозировки при приеме препарата –ековелльЃ неизвестны, однако в таких ситуаци€х возможно развитие —√я.

ѕодробнее см. раздел Уќсобые указани€Ф.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

»сследований взаимодействи€ фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами не проводилось. ¬ пострегистрационном периоде применени€ препарата –ековелльЃ не сообщалось о каких-либо клинически значимых взаимодействи€х фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами.

ќсобые указани€

‘оллитропин дельта обладает выраженной гонадотропной активностью, в св€зи с чем при применении препарата могут развиватьс€ HP от легкой до т€желой степени т€жести. Ћечение должно проводитьс€ под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечени€ бесплоди€!

ѕрименение гонадотропинов требует присутстви€ квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудовани€. ѕеред началом применени€ и в процессе терапии фоллитропином дельта следует контролировать состо€ние €ичников (”«», в т.ч. с определением концентрации эстрадиола в плазме крови). Ќеобходимо примен€ть препарат в индивидуально подобранной дозе, дл€ получени€ ответа €ичников при благопри€тных показател€х эффективности и безопасности. ¬ыраженность ответа €ичников на введение фоллитропина дельта у разных пациенток может варьировать от слабого ответа до чрезмерного.

ѕеред началом применени€ препарата –ековелльЃ рекомендуетс€ проведение диагностики причин бесплоди€ как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказани€ к беременности. ѕеред началом лечени€ необходимо провести обследование женщины на наличие заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

ѕри определении дозы препарата –ековелльЃ не рекомендуетс€ использовать результаты определени€ концентрации јћ√, полученные иммунотестом отличным от автоматизированного теста типа ЂElecsys јћЌ Plusї.

” пациенток, проход€щих процедуру контролируемой стимул€ции роста фолликулов, может наблюдатьс€ увеличение €ичников и существует риск развити€ —√я. ѕри соблюдении режима дозировани€ в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновени€ вышеуказанных реакций.

—индром гиперстимул€ции €ичников

¬ определенной степени, увеличение €ичников представл€ет ожидаемую реакцию на проведение контролируемой гиперстимул€ции €ичников и чаще развиваетс€ у пациенток с —ѕ я, обычно регрессирует самосто€тельно, без дополнительной терапии.

¬ отличие от неосложненного увеличени€ €ичников, клинические симптомы —√я могут про€вл€тьс€ с нарастающей выраженностью. ќни включают в себ€: значительное увеличение €ичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

ƒл€ снижени€ риска развити€ —√я необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревани€ фолликулов. ¬ т€желых случа€х —√я возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение €ичников, увеличение массы тела, одышка, олигури€ и нарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта, включа€ тошноту, рвоту и диарею. ѕри клиническом обследовании возможно вы€вление гиповолемии. гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. ќчень редко —√я т€желой степени может осложн€тьс€ перекрутом €ичника или тромбоэмболическими осложнени€ми, такими как тромбоэмболи€ легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

„резмерна€ реакци€ €ичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию —√я, если не вводитс€ ’√„ с целью окончательного созревани€ фолликулов. —√я может быть более т€желым и зат€жным при развитии беременности. ѕоэтому в случае —√я не следует вводить ’√„, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживатьс€ от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. —√я может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), станов€сь серьезным медицинским осложнением. Ќаиболее часто —√я развиваетс€ после завершени€ гормональной терапии, позднее развитие —√я возможно вследствие гормональных изменений при беременности. ѕоэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после окончательного созревани€ фолликулов.

“ромбоэмболические осложнени€

” женщин с известными факторами риска развити€ тромбоэмболических осложнений такими, как индивидуальна€ или семейна€ предрасположенность, ожирение (»ћ“ >30 кг/м²) или тромбофили€, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во врем€ или после лечени€ гонадотропинами. ¬ таких случа€х польза их применени€ должна быть сопоставлена с возможным риском. —ледует учитывать, что сама беременность также повышает риск развити€ тромбоэмболических осложнений.

ѕерекрут €ичника

ѕри проведении ¬–“ описаны случаи развити€ перекрута €ичника. ѕричиной перекрута €ичника могут быть —√я. беременность, проведенные ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут €ичника в анамнезе, наличие кисты €ичника в насто€щее врем€ или в анамнезе, а также —ѕ я. ѕовреждени€ €ичника вследствие нарушени€ притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии €ичника.

ћногоплодна€ беременность

ѕри многоплодной беременности отмечаетс€ повышенный риск неблагопри€тных материнских и перинатальных исходов.

¬ случае проведени€ ¬–“ веро€тность возникновени€ многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. ¬ редких случа€х отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона.

ѕациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечени€.

ѕрерывание беременности

„астота прерывани€ беременности (выкидыша, самопроизвольного аборта) у пациенток, которым проводитс€ контролируема€ стимул€ци€ €ичников в рамках программ ¬–“, выше, чем у здоровых женщин.

Ёктопическа€ беременность

” пациенток с заболевани€ми маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплоди€, имеетс€ высокий риск возникновени€ эктопической беременности. –аспространенность внематочной беременности после ¬–“ выше по сравнению с общей попул€цией.

Ќовообразовани€ органов репродуктивной системы

»меютс€ сообщени€ о новообразовани€х €ичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведени€ нескольких курсов лечени€ бесплоди€. ¬ насто€щее врем€ не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

¬рожденные пороки развити€

–аспространенность врожденных пороков развити€ плода при использовании ¬–“ несколько выше, чем при естественном зачатии. —читаетс€, что это может быть св€зано с индивидуальными особенност€ми родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Ќарушение функции печени и почек

ѕрименение фоллитропина дельта у пациенток с почечной недостаточностью средней степени т€жести и т€желой степени или печеночной недостаточностью не изучалось.

—одержание натри€

ѕрепарат –ековелльЃ практически не содержит натрий (менее 1 ммоль натри€ (23 мг) на дозу).

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

ѕрименение препарата –ековелльЃ не оказывает или оказывает незначительное вли€ние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

‘орма выпуска

–аствор дл€ подкожного введени€, 33,3 мкг/мл.

ѕо 0,36 мл, 1,08 мл или 2,16 мл препарата в картридж из силиконизированного бесцветного стекла типа I объемом 3 мл.  артридж с одной стороны обжат алюминиевым колпачком, лакированным с внутренней стороны в золотой цвет с двум€ сло€ми (бромбутил/полиизопрен) резиновой прокладки, с другой стороны укупорен силиконизированным поршнем из резины типа I.

ѕо 1 картриджу с 0,36 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 3 иглы дл€ инъекций в контурной €чейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

ѕо 1 картриджу с 1,08 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 6 игл дл€ инъекций в контурной €чейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

ѕо 1 картриджу с 2,16 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 9 игл дл€ инъекций в контурной €чейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

—рок годности

3 года.

Ќе примен€ть по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€

ѕри температуре от 2 до 8 ∞— в оригинальной упаковке.

Ќе замораживать.

ѕосле первого использовани€ препарат хранить в шприц-ручке не более 28 дней при температуре от 2 до 25 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.


ѕроизводитель

¬еттер ‘арма-‘ертигунг √мб’ и  о.  √'  √ермани€.




ƒругие препараты из группы ѕрепараты, используемые при женском и мужском бесплодии, а также в программах эстракорпорального оплодотворени€ (Ё ќ)