Àêòåìðà (òîöèëèçóìàá - ÌÀ ê ðåöåïòîðó ÈË-6, ëå÷åíèå ÐÀ)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

ÀÊÒÅÌÐÀ® 

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÑÐ-003012/09 îò 16.04.2009.

Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå: Àêòåìðà®

Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå: Òîöèëèçóìàá.

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà. Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé.

Ñîñòàâ.

1 ìë ïðåïàðàòà ñîäåðæèò:

àêòèâíîå âåùåñòâî: òîöèëèçóìàá – 20 ìã;

âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ïîëèñîðáàò 80 – 0.5 ìã, ñàõàðîçà – 50.0 ìã, íàòðèÿ ãèäðîôîñôàòà äîäåêàãèäðàò – q.s., íàòðèÿ äèãèäðîôîñôàòà äèãèäðàò – q.s., âîäà äëÿ èíúåêöèé – q.s.

Îïèñàíèå. Ïðîçðà÷íàÿ èëè îïàëåñöèðóþùàÿ áåñöâåòíàÿ èëè ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà æèäêîñòü.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Àíòèòåëà ìîíîêëîíàëüíûå.

Êîä ÀÒÕ: L04AC07.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå.

Ôàðìàêîäèíàìèêà.

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ. Òîöèëèçóìàá - ðåêîìáèíàíòíîå ãóìàíèçèðîâàííîå ìîíîêëîíàëüíîå àíòèòåëî ê ÷åëîâå÷åñêîìó ðåöåïòîðó èíòåðëåéêèíà-6 (ÈË-6) èç ïîäêëàññà èììóíîãëîáóëèíîâ IgG1. Òîöèëèçóìàá ñåëåêòèâíî ñâÿçûâàåòñÿ è ïîäàâëÿåò êàê ðàñòâîðèìûå, òàê è ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû ÈË-6 (sIL-6R è mIL-6R). ÈË-6 ÿâëÿåòñÿ ìíîãîôóíêöèîíàëüíûì öèòîêèíîì, âûðàáàòûâàåìûì ðàçëè÷íûìè òèïàìè êëåòîê, è ó÷àñòâóåò â ïàðàêðèííîé ðåãóëÿöèè, ñèñòåìíûõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ è ïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññàõ, òàêèõ êàê ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè Ig, àêòèâàöèÿ Ò-êëåòîê, ñòèìóëÿöèÿ âûðàáîòêè áåëêîâ îñòðîé ôàçû â ïå÷åíè è ñòèìóëÿöèÿ ãåìîïîýçà. ÈË-6 âîâëå÷åí â ïàòîãåíåç ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé, îñòåîïîðîçà è íîâîîáðàçîâàíèé.

Íåëüçÿ èñêëþ÷èòü âåðîÿòíîñòü îòðèöàòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ òîöèëèçóìàáà íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ è ïðîòèâîèíôåêöèîííóþ çàùèòó îðãàíèçìà. Íå èçâåñòíà ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ðåöåïòîðà ÈË-6 â ðàçâèòèè îïóõîëåé.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïðè ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå (ÐÀ).

Ýôôåêòèâíîñòü òîöèëèçóìàáà (êàê â ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ìåòîòðåêñàòîì (ÌÒ) èëè áàçèñíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÁÏÂÏ)) â îòíîøåíèè óìåíüøåíèÿ ñóáúåêòèâíûõ è îáúåêòèâíûõ ïðèçíàêîâ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà îöåíèâàëàñü â 5 ðàíäîìèçèðîâàííûõ, äâîéíûõ ñëåïûõ, ìíîãîöåíòðîâûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Âî âñåõ èññëåäîâàíèÿõ ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ îòâåòû ÀÊÐ 20, 50 è 70 (ïî êðèòåðèÿì Àìåðèêàíñêîé Êîëëåãèè Ðåâìàòîëîãîâ, ÀÊÐ) îòìå÷àëèñü ÷àùå ïðè òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì â äîçå 8 ìã/êã, ÷åì ïðè òåðàïèè ÁÏÂÏ. Ýôôåêòèâíîñòü íå çàâèñåëà îò íàëè÷èÿ èëè îòñóòñòâèÿ ðåâìàòîèäíîãî ôàêòîðà, âîçðàñòà, ïîëà, ðàñîâîé ïðèíàäëåæíîñòè, ÷èñëà ïðåäøåñòâóþùèõ êóðñîâ ëå÷åíèÿ èëè ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ. Îòâåò íà òåðàïèþ âîçíèêàë áûñòðî (óæå íà âòîðîé íåäåëå), â äàëüíåéøåì óñèëèâàëñÿ è ñîõðàíÿëñÿ áîëåå 3 ëåò â ïðîäîëæàþùèõñÿ îòêðûòûõ ðàñøèðåííûõ èññëåäîâàíèÿõ.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã, ñóùåñòâåííî ñíèæàëñÿ èíäåêñ àêòèâíîñòè çàáîëåâàíèÿ ïî øêàëå DAS28 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè ïëàöåáî + ÁÏÂÏ. ×èñëî ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ êëèíè÷åñêîé ðåìèññèè (DAS28<2.6) íà 24 íåäåëå, áûëî çíà÷èòåëüíî áîëüøå â ãðóïïå òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì (28-34%) ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé (1-12%).Ê 52 íåäåëå òåðàïèè ÷èñëî ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ DAS28<2.6, óâåëè÷èâàåòñÿ äî 47% ïî ñðàâíåíèþ ñ 33% íà 24 íåäåëå òåðàïèè. 

Õîðîøèé èëè óäîâëåòâîðèòåëüíûé îòâåò ïî êðèòåðèÿì EULAR îòìå÷àëñÿ ÷àùå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, ÷åì ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî + ÁÏÂÏ.

×åðåç 2 ãîäà òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì/ÌÒ ó 14% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëñÿ çíà÷èòåëüíûé êëèíè÷åñêèé îòâåò (ÀÊÐ 70 ñîõðàíÿëñÿ íà ïðîòÿæåíèè 24 íåäåëü è áîëåå).

Ðåíòãåíîëîãè÷åñêàÿ îöåíêà.

Ó ïàöèåíòîâ ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì íà ëå÷åíèå ÌÒ ïðîâîäèëàñü ðåíòãåíîëîãè÷åñêàÿ îöåíêà òîðìîæåíèÿ äåñòðóêöèè ñóñòàâîâ.

Ó 83% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òîöèëèçóìàáîì/ÌÒ â òå÷åíèå ãîäà, íå çàðåãèñòðèðîâàíî ïðîãðåññèðîâàíèÿ äåñòðóêöèè ñóñòàâîâ (èçìåíåíèå ñóììàðíîãî èíäåêñà Øàðïà ðàâíî íóëþ èëè ìåíåå) ïî ñðàâíåíèþ ñ 67% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî/ÌÒ. Äàííûé ðåçóëüòàò ñîõðàíÿëñÿ íà ïðîòÿæåíèè 2 ëåò òåðàïèè. Ó 93% ïàöèåíòîâ îòñóòñòâîâàëî ïðîãðåññèðîâàíèå äåñòðóêöèè ñóñòàâîâ ìåæäó 52 è 104 íåäåëÿìè òåðàïèè.

Ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà æèçíè.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã (ìîíîòåðàïèÿ èëè â ñî÷åòàíèè ñ ÁÏÂÏ), ïî ñðàâíåíèþ ñ òåìè, êòî ïîëó÷àë MT/ÁÏÂÏ, íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå óëó÷øåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè (ïî èíäåêñó HAQ-DI), ñíèæåíèå óòîìëÿåìîñòè (ïî øêàëå ôóíêöèîíàëüíîé îöåíêè òåðàïèè õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî ïîêàçàòåëþ óòîìëÿåìîñòè FACIT-Fatigue), à òàêæå óëó÷øåíèå êàê ïîêàçàòåëåé ôèçè÷åñêîãî, òàê è ïîêàçàòåëåé ïñèõè÷åñêîãî çäîðîâüÿ ïî îïðîñíèêó SF-36.

Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè.

Òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã êàê â ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ/MT, ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî (ð<0.0001) ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ ãåìîãëîáèíà (Íb) ê 24 íåäåëå. Íàèáîëüøåå óâåëè÷åíèå áûëî îòìå÷åíî ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé àíåìèåé, ñâÿçàííîé ñ ÐÀ. Ñîäåðæàíèå Hb óâåëè÷èâàëîñü êî 2 íåäåëå è îñòàâàëîñü â ïðåäåëàõ íîðìû â òå÷åíèå âñåõ 24 íåäåëü.

Ïîñëå ââåäåíèÿ òîöèëèçóìàáà ïðîèñõîäèëî áûñòðîå ñíèæåíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé îñòðîôàçîâûõ ïîêàçàòåëåé, C-ðåàêòèâíîãî áåëêà, ÑÎÝ è ñûâîðîòî÷íîãî àìèëîèäà À, à òàêæå ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ â ïðåäåëàõ íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé.

Ïðè ìîíîòåðàïèè òîöèëèçóìàáîì (â äîçå 8 ìã/êã âíóòðèâåííî êàæäûå 4 íåäåëè ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ, c íåïåðåíîñèìîñòüþ ÌÒ èëè ïðè íåöåëåñîîáðàçíîñòè ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè ÌÒ (â òîì ÷èñëå ïðè íåàäåêâàòíîì îòâåòå íà òåðàïèþ ÌÒ)) íàáëþäàëîñü áîëåå âûðàæåííîå ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîå ñíèæåíèå àêòèâíîñòè çàáîëåâàíèÿ ïî øêàëå DAS28 ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé àäàëèìóìàáîì (â äîçå 40 ìã ïîäêîæíî êàæäûå 2 íåäåëè). Ñêîððåêòèðîâàííàÿ ñðåäíÿÿ âåëè÷èíà ïîêàçàòåëÿ DAS28 ÷åðåç 24 íåäåëè òåðàïèè ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì ïîêàçàòåëåì ñîñòàâèëà -3.3 ïðîòèâ -1.8. Ïðè ýòîì êîëè÷åñòâî ïàöèåíòîâ, îòâåòèâøèõ íà òåðàïèþ ñ ïîêàçàòåëÿìè DAS28 <2.6 èDAS28≤3.2, áûëî áîëüøå ïðè òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì, ÷åì ïðè òåðàïèè àäàëèìóìàáîì (39.9% ïðîòèâ 10.5% è 51.5% ïðîòèâ 19.8%, ñîîòâåòñòâåííî). Îòâåòû ÀÊÐ 20, 50, 70 íàáëþäàëèñü ó 65%, 47.2%, 32.5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, ïî ñðàâíåíèþ ñ 49.4%, 27.8%, 17.9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ àäàëèìóìàá.

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïðè ïîëèàðòèêóëÿðíîì þâåíèëüíîì èäèîïàòè÷åñêîì àðòðèòå (ïÞÈÀ).

Ýôôåêòèâíîñòü òîöèëèçóìàáà ó äåòåé ñ ïÞÈÀ èçó÷àëàñü â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè, ñîñòîÿâøåì èç òðåõ ÷àñòåé, âêëþ÷àÿ îòêðûòûé ðàñøèðåííûé ïåðèîä. Ïåðâàÿ ÷àñòü èññëåäîâàíèÿ íà 188 ïàöèåíòàõ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 16 íåäåëü âêëþ÷àëà ëå÷åíèå òîöèëèçóìàáîì èç ðàñ÷åòà íà ìàññó òåëà. Ñòî øåñòüäåñÿò òðè ïàöèåíòà, äîñòèãøèå 30% óëó÷øåíèÿ ïî ÀÊÐ (îòâåò ÀÊÐ 30 ïðè ÞÈÀ) â ïåðâîé ÷àñòè èññëåäîâàíèÿ, ïðîäîëæàëè ó÷àñòèå âî âòîðîé ÷àñòè èññëåäîâàíèÿ, êîòîðàÿ ïðåäñòàâëÿëà ñîáîé 24-íåäåëüíîå ðàíäîìèçèðîâàííîå äâîéíîå ñëåïîå ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìîå èññëåäîâàíèå ñ âûáûâàíèåì ïàöèåíòîâ. Äàëåå ñëåäîâàë 64-íåäåëüíûé îòêðûòûé ðàñøèðåííûé ïåðèîä èññëåäîâàíèÿ.

Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé äàííîãî èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿëàñü äîëÿ ïàöèåíòîâ ñ îòâåòîì ÀÊÐ 30 íà 40 íåäåëå èññëåäîâàíèÿ îòíîñèòåëüíî ñòàòóñà, äîñòèãíóòîãî èìè íà 16-é íåäåëå èññëåäîâàíèÿ. Óõóäøåíèå ïî êðèòåðèþ ÀÊÐ 30 íàáëþäàëîñü ó 48.1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, ïî ñðàâíåíèþ ñ 25.6% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá (p=0.0024).

Ïî çàâåðøåíèè ïåðâîé ÷àñòè èññëåäîâàíèÿ îòâåòû ÀÊÐ 30, 50, 70, 90 áûëè ïîëó÷åíû ó 89.4%, 83.0%, 62.2% è 26.1% ïàöèåíòîâ, ñîîòâåòñòâåííî.

Äîëÿ  ïàöèåíòîâ ñ îòâåòîì ÀÊÐ 30, 50, 70 íà 40 íåäåëå èññëåäîâàíèÿ îòíîñèòåëüíî ïîêàçàòåëåé íà íà÷àëî èññëåäîâàíèÿ ñîñòàâèëà 74.4%, 73.2% è 64.6% ñîîòâåòñòâåííî. Ðàçëè÷èå ñ ãðóïïîé  ïëàöåáî áûëî ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûì (ð<0.01).

Êëèíè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïðè ñèñòåìíîì þâåíèëüíîì èäèîïàòè÷åñêîì àðòðèòå    (ñÞÈÀ)

Ýôôåêòèâíîñòü òîöèëèçóìàáà äëÿ ëå÷åíèÿ àêòèâíîãî ñÞÈÀ èçó÷àëàñü â 12-íåäåëüíîì ðàíäîìèçèðîâàííîì, äâîéíîì ñëåïîì ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ñ 2 ïàðàëëåëüíûìè ãðóïïàìè. Ó÷àñòâîâàëî 112 äåòåé â âîçðàñòå îò 2 ëåò (75 äåòåé áûëè ðàíäîìèçèðîâàíû â ãðóïïó òîöèëèçóìàáà, à 37 – â ãðóïïó ïëàöåáî). Ïîñëå 12 íåäåëè èëè ñ ìîìåíòà óõóäøåíèÿ ïàöèåíòû ïîëó÷àëè òîöèëèçóìàá â îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ â äîçå èç ðàñ÷åòà íà ìàññó òåëà.

Ïåðâè÷íîé êîíå÷íîé òî÷êîé áûëà äîëÿ ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ ïî êðàéíåé ìåðå 30% óëó÷øåíèÿ ïî ÀÊÐ ïðè ÞÈÀ (îòâåò ÀÊÐ 30 ïðè ÞÈÀ) ïðè îòñóòñòâèè ëèõîðàäêè íà 12 íåäåëå. 85% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, è 24.3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, äîñòèãëè ýòîé êîíå÷íîé òî÷êè (ð<0.0001). Íà 12 íåäåëå äîëÿ ïàöèåíòîâ, äîñòèãøèõ îòâåòà ÀÊÐ 30, 50, 70, 90 ïðè ÞÈÀ, òàêæå áûëà áîëüøå â ãðóïïå òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì, ÷åì â ãðóïïå ïëàöåáî: 90.7% ïðîòèâ 24.3%, 85.3% ïðîòèâ 10.8%, 70.7% ïðîòèâ 8.1%, 37.3% ïðîòèâ 5.4%, ñîîòâåòñòâåííî (ð<0.0001). Îòâåò íà òåðàïèþ ñîõðàíÿëñÿ è â îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ.

Ñèñòåìíûå ýôôåêòû.

Ó 85% ïàöèåíòîâ, èìåâøèõ èñõîäíî ëèõîðàäêó, ÷åðåç 12 íåäåëü òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ëèõîðàäêà îòñóòñòâîâàëà ïî ñðàâíåíèþ ñ 21% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (ð<0.0001). Êðîìå òîãî, ó 64% ïàöèåíòîâ, èìåâøèõ ñûïü èñõîäíî, ÷åðåç 12 íåäåëü òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ñûïü îòñóòñòâîâàëà ïî ñðàâíåíèþ ñ 11% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (ð=0.0008).

Íàáëþäàëîñü çíà÷èìîå ñíèæåíèå èíòåíñèâíîñòè áîëåâîãî ñèíäðîìà â ãðóïïå òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî íà 12 íåäåëå. Ñêîððåêòèðîâàííîå ñðåäíåå èçìåíåíèå îöåíêè áîëè ïî âèçóàëüíîé àíàëîãîâîé øêàëå (ÂÀØ) ïîñëå 12 íåäåëü òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ñîîòâåòñòâîâàëî 41 ïóíêòó (îò 0 äî 100 ïóíêòîâ) ïî ñðàâíåíèþ ñ 1 ïóíêòîì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (ð<0.0001). Ñèñòåìíûå ýôôåêòû ñîõðàíÿëèñü è â ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ.

Ñíèæåíèå äîçû ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ.

Ó 8 èç 31 ïàöèåíòà â ãðóïïå ïëàöåáî è ó 48 èç 70 ïàöèåíòîâ â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà, ïîëó÷àâøèõ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû èñõîäíî, íàáëþäàëñÿ îòâåò ÀÊÐ 70 ïðè ÞÈÀ íà 6 èëè 8 íåäåëå, ÷òî ïîçâîëèëî ñíèçèòü äîçó ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ. Ïðè ýòîì 24% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà è 3% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî ñìîãëè ñíèçèòü äîçó ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ êàê ìèíèìóì íà 20% áåç ïîñëåäóþùåãî ñíèæåíèÿ ÷àñòîòû îòâåòà ïî êðèòåðèÿì ÀÊÐ 30 ïðè ÞÈÀ (ïî êðèòåðèÿì Àìåðèêàíñêîé Êîëëåãèè Ðåâìàòîëîãîâ, ÀÊÐ) èëè âîçíèêíîâåíèÿ ñèñòåìíûõ ïðîÿâëåíèé ê 12 íåäåëå (ð=0.028). Ñíèæåíèå äîçû ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ ïðîäîëæèëîñü, ïðè ýòîì 44 ïàöèåíòà íå ïîëó÷àëè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû íà 44 íåäåëå, è îòâåòû ÀÊÐ íå èçìåíÿëèñü.

Ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà æèçíè.

Íà 12 íåäåëå äîëÿ ïàöèåíòîâ â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà, äåìîíñòðèðóþùèõ ìèíèìàëüíîå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå óëó÷øåíèå ïîêàçàòåëÿ ïî îïðîñíèêó CHAQ-DI (îïðåäåëåííîãî êàê ñíèæåíèå èíäèâèäóàëüíîãî îáùåãî áàëëà íà ≥0.13), áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì äîëÿ ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî – 77% ïðîòèâ 19%, ñîîòâåòñòâåííî (ð<0.0001). Îòâåòû ñîõðàíÿëèñü è â ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ.

Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè.

Èñõîäíî ó 67% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òîöèëèçóìàáà ñîäåðæàíèå Hb áûëî íèæå íîðìàëüíîãî äèàïàçîíà. Ó 80% èç ýòèõ ïàöèåíòîâ íà 12 íåäåëå íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå Hbâ ïðåäåëàõ íîðìàëüíîãî äèàïàçîíà ïî ñðàâíåíèþ ñ 7% ïàöèåíòîâ â ãðóïïå ïëàöåáî (ð<0.0001). Ó 88% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òîöèëèçóìàáà, èìåâøèõ èñõîäíî ñíèæåííîå ñîäåðæàíèå Hb, åãî óðîâåíü óâåëè÷èëñÿ íà ≥10 ã/ë ê 6 íåäåëå, â ãðóïïå ïëàöåáî ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ ñîñòàâèëà 3% (ð<0.0001).

Äîëÿ ïàöèåíòîâ, èìåâøèõ èñõîäíî òðîìáîöèòîç è ó êîòîðûõ íà 12 íåäåëå íàáëþäàëîñü íîðìàëüíîå ÷èñëî òðîìáîöèòîâ, áûëà âûøå â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî – 90% ïðîòèâ 4% (ð<0.0001).

Ïîñëå ââåäåíèÿ òîöèëèçóìàáà ïðîèñõîäèëî áûñòðîå ñíèæåíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé îñòðîôàçîâûõ ïîêàçàòåëåé: C-ðåàêòèâíîãî áåëêà, ÑÎÝ è ñûâîðîòî÷íîãî àìèëîèäà À.

Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå áåçîïàñíîñòè.

Êàíöåðîãåííîñòü: èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ êàíöåðîãåííîñòè òîöèëèçóìàáà íå ïðîâîäèëèñü. Èìåþùèåñÿ äîêëèíè÷åñêèå äàííûå äåìîíñòðèðóþò âêëàä ïëåéîòðîïíîãî ÈË-6 â ïðîãðåññèðîâàíèå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé è óñòîé÷èâîñòü ê àïîïòîçó ïðè ðàçëè÷íûõ ôîðìàõ ðàêà. Ýòè äàííûå íå ïðåäïîëàãàþò, ÷òî ëå÷åíèå òîöèëèçóìàáîì ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó ðèñêó ðàçâèòèÿ è ïðîãðåññèðîâàíèÿ ðàêà.  ñîîòâåòñòâèè ñ ýòèì ïðè ïðîâåäåíèè øåñòèìåñÿ÷íûõ èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè íà ÿâàíñêèõ ìàêàêàõ è ìûøàõ ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ ÈË-6 íàðóøåíèÿ ïðîëèôåðàöèè íå íàáëþäàëîñü.

Ìóòàãåííîñòü:ñòàíäàðòíûå ãåíîòîêñè÷åñêèå òåñòû êàê â ïðîêàðèîòè÷åñêèõ, òàê è â ýóêàðèîòè÷åñêèõ êëåòêàõ áûëè îòðèöàòåëüíûìè.

Âëèÿíèå íà ôåðòèëüíîñòü: èìåþùèåñÿ äîêëèíè÷åñêèå äàííûå íå ïðåäïîëàãàþò âëèÿíèÿ àíàëîãîâ òîöèëèçóìàáà íà ôåðòèëüíîñòü.  èññëåäîâàíèÿõ ïî èçó÷åíèþ õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè ó ÿâàíñêèõ ìàêàê è ó ñàìîê èëè ñàìöîâ ìûøåé ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ ÈË-6 îòðèöàòåëüíîãî âëèÿíèÿ òîöèëèçóìàáà íà ýíäîêðèííûå èëè ðåïðîäóêòèâíûå îðãàíû íå îáíàðóæåíî.

Òåðàòîãåííîñòü: íå îáíàðóæåíî ïðÿìîãî èëè îïîñðåäîâàííîãî íåáëàãîïðèÿòíîãî âëèÿíèÿ íà áåðåìåííîñòü èëè âíóòðèóòðîáíîå ðàçâèòèå ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè òîöèëèçóìàáà ÿâàíñêèì ìàêàêàì íà ðàííèõ ñðîêàõ ãåñòàöèîííîãî ïåðèîäà.

Ïðî÷åå: îòìå÷àëîñü íåçíà÷èòåëüíîå óâåëè÷åíèå ñëó÷àåâ ñïîíòàííîãî âûêèäûøà/ âíóòðèóòðîáíîé ãèáåëè ïëîäà ïðè âûñîêîì óðîâíå ñèñòåìíîãî êóìóëÿòèâíîãî âîçäåéñòâèÿ (áîëåå ÷åì â 100 ðàç ïðåâûøàþùåãî òàêîâîå ó ÷åëîâåêà) ïðè ââåäåíèè äîçû 50 ìã/êã/ñóòêè â ñðàâíåíèè ñ ïëàöåáî èëè ìåíüøèì óðîâíåì ââîäèìûõ äîç. ×àñòîòà âûêèäûøà áûëà â ïðåäåëàõ èñòîðè÷åñêîãî êîíòðîëÿ äëÿ ÿâàíñêèõ ìàêàê, ñîäåðæàùèõñÿ â íåâîëå; îòäåëüíûå ñëó÷àè âûêèäûøà/âíóòðèóòðîáíîé ãèáåëè íå äåìîíñòðèðîâàëè êàêîé-ëèáî âçàèìîñâÿçè ìåæäó äàííûìè ÿâëåíèÿìè è äîçîé èëè ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ ââåäåíèÿ òîöèëèçóìàáà.

Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ÈË-6, ïî-âèäèìîìó, íå èãðàåò ðåøàþùåé ðîëè â ðàçâèòèè ïëîäà èëè èììóíîëîãè÷åñêîé ðåãóëÿöèè ñèñòåìû ìàòü-ïëîä, âçàèìîñâÿçü ýòèõ ÿâëåíèé ñ ââåäåíèåì òîöèëèçóìàáà íå ìîæåò áûòü èñêëþ÷åíà.

Íàáëþäàëàñü ýêñêðåöèÿ ìûøèíîãî àíàëîãà òîöèëèçóìàáà â ìîëîêî ëàêòèðóþùèõ ìûøåé.

Ïðèìåíåíèå ìûøèíîãî àíàëîãà òîöèëèçóìàáà íå îêàçûâàëî òîêñè÷íîãî äåéñòâèÿ íà þâåíèëüíûõ ìûøåé.  ÷àñòíîñòè, íå íàáëþäàëîñü íàðóøåíèÿ ðîñòà ñêåëåòà, èììóííîé ôóíêöèè è ïîëîâîãî ðàçâèòèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò.

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû òîöèëèçóìàáà îöåíèâàëèñü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà äàííûõ 1793 áîëüíûõ ÐÀ, ïîëó÷àâøèõ èíôóçèþ òîöèëèçóìàáà (â äîçå 4 ìã/êã èëè 8 ìã/êã) â òå÷åíèå 1 ÷ êàæäûå 4 íåäåëè íà ïðîòÿæåíèè 24 íåäåëü.

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû òîöèëèçóìàáà íå ìåíÿþòñÿ ñ òå÷åíèåì âðåìåíè. Áîëåå ÷åì äîçîçàâèñèìîå óâåëè÷åíèå ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC) è ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmin) îòìå÷àåòñÿ äëÿ äîç 4 è 8 ìã/êã êàæäûå ÷åòûðå íåäåëè.Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Cmax) óâåëè÷èâàåòñÿ ïðÿìî ïðîïîðöèîíàëüíî óâåëè÷åíèþ äîçû. ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ðàñ÷åòíûå AUCè Cmináûëè â 2.7 è 6.5 ðàç âûøå ïðè äîçå 8 ìã/êã ïî ñðàâíåíèþ ñ äîçîé 4 ìã/êã, ñîîòâåòñòâåííî.

Äëÿ òîöèëèçóìàáà â äîçå 8 ìã/êã êàæäûå 4 íåäåëè õàðàêòåðíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè: ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè – 35000±15500 ìêã õ ÷/ìë, Cmin è Cmax– 9.74±10.5 ìêã/ìë è 183±85.6 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Êîýôôèöèåíòû êóìóëÿöèè äëÿ AUCè Cmaõíèçêè: 1.22 è 1.06, ñîîòâåòñòâåííî. Êîýôôèöèåíò êóìóëÿöèè áûë âûøå äëÿ Cmin(2.35), ÷òî îæèäàëîñü èç-çà íåëèíåéíîãî êëèðåíñà ïðè íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ. Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå áûëî äîñòèãíóòî ïîñëå ïåðâîãî ââåäåíèÿ è ÷åðåç 8 è 20 íåäåëü äëÿ Cmax, AUCè Cmin, ñîîòâåòñòâåííî.

Ïîêàçàòåëè AUC, Cmin è Cmax âîçðàñòàþò ïðè óâåëè÷åíèè ìàññû òåëà. Ïðè ìàññå òåëà ≥100 êã ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâèëà 55500±14100 ìêã õ ÷/ìë, Cmin  è Cmax 19.0±12.0 ìêã/ìë è 269±57 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Ïîñêîëüêó äàííûå ïîêàçàòåëè ïðåâûøàþò ñðåäíèå çíà÷åíèÿ ýêñïîçèöèè â ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ, íå ðåêîìåíäóåòñÿ óâåëè÷åíèå äîçû ïðåïàðàòà âûøå 800 ìã íà îäíó èíôóçèþ ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ≥100 êã (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Äëÿ òîöèëèçóìàáà â äîçå 4 ìã/êã êàæäûå 4 íåäåëè õàðàêòåðíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè: ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè – 13000±5800 ìêã õ ÷/ìë, Cmin è Cmax– 1.49±2.13 ìêã/ìë è 88.3±41.4 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Êîýôôèöèåíòû êóìóëÿöèè äëÿ AUC è Cmaõ íèçêè: 1.11 è 1.02, ñîîòâåòñòâåííî. Êîýôôèöèåíò êóìóëÿöèè áûë âûøå äëÿ Cmin (1.96). Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå äëÿ Cmax è AUCáûëî äîñòèãíóòî ïîñëå ïåðâîãî ââåäåíèÿ è ÷åðåç 16 íåäåëü äëÿ Cmin.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò.

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû òîöèëèçóìàáà îöåíèâàëèñü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà äàííûõ 188 ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ.

Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã, ïîëó÷àþùèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã êàæäûå 4 íåäåëè, õàðàêòåðíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè: ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC4íåä,Cmax è Cmin òîöèëèçóìàáàñîñòàâèëà 29500±8660 ìêã õ÷/ìë, 182±37 ìêã/ìëè 7.49±8.2 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî.

Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà <30 êã, ïîëó÷àþùèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 10 ìã/êã êàæäûå 4 íåäåëè, õàðàêòåðíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè: ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC4íåä,Cmax è Cmin  òîöèëèçóìàáàñîñòàâèëà 23200±6100 ìêã õ÷/ìë, 175±32 ìêã/ìëè 2.35±3.59 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî.

Êîýôôèöèåíò êóìóëÿöèè ñîñòàâèë 1.05 è 1.16 äëÿ AUC4íåä è 1.43 è 2.22 äëÿ Cmin â äîçå 10 ìã/êã (äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà <30 êã) è 8 ìã/êã (äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé ≥30 êã), ñîîòâåòñòâåííî. Êóìóëÿöèè äëÿ Cmaxíå íàáëþäàëîñü.  

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò.

Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû òîöèëèçóìàáà îöåíèâàëèñü ñ èñïîëüçîâàíèåì ïîïóëÿöèîííîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî àíàëèçà äàííûõ 75 áîëüíûõ ñÞÈÀ, ïîëó÷àâøèõ èíôóçèþ òîöèëèçóìàáà (â äîçå 8 ìã/êã ïðè ìàññå òåëà ≥30 êã èëè 12 ìã/êã ïðè ìàññå òåëà <30 êã) êàæäûå 2 íåäåëè.

Õàðàêòåðíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè: ðàñ÷åòíàÿ ñðåäíÿÿ (± ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå) AUC2íåä – 32200±9960 ìêã õ ÷/ìë, Cmax è Cmin – 245±57.2 ìêã/ìë è 57.2±23.3 ìêã/ìë, ñîîòâåòñòâåííî. Êîýôôèöèåíò êóìóëÿöèè äëÿ Cmin (12 íåä/2 íåä) – 3.2±1.3. Cmin òîöèëèçóìàáà ñòàáèëèçèðîâàëàñü ïîñëå 12 íåäåëè. Ðàñ÷åòíûå ñðåäíèå ïîêàçàòåëè ýêñïîçèöèè òîöèëèçóìàáà íå îòëè÷àëèñü â ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã è â ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà <30 êã.

Ðàñïðåäåëåíèå

Ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ òîöèëèçóìàá ïðåòåðïåâàåò äâóõôàçíîå âûâåäåíèå èç ñèñòåìíîãî êðîâîòîêà.Ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â öåíòðàëüíîé êàìåðå ñîñòàâëÿåò 3.5 ë, â ïåðèôåðè÷åñêîé êàìåðå – 2.9 ë, à îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò 6.4 ë.

Ó äåòåé ñ ïÞÈÀ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â öåíòðàëüíîé êàìåðå ñîñòàâëÿåò 1.98 ë, â ïåðèôåðè÷åñêîé êàìåðå – 2.1 ë, à îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò 4.08 ë. Ó äåòåé ñ ñÞÈÀ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â öåíòðàëüíîé êàìåðå ñîñòàâëÿåò 0.94 ë, â ïåðèôåðè÷åñêîé êàìåðå – 1.6 ë, à îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè ñîñòàâëÿåò 2.54 ë.

Âûâåäåíèå.

Îáùèé êëèðåíñ òîöèëèçóìàáà çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè è ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñóììó ëèíåéíîãî è íåëèíåéíîãî êëèðåíñà. Ëèíåéíûé êëèðåíñ ñîñòàâëÿåò 12.5 ìë/÷ ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ, 5.8 ìë/÷ ó äåòåé ñ ïÞÈÀ è 7.1 ìë/÷ ó äåòåé ñ ñÞÈÀ. Íåëèíåéíûé êëèðåíñ, çàâèñÿùèé îò êîíöåíòðàöèè, èìååò íàèáîëüøåå çíà÷åíèå ïðè íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ òîöèëèçóìàáà. Ïðè áîëåå âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ òîöèëèçóìàáà ïðåîáëàäàåò ëèíåéíûé êëèðåíñ â ñâÿçè ñ íàñûùåíèåì ïóòè íåëèíåéíîãî êëèðåíñà.

Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (t1/2) çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè ïðè ÐÀ. Ïðè ÐÀ çàâèñèìûé îò êîíöåíòðàöèè êàæóùèéñÿ t1/2äëÿ òîöèëèçóìàáà â äîçå 4 ìã/êã îäèí ðàç â 4 íåäåëè ñîñòàâëÿåò äî 11 äíåé, à äëÿ òîöèëèçóìàáà â äîçå 8 ìã/êã îäèí ðàç â 4 íåäåëè – äî 13 äíåé.

Ïðè ïÞÈÀ t1/2 äëÿ òîöèëèçóìàáà (â äîçå 8 ìã/êã äëÿ äåòåé ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã è â äîçå 10 ìã/êã äëÿ äåòåé ñ ìàññîé òåëà <30 êã â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè) ñîñòàâëÿåò äî 16 äíåé.

Ïðè ñÞÈÀ t1/2 äëÿ òîöèëèçóìàáà (â äîçå 8 ìã/êã äëÿ äåòåé ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã è â äîçå 12 ìã/êã äëÿ äåòåé ñ ìàññîé òåëà <30 êã) íà 12 íåäåëå ñîñòàâëÿåò äî 23 äíåé.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ.

Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Ôàðìàêîêèíåòèêà òîöèëèçóìàáà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëàñü.

Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé íà áîëüíûõ ñïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå ïðîâîäèëîñü. Ó áîëüøèíñòâà áîëüíûõ ÐÀ, ó÷òåííûõ â ïîïóëÿöèîííîì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîì àíàëèçå, áûëà íîðìàëüíàÿ ôóíêöèÿ ïî÷åê èëè íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëèðåíñ êðåàòèíèíà ïî ôîðìóëå Êîêðîôòà-Ãîëòà<80 ìë/ìèí è ≥50 ìë/ìèí), êîòîðîå íå âëèÿëî íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîöèëèçóìàáà. Êîððåêöèè äîçû òîöèëèçóìàáà ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ.

Ïîë, ðàñà, ïîæèëîé âîçðàñò. Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ ïîêàçàë, ÷òî âîçðàñò, ïîë è ðàñà íå âëèÿþò íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîöèëèçóìàáà. Êîððåêöèè äîçû òîöèëèçóìàáà íå òðåáóåòñÿ.

Ïîêàçàíèÿ.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò. Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò ñî ñðåäíåé èëè âûñîêîé ñòåïåíüþ àêòèâíîñòè ó âçðîñëûõ êàê â âèäå ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ìåòîòðåêñàòîì (MT) è/èëè ñ äðóãèìè áàçèñíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÁÏÂÏ), â òîì ÷èñëå äëÿ òîðìîæåíèÿ ðåíòãåíîëîãè÷åñêè äîêàçàííîé äåñòðóêöèè ñóñòàâîâ.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò. Àêòèâíûé ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 2 ëåò è ñòàðøå êàê â âèäå ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò. Àêòèâíûé ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 2 ëåò è ñòàðøå êàê â âèäå ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.

Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òîöèëèçóìàáó, ëþáîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà â àíàìíåçå; àêòèâíûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ (â ò.÷. òóáåðêóëåç).

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.

Ñòàíäàðòíûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ.

Ïðåïàðàò Àêòåìðà® äîëæåí ðàçâîäèòüñÿ âðà÷îì èëè ìåäèöèíñêîé ñåñòðîé ñòåðèëüíûì 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ. Ðåêîìåíäóåòñÿ ââîäèòü âíóòðèâåííî êàïåëüíî â òå÷åíèå, êàê ìèíèìóì, 1 ÷.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò. Âíóòðèâåííî êàïåëüíî â äîçå 8 ìã/êã 1 ðàç â ÷åòûðå íåäåëè.

Ïðåïàðàò Àêòåìðà®  ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ êàê â ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ è/èëè ÁÏÂÏ. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ óâåëè÷åíèå äîçû ñâûøå 800 ìã íà îäíó èíôóçèþ ïàöèåíòàì ñ ìàññîé òåëà âûøå 100 êã (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).

Ïðèãîòîâëåíèå ðàñòâîðà

1. Ðàññ÷èòàòü êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà, íåîáõîäèìîå äëÿ ââåäåíèÿ ïàöèåíòó (èç ðàñ÷åòà 0.4 ìë íà 1 êã ìàññû òåëà (0.4 ìë/êã)).

2.  àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç èíôóçèîííîãî ôëàêîíà (ïàêåòà), ñîäåðæàùåãî 100 ìë 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà (ðàñòâîð äîëæåí áûòü ñòåðèëüíûì è àïèðîãåííûì), îòîáðàòü îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì êîëè÷åñòâî 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ðàâíîå ðàññ÷èòàííîìó äëÿ ââåäåíèÿ  êîëè÷åñòâó ïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

3. Äðóãèì îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç ôëàêîíà ñ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® îòîáðàòüðàññ÷èòàííîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà è ââåñòè åãî â èíôóçèîííûé ôëàêîí (ïàêåò) ñ 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà; â ðåçóëüòàòå îáúåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà äîëæåí áûòü ðàâíûì 100 ìë.

4. Äëÿ ïåðåìåøèâàíèÿ àêêóðàòíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí (ïàêåò) âî èçáåæàíèå ïåíîîáðàçîâàíèÿ.

Ïåðåä ââåäåíèåì íåîáõîäèìî îñìîòðåòü ïðèãîòîâëåííûé ðàñòâîð íà ïðåäìåò îòñóòñòâèÿ ïîñòîðîííèõ ÷àñòèö èëè èçìåíåíèÿ îêðàñêè.

Ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî ïðîçðà÷íûé èëè îïàëåñöèðóþùèé áåñöâåòíûé èëè ñâåòëî-æåëòûé ðàñòâîð áåç âèäèìûõ ïîñòîðîííèõ ÷àñòèö. 

Ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè äîçû ïðè èçìåíåíèè ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé (ñì. ðàçäåë «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ:

Çíà÷åíèå ïîêàçàòåëÿ

Êîððåêöèÿ ëå÷åíèÿ

Ïðåâûøåíèå ÂÃÍ* â >1-3 ðàçà

 

Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðîâåñòè êîððåêöèþ äîçû îäíîâðåìåííî íàçíà÷àåìîãî ÁÏÂÏ.

Ïðè óñòîé÷èâîì ïîâûøåíèè àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç â ýòîì äèàïàçîíå ñíèçèòü äîçó ïðåïàðàòà Àêòåìðà® äî 4 ìã/êã èëè ïðåðâàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì äî íîðìàëèçàöèè ïîêàçàòåëåé àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) èëè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀÑÒ).

Âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì â äîçå 4 ìã/êã èëè 8 ìã/êã â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòüþ.

Ïðåâûøåíèå ÂÃÍ â >3-5 ðàç

Ïðåðâàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® äî ñíèæåíèÿ ïîêàçàòåëÿ äî óðîâíÿ ìåíåå ÷åì â 3 ðàçà ïðåâûøàþùåãî ÂÃÍ; äàëåå ñëåäîâàòü ðåêîìåíäàöèÿì äëÿ ïðåâûøåíèÿ ÂÃÍ â >1-3 ðàçà (ñì. âûøå).

Ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ïðè óñòîé÷èâîì ïîâûøåíèè ïîêàçàòåëÿ, ïðåâûøàþùåì ÂÃÍ áîëåå ÷åì â 3 ðàçà (ïîäòâåðæäåííîì ïðè ïîâòîðíîì èññëåäîâàíèè, ñì. ðàçäåë «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Ïðåâûøåíèå ÂÃÍ áîëåå ÷åì â 5 ðàç

Ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

ÂÃÍ* - âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû

 

Íèçêîå àáñîëþòíîå ÷èñëî íåéòðîôèëîâ (À×Í):

Çíà÷åíèå ïîêàçàòåëÿ

(÷èñëî êëåòîê õ 109/ë)

Êîððåêöèÿ ëå÷åíèÿ

À×Í >1

Äîçó íå èçìåíÿòü.

À×Í 0.5-1

 

Ïðåðâàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

Ïðè óâåëè÷åíèè ïîêàçàòåëÿ äî >1 õ 109/ë, âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì â äîçå 4 ìã/êã è óâåëè÷èòü äîçó äî 8 ìã/êã â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòüþ.

À×Í <0.5

Ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®

 

Íèçêîå ÷èñëî òðîìáîöèòîâ:

Çíà÷åíèå ïîêàçàòåëÿ

(÷èñëî êëåòîê õ 103/ìêë)

Êîððåêöèÿ ëå÷åíèÿ

50-100

 

 

Ïðåðâàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

Ïðè óâåëè÷åíèè ïîêàçàòåëÿ >100 õ 103/ìêë, âîçîáíîâèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì â äîçå 4 ìã/êã è óâåëè÷èòü äîçó äî 8 ìã/êã â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòüþ.

<50

Ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

 

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò.

Âíóòðèâåííî êàïåëüíî 1 ðàç â ÷åòûðå íåäåëè â äîçå:

·                         ïàöèåíòàì ñ ìàññîé òåëà <30 êã – 10 ìã/êã;

·                         ïàöèåíòàì ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã – 8 ìã/êã.

Èçìåíåíèå äîçû âîçìîæíî èñêëþ÷èòåëüíî â ñëó÷àå ñòîéêîãî èçìåíåíèÿ ìàññû òåëà ïàöèåíòà. Ïðåïàðàò Àêòåìðà®  ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ êàê â ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ.

Ïðèãîòîâëåíèå ðàñòâîðà

Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã

1. Ðàññ÷èòàòü êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà, íåîáõîäèìîå äëÿ ââåäåíèÿ ïàöèåíòó (èç ðàñ÷åòà 0.4 ìë íà 1 êã ìàññû òåëà (0.4 ìë/êã)).

2.  àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç èíôóçèîííîãî ôëàêîíà (ïàêåòà), ñîäåðæàùåãî 100 ìë 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà (ðàñòâîð äîëæåí áûòü ñòåðèëüíûì è àïèðîãåííûì), îòîáðàòü îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì êîëè÷åñòâî 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ðàâíîå ðàññ÷èòàííîìó äëÿ ââåäåíèÿ êîëè÷åñòâó ïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

3. Äðóãèì îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç ôëàêîíà ñ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®îòîáðàòü ðàññ÷èòàííîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà è ââåñòè åãî â èíôóçèîííûé ôëàêîí (ïàêåò) ñ 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà; â ðåçóëüòàòå îáúåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà äîëæåí áûòü ðàâíûì 100 ìë.

4. Äëÿ ïåðåìåøèâàíèÿ àêêóðàòíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí (ïàêåò) âî èçáåæàíèå ïåíîîáðàçîâàíèÿ.

Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà <30 êã

1. Ðàññ÷èòàòü êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà, íåîáõîäèìîå äëÿ ââåäåíèÿ ïàöèåíòó (èç ðàñ÷åòà 0.5 ìë íà 1 êã ìàññû òåëà (0.5 ìë/êã)).

2.  àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç èíôóçèîííîãî ôëàêîíà (ïàêåòà), ñîäåðæàùåãî 50 ìë 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà (ðàñòâîð äîëæåí áûòü ñòåðèëüíûì è àïèðîãåííûì), îòîáðàòü îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì êîëè÷åñòâî 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ðàâíîå êîëè÷åñòâó, ðàññ÷èòàííîìó äëÿ ââåäåíèÿïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

3. Äðóãèì îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç ôëàêîíà ñ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® îòîáðàòüðàññ÷èòàííîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà è ââåñòè åãî â èíôóçèîííûé ôëàêîí (ïàêåò) ñ 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà; â ðåçóëüòàòå îáúåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà äîëæåí áûòü ðàâíûì 50 ìë.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

4. Äëÿ ïåðåìåøèâàíèÿ àêêóðàòíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí (ïàêåò) âî èçáåæàíèå ïåíîîáðàçîâàíèÿ.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò.

Âíóòðèâåííî êàïåëüíî 1 ðàç â äâå íåäåëè â äîçå:

·                         ïàöèåíòàì ñ ìàññîé òåëà <30 êã – 12 ìã/êã;

·                         ïàöèåíòàì ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã – 8 ìã/êã.

Èçìåíåíèå äîçû âîçìîæíî òîëüêî â ñëó÷àå ñòîéêîãî èçìåíåíèÿ ìàññû òåëà ïàöèåíòà. Ïðåïàðàò Àêòåìðà®  ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ êàê â ìîíîòåðàïèè, òàê è â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ.

Ïðèãîòîâëåíèå ðàñòâîðà

Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà ≥30 êã

1. Ðàññ÷èòàòü êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà, íåîáõîäèìîå äëÿ ââåäåíèÿ ïàöèåíòó (èç ðàñ÷åòà 0.4 ìë íà 1 êã ìàññû òåëà (0.4 ìë/êã)).

2.  àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç èíôóçèîííîãî ôëàêîíà (ïàêåòà), ñîäåðæàùåãî 100 ìë 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà (ðàñòâîð äîëæåí áûòü ñòåðèëüíûì è àïèðîãåííûì), îòîáðàòü îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì êîëè÷åñòâî 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ðàâíîå ðàññ÷èòàííîìó äëÿ ââåäåíèÿ  êîëè÷åñòâó ïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

3. Äðóãèì îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç ôëàêîíà ñ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® îòîáðàòüðàññ÷èòàííîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà è ââåñòè åãî â èíôóçèîííûé ôëàêîí (ïàêåò) ñ 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà; â ðåçóëüòàòå îáúåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà äîëæåí áûòü ðàâíûì 100 ìë.

4. Äëÿ ïåðåìåøèâàíèÿ àêêóðàòíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí (ïàêåò) âî èçáåæàíèå ïåíîîáðàçîâàíèÿ.

Ïàöèåíòû ñ ìàññîé òåëà <30 êã

1. Ðàññ÷èòàòü êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà, íåîáõîäèìîå äëÿ ââåäåíèÿ ïàöèåíòó (èç ðàñ÷åòà 0.6 ìë íà 1 êã ìàññû òåëà (0.6 ìë/êã)).

2.  àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç èíôóçèîííîãî ôëàêîíà (ïàêåòà), ñîäåðæàùåãî 50 ìë 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà (ðàñòâîð äîëæåí áûòü ñòåðèëüíûì è àïèðîãåííûì), îòîáðàòü îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì êîëè÷åñòâî 0.9% ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ðàâíîå ðàññ÷èòàííîìó äëÿ ââåäåíèÿ  êîëè÷åñòâó ïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

3. Äðóãèì îäíîðàçîâûì ñòåðèëüíûì øïðèöåì â àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ èç ôëàêîíà ñ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® îòîáðàòüðàññ÷èòàííîå êîëè÷åñòâî ïðåïàðàòà è ââåñòè åãî â èíôóçèîííûé ôëàêîí (ïàêåò) ñ 0.9% ðàñòâîðîì íàòðèÿ õëîðèäà; â ðåçóëüòàòå îáúåì ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà äîëæåí áûòü ðàâíûì 50 ìë.

4. Äëÿ ïåðåìåøèâàíèÿ àêêóðàòíî ïåðåâåðíóòü ôëàêîí (ïàêåò) âî èçáåæàíèå ïåíîîáðàçîâàíèÿ.

Ïåðåä ââåäåíèåì íåîáõîäèìî îñìîòðåòü ïðèãîòîâëåííûé ðàñòâîð íà ïðåäìåò îòñóòñòâèÿ ïîñòîðîííèõ ÷àñòèö èëè èçìåíåíèÿ îêðàñêè.

Ñëåäóåò ââîäèòü òîëüêî ïðîçðà÷íûé èëè îïàëåñöèðóþùèé áåñöâåòíûé èëè ñâåòëî-æåëòûé ðàñòâîð áåç âèäèìûõ ïîñòîðîííèõ ÷àñòèö.

Ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè äîçû ïðè èçìåíåíèè ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ è ñÞÈÀ.

Ñíèæåíèå äîçû ïðåïàðàòà Àêòåìðà® íå èçó÷àëîñü ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ è ñÞÈÀ. Ïåðåðûâû âî ââåäåíèè ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ èëè ñÞÈÀ â ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ èçìåíåíèé ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ðåêîìåíäóþòñÿ â òåõ æå ñèòóàöèÿõ, êîòîðûå ïåðå÷èñëåíû äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ âûøå (ñì. òàêæå ðàçäåë «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»). Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñëåäóåò èçìåíèòü äîçó îäíîâðåìåííî ïðèíèìàåìîãî ÌÒ è/èëè äðóãèõ ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ èëè ïðåêðàòèòü èõ ïðèåì, à òàêæå ñäåëàòü ïåðåðûâ âî ââåäåíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà®äî ðàçúÿñíåíèÿ êëèíè÷åñêîé ñèòóàöèè. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ èëè ñÞÈÀ ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ïðè âîçíèêíîâåíèè èçìåíåíèé â ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëÿõ äîëæíî áûòü ïðèíÿòî â çàâèñèìîñòè îò èíäèâèäóàëüíîé êëèíè÷åñêîé ñèòóàöèè.

Ïðàâèëà õðàíåíèÿ ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà.

Ïðèãîòîâëåííûé èíôóçèîííûé ðàñòâîð ïðåïàðàòà Àêòåìðà® ôèçè÷åñêè è õèìè÷åñêè ñòàáèëåí â 0.9% ðàñòâîðå íàòðèÿ õëîðèäà â òå÷åíèå 24 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå 30°Ñ.

Ñ ìèêðîáèîëîãè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ ïðèãîòîâëåííûé ðàñòâîð äîëæåí áûòü èñïîëüçîâàí íåìåäëåííî.

Åñëè ïðåïàðàò íå èñïîëüçóåòñÿ ñðàçó, òî âðåìÿ è óñëîâèÿ õðàíåíèÿ ïðèãîòîâëåííîãî ðàñòâîðà ÿâëÿþòñÿ îòâåòñòâåííîñòüþ ïîëüçîâàòåëÿ è íå äîëæíû ïðåâûøàòü 24 ÷ ïðè òåìïåðàòóðå îò 2°Ñ äî 8°Ñ è òîëüêî â òîì ñëó÷àå, åñëè ïðèãîòîâëåíèå ðàñòâîðà ïðîâîäèëîñü â êîíòðîëèðóåìûõ è âàëèäèðóåìûõ àñåïòè÷åñêèõ óñëîâèÿõ.

Èíñòðóêöèÿ ïî óíè÷òîæåíèþ íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà, à òàêæå ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.

Ïîïàäàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ âìåñòå ñ îòõîäàìè â îêðóæàþùóþ ñðåäó äîëæíî áûòü ñâåäåíî ê ìèíèìóìó. Íå ñëåäóåò óòèëèçèðîâàòü ïðåïàðàò ñ ïîìîùüþ ñòî÷íûõ âîä èëè âìåñòå ñ áûòîâûìè îòõîäàìè. Ïî âîçìîæíîñòè íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü ñïåöèàëüíûå ñèñòåìû äëÿ óòèëèçàöèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.

Äîçèðîâàíèå â îñîáûõ ñëó÷àÿõ..

Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ óêàçàíû â ðàçäåëå «Îñîáåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà áåðåìåííûìè æåíùèíàìè, æåíùèíàìè â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ, äåòüìè è âçðîñëûìè, èìåþùèìè õðîíè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ».

Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè.

 ìåäèöèíñêîé äîêóìåíòàöèè áîëüíîãî ñëåäóåò óêàçûâàòü òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå ïðåïàðàòà (Àêòåìðà®).

Äëÿ âñåõ ïîêàçàíèé

Èíôåêöèè: ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ èììóíîñóïðåññàíòû (â òîì ÷èñëå è ïðåïàðàò Àêòåìðà®) íàáëþäàëèñü ñåðüåçíûå ñëó÷àè âîçíèêíîâåíèÿ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé (èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì) (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).Íå ñëåäóåò íà÷èíàòü ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®ïàöèåíòàì ñ àêòèâíûìè èíôåêöèîííûìè çàáîëåâàíèÿìè. Ïðè ðàçâèòèè ñåðüåçíûõ èíôåêöèé òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® äîëæíà áûòü ïðåðâàíà äî óñòðàíåíèÿ èíôåêöèè. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® ó ïàöèåíòîâ ñ ðåöèäèâèðóþùèìè èíôåêöèîííûìè çàáîëåâàíèÿìè â àíàìíåçå, à òàêæå ïðè ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèÿõ, ïðåäðàñïîëàãàþùèõ ê ðàçâèòèþ èíôåêöèé (íàïðèìåð, ïðè äèâåðòèêóëèòå, ñàõàðíîì äèàáåòå).

Ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñîáóþ îñòîðîæíîñòü ñ öåëüþ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ñåðüåçíûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ ñðåäíåé è âûñîêîé àêòèâíîñòè èëè ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ èëè ñÞÈÀ, ïîëó÷àþùèõ áèîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû, ïîñêîëüêó ïðèçíàêè èëè ñèìïòîìû îñòðîãî âîñïàëåíèÿ ìîãóò áûòü ñòåðòû â ñâÿçè ñ ïîäàâëåíèåì ðåàêöèè îñòðîé ôàçû.Ïàöèåíòîâ è ðîäèòåëåé/îïåêóíîâ äåòåé ñ ïÞÈÀ èëè ñÞÈÀ íåîáõîäèìî ïðîèíñòðóêòèðîâàòü î íåìåäëåííîì îáðàùåíèè ê âðà÷ó ïðè ëþáûõ ñèìïòîìàõ, ñâèäåòåëüñòâóþùèõ î ïîÿâëåíèè èíôåêöèè, ñ öåëüþ ñâîåâðåìåííîé äèàãíîñòèêè è íàçíà÷åíèÿ íåîáõîäèìîãî ëå÷åíèÿ.

Îñëîæíåíèÿ äèâåðòèêóëèòà: ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀñîîáùàëèñü ñëó÷àè ïåðôîðàöèè äèâåðòèêóëà êàê îñëîæíåíèÿ äèâåðòèêóëèòà. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® ó ïàöèåíòîâ ñ ÿçâåííûì ïîðàæåíèåì îðãàíîâ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà(ÆÊÒ) èëè äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå. Ïàöèåíòû ñ ïðèçíàêàìè, âîçìîæíî óêàçûâàþùèìè íà îñëîæíåííûé äèâåðòèêóëèò (áîëü â æèâîòå), äîëæíû áûòü íåìåäëåííî îáñëåäîâàíû ñ öåëüþ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ïåðôîðàöèè ÆÊÒ.

Òóáåðêóëåç: äî íàçíà÷åíèÿ ïðåïàðàòà Àêòåìðà®, êàê è ïðè íàçíà÷åíèè äðóãèõ áèîëîãè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ ÐÀ, ïÞÈÀ èëè ñÞÈÀ, ñëåäóåò ïðîâåñòè ïðåäâàðèòåëüíîå îáñëåäîâàíèå ïàöèåíòîâ íà íàëè÷èå ëàòåíòíîãî òóáåðêóëåçà. Ïðè âûÿâëåíèè ëàòåíòíîãî òóáåðêóëåçà ñëåäóåò ïðîâåñòè ñòàíäàðòíûé êóðñ àíòèìèêîáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

Èììóíèçàöèÿ: íå ñëåäóåò ïðîâîäèòü èììóíèçàöèþ æèâûìè è æèâûìè îñëàáëåííûìè âàêöèíàìè îäíîâðåìåííî ñ òåðàïèåé ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®, ïîñêîëüêó áåçîïàñíîñòü ïîäîáíîãî ñî÷åòàíèÿíå óñòàíîâëåíà. Îòñóòñòâóþò äàííûå î âòîðè÷íîé ïåðåäà÷å èíôåêöèè îò ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ æèâûå âàêöèíû, ê ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì òîöèëèçóìàá.

Ðåêîìåíäóåòñÿ, ÷òîáû äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® âñå ïàöèåíòû, îñîáåííî ïàöèåíòû ñ ïÞÈÀ è ñÞÈÀ, ïðîøëè âàêöèíàöèþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàöèîíàëüíûì êàëåíäàðåì ïðèâèâîê. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü èíòåðâàë (â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èììóíèçàöèè) ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òåðàïèþ èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè, ìåæäó èììóíèçàöèåé æèâûìè âàêöèíàìè è íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®.

Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè: ïðè èíôóçèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® íàáëþäàëèñü ñåðüåçíûå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè ñåðüåçíûå ÿâëåíèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè è àíàôèëàêñèè âîçíèêàëè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ðàçëè÷íûå äîçû ïðåïàðàòà Àêòåìðà®íåçàâèñèìî îò íàëè÷èÿ ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè äëÿ ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, ïðåìåäèêàöèè è/èëè ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè â àíàìíåçå. Ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì. Äàííûå ÿâëåíèÿ âîçíèêàëè óæå âî âðåìÿ ïåðâîé èíôóçèè ïðåïàðàòà (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà®äîëæåí áûòü ïðåäóñìîòðåí êîìïëåêñ íåîáõîäèìûõ ìåðîïðèÿòèé äëÿ ëå÷åíèÿ âîçìîæíîé àíàôèëàêòè÷åñêîé ðåàêöèè.

Ïðè âîçíèêíîâåíèè àíàôèëàêòè÷åñêîé ðåàêöèè èëè äðóãîé ñåðüåçíîé ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ââåäåíèå ïðåïàðàòà Àêòåìðà®ñëåäóåò íåìåäëåííî îñòàíîâèòü è íå âîçîáíîâëÿòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì â äàëüíåéøåì.

Àêòèâíûå çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè è ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü: òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®, îñîáåííî îäíîâðåìåííî ñ ÌÒ,ìîæåò áûòü àññîöèèðîâàíà ñ ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç, ïîýòîìó ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñòîðîæíîñòü ó ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè èëè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñì. ðàçäåëû «Îñîáåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà áåðåìåííûìè æåíùèíàìè, æåíùèíàìè â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ, äåòüìè è âçðîñëûìè, èìåþùèìè õðîíè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé: ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ áèîëîãè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, íàáëþäàëèñü ñëó÷àè ðåàêòèâàöèè âèðóñíîé èíôåêöèè (íàïðèìåð, âèðóñíîãî ãåïàòèòà Â). Ïàöèåíòû, èìåâøèå ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò ïðè ñêðèíèíãîâîì îáñëåäîâàíèè íà ãåïàòèò, íå âêëþ÷àëèñü â êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðåïàðàòà Àêòåìðà®.

Äåìèåëèíèçèðóþùèå çàáîëåâàíèÿ:ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñîáóþ îñòîðîæíîñòü ñ öåëüþ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ñèìïòîìîâ, âîçìîæíî óêàçûâàþùèõ íà ðàçâèòèå äåìèåëèíèçèðóþùèõ çàáîëåâàíèé öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (ÖÍÑ). Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñïîñîáíîñòü òîöèëèçóìàáà âûçûâàòü äåìèåëèíèçèðóþùèå çàáîëåâàíèÿ ÖÍÑ íå èçâåñòíà.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ñèíäðîì àêòèâàöèè ìàêðîôàãîâ ÿâëÿåòñÿ ñåðüåçíûì æèçíåóãðîæàþùèì ñîñòîÿíèåì, êîòîðîå ìîæåò ðàçâèòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ñÞÈÀ.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðåïàðàòà Àêòåìðà® íå èçó÷àëèñü â ïåðèîä âîçíèêíîâåíèÿ ñèíäðîìà àêòèâàöèè ìàêðîôàãîâ.

Èçìåíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé.

Äëÿ âñåõ ïîêàçàíèé

Íåéòðîïåíèÿ: òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®àññîöèèðîâàëàñü ñ áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòîé ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íåéòðîïåíèÿ, ñâÿçàííàÿ ñ ëå÷åíèåì, íå àññîöèèðîâàëàñü ñ ðàçâèòèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèé (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ñëåäóåò ïðîÿâëÿòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® ïàöèåíòàì ñ íåéòðîïåíèåé, ò.å. ïðè À×Í <2.0 õ 109 /ë. Ïðè À×Í <0.5 x 109/ë ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ.

Ïðè ÐÀ ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü ÷èñëî íåéòðîôèëîâ â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èëè 3-åé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé. Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò À×Í ïðåäñòàâëåíû â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».

Ïðè ïÞÈÀ è ñÞÈÀ ÷èñëî íåéòðîôèëîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Òðîìáîöèòîïåíèÿ:òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® àññîöèèðîâàëàñü ñî ñíèæåíèåì ÷èñëà òðîìáîöèòîâ.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ, ñâÿçàííîå ñ ëå÷åíèåì, íå àññîöèèðîâàëîñü ñ ñåðüåçíûìè ñëó÷àÿìè êðîâîòå÷åíèé (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ðåøåíèè âîïðîñà î íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ïðè ÷èñëå òðîìáîöèòîâ íèæå 100 õ 103/ìêë. Ëå÷åíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè ÷èñëå òðîìáîöèòîâ <50 õ 103/ìêë.

Ïðè ÐÀ ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü ÷èñëî òðîìáîöèòîâ â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èëè 3-åé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé. Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò ÷èñëà òðîìáîöèòîâ ïðåäñòàâëåíû â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».

Ïðè ïÞÈÀ è ñÞÈÀ ÷èñëî òðîìáîöèòîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç: íàáëþäàëîñü ëåãêîå èëè óìåðåííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç áåç ïðèçíàêîâ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ ïîäîáíûõ èçìåíåíèé âîçðàñòàëà ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà®ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè ïîòåíöèàëüíûì ãåïàòîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì (íàïðèìåð, ÌÒ). Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ðåøåíèè âîïðîñà î íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ó ïàöèåíòîâ ñ ïîêàçàòåëåì ÀËÒ èëè ÀÑÒ, ïðåâûøàþùåì ÂÃÍ áîëåå ÷åì â 1.5 ðàçà. Òåðàïèÿ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè ïîêàçàòåëå ÀËÒ èëè ÀÑÒ, ïðåâûøàþùåì ÂÃÍ áîëåå ÷åì â 5 ðàç.

Ïðè ÐÀ ñëåäóåò ìîíèòîðèðîâàòü ÀËÒ è ÀÑÒ â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èëè 3-åé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé. Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçèðîâàíèþ ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç ïðåäñòàâëåíû â ðàçäåëå «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû».

Ïðè ïÞÈÀ è ñÞÈÀ ÀËÒ è ÀÑÒ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èíôóçèè, à â äàëüíåéøåì â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêîé (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Èçìåíåíèå ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà: íàáëþäàëîñüïîâûøåíèå ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà (îáùåãî õîëåñòåðèíà, ËÏÍÏ, òðèãëèöåðèäîâ) (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ïðè ÐÀ ñëåäóåò îöåíèâàòü ïîêàçàòåëè ëèïèäíîãî îáìåíà â äåíü ïðîâåäåíèÿ 2-îé èëè 3-åé èíôóçèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®, à ïðè ïÞÈÀ è ñÞÈÀ – â äåíü ïðîâåäåíèÿ 3-åé, 4-îé èëè 5-îé èíôóçèè. Ïðè âåäåíèè ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ íàöèîíàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî ëå÷åíèþ ãèïåðëèïèäåìèè.

Îñîáåííîñòè äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ïðè ïåðâîì ïðèåìå èëè ïðè åãî îòìåíå

Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âîçìîæíîñòè ïðåïàðàòà Àêòåìðà®âûçûâàòü çàâèñèìîñòü íå ïðîâîäèëèñü. Èñõîäÿ èç èìåþùèõñÿ äàííûõ, ïðåïàðàò Àêòåìðà® íå îáëàäàåò òàêèì äåéñòâèåì.

Ïåðåäîçèðîâêà.

Äîñòóïíûå äàííûå î ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòà Àêòåìðà®îãðàíè÷åíû.  îäíîì ñëó÷àå íåïðåäíàìåðåííîé ïåðåäîçèðîâêè ïðåïàðàòà â äîçå 40 ìã/êã ó ïàöèåíòà ñ ìíîæåñòâåííîé ìèåëîìîé íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé íå îòìå÷åíî. Íå îòìå÷àëîñü òàêæå ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè îäíîêðàòíî ïðåïàðàò Àêòåìðà® â äîçå äî 28 ìã/êã, õîòÿ íàáëþäàëàñü íåéòðîïåíèÿ, òðåáóþùàÿ ñíèæåíèÿ äîçû.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.

Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè òîöèëèçóìàáà èçó÷àëñÿ â 5 äâîéíûõ ñëåïûõ ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ III ôàçû è â èõ îòêðûòûõ ðàñøèðåííûõ ïåðèîäàõ.

Âñÿ êîíòðîëèðóåìàÿ ïîïóëÿöèÿ: âñå ïàöèåíòû, ïðèíèìàâøèå ó÷àñòèå â äâîéíîì ñëåïîì ïåðèîäå êàæäîãî áàçîâîãî èññëåäîâàíèÿ, ñ ìîìåíòà ðàíäîìèçàöèè äî ïåðâîãî èçìåíåíèÿ ðåæèìà ëå÷åíèÿ èëè ïðè äîñòèæåíèè 2 ëåò. Êîíòðîëèðóåìûé ïåðèîä â 4 èññëåäîâàíèÿõ ñîñòàâèë 6 ìåñÿöåâ, â 1 èññëåäîâàíèè – äî 2 ëåò. Ïðè ýòîì 774 ïàöèåíòà ïîëó÷àëè òîöèëèçóìàá â äîçå 4 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ, 1870 ïàöèåíòîâ – â äîçå 8 ìã â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ/ äðóãèìè ÁÏÂÏ è 288 ïàöèåíòîâ – ìîíîòåðàïèþ òîöèëèçóìàáîì â äîçå 8 ìã/êã.

Âñÿ èññëåäóåìàÿ ïîïóëÿöèÿ: âñå ïàöèåíòû, ïîëó÷èâøèå êàê ìèíèìóì îäíó äîçó ïðåïàðàòà, êàê â äâîéíîì ñëåïîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèé, òàê è â îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå ýòèõ èññëåäîâàíèé. Èç 4009 ïàöèåíòîâ 3577 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè òåðàïèþ íå ìåíåå 6 ìåñÿöåâ, 3296 ïàöèåíòîâ – íå ìåíåå 1 ãîäà, 2806 ïàöèåíòîâ – íå ìåíåå 2 ëåò è 1222 ïàöèåíòîâ – â òå÷åíèå 3 ëåò.

Äëÿ îïèñàíèÿ ÷àñòîòû íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé èñïîëüçóþòñÿ ñëåäóþùèå êàòåãîðèè: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (≥1/100 è <1/10), íå÷àñòî (≥1/1000 è <1/100), ðåäêî (≥1/10000 è <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10000, âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè).  Ïðèâåäåííûå íèæå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïåðå÷èñëåíû â ïîðÿäêå êëèíè÷åñêîé çíà÷èìîñòè äëÿ ïàöèåíòà.

 

Òàáëèöà 1. Îáîáùåííûå äàííûå î íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèÿõ, çàðåãèñòðèðîâàííûõ ó áîëüíûõ ÐÀ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ÌÒ èëè äðóãèìè ÁÏÂÏ (âñÿ êîíòðîëèðóåìàÿ ïîïóëÿöèÿ).

Ñèñòåìà Îðãàí Êëàññ

Î÷åíü ÷àñòî

×àñòî

Íå÷àñòî

Èíôåêöèè

èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé

ôëåãìîíà, èíôåêöèè, âûçâàííûå Herpessimplex 1 òèïà èHerpeszoster

äèâåðòèêóëèò

Ñî ñòîðîíû ñèñòåìû ïèùåâàðåíèÿ

 

áîëè â æèâîòå, ÿçâû ðîòîâîé ïîëîñòè, ãàñòðèò

ñòîìàòèò, ÿçâà æåëóäêà

Ñî ñòîðîíû êîæè è åå ïðèäàòêîâ

 

ñûïü, çóä, êðàïèâíèöà

 

Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû

 

ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå

 

Èçìåíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé

 

ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà

ïîâûøåíèå îáùåãî áèëèðóáèíà

Ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû

 

ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÀÄ)

 

Ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû

 

ëåéêîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ

 

Ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ

 

ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ

ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ

Ñî ñòîðîíû îðãàíèçìà â öåëîì è ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ

 

ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè

 

Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû

 

êàøåëü, îäûøêà

 

Ñî ñòîðîíû îðãàíà çðåíèÿ

 

êîíúþíêòèâèò

 

Ñî ñòîðîíû ìî÷åâûäåëèòåëüíîé ñèñòåìû

 

 

íåôðîëèòèàç

Ñî ñòîðîíû ýíäîêðèííîé ñèñòåìû

 

 

ãèïîòèðåîç

 

Íèæå ïðåäñòàâëåíà äîïîëíèòåëüíàÿ èíôîðìàöèÿ ïî îòäåëüíûì íåæåëàòåëüíûì ðåàêöèÿì.

Èíôåêöèè: ïî äàííûì 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ÷àñòîòà âñåõ èíôåêöèé ïðè ââåäåíèè òîöèëèçóìàáà â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ ñîñòàâèëà 127 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ñðàâíåíèè ñ 112 ñëó÷àÿìè íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ.

Âî âñåé èññëåäóåìîé ïîïóëÿöèè îáùàÿ ÷àñòîòà èíôåêöèé ñîñòàâèëà 108 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò.

Ïî äàííûì 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé (áàêòåðèàëüíûõ, âèðóñíûõ è ãðèáêîâûõ) â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, ñîñòàâèëà 5.3 ñëó÷àÿ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ñðàâíåíèè ñ 3.9 ñëó÷àÿìè íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ. Ïðè ìîíîòåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé ñîñòàâèëà 3.6 ñëó÷àÿ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîíîòåðàïèåé ìåòîòðåêñàòîì (1.5 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò).

Âî âñåé èññëåäóåìîé ïîïóëÿöèè îáùàÿ ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé ñîñòàâèëà 4.7 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò.

Ðåãèñòðèðîâàëèñü ñëåäóþùèå ñåðüåçíûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ: ïíåâìîíèÿ, ôëåãìîíà, èíôåêöèè, âûçâàííûå Herpeszoster, ãàñòðîýíòåðèò, äèâåðòèêóëèò, ñåïñèñ, áàêòåðèàëüíûé àðòðèò, íåêîòîðûå èç íèõ ñîïðîâîæäàëèñü ôàòàëüíûì èñõîäîì. Ñîîáùàëèñü ñëó÷àè âîçíèêíîâåíèÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé.

Ïåðôîðàöèè ÆÊÒ:âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®, îáùàÿ ÷àñòîòà ïåðôîðàöèé ÆÊÒ ñîñòàâèëà 0.26 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò, à âî âñåé èññëåäóåìîé ïîïóëÿöèè – 0.28 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò. Ãëàâíûì îáðàçîì ñëó÷àè ïåðôîðàöèè ÆÊÒ ñîîáùàëèñü êàê îñëîæíåíèÿ äèâåðòèêóëèòà è âêëþ÷àëè ðàçëèòîé ãíîéíûé ïåðèòîíèò, ïåðôîðàöèþ íèæíèõ îòäåëîâ ÆÊÒ, ñâèù è àáñöåññ.

Èíôóçèîííûå ðåàêöèè: âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ ââåäåíèåì ïðåïàðàòà (îïðåäåëåííûå ðåàêöèè, âîçíèêàþùèå âî âðåìÿ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà èëè â òå÷åíèå 24 ÷ ïîñëå ââåäåíèÿ), áûëè âûÿâëåíû ó 6.9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ 8 ìã/êã ïðåïàðàòà Àêòåìðà® â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, è ó 5.1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ. Íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå îòìå÷àëèñü âî âðåìÿ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, ãëàâíûì îáðàçîì áûëè ýïèçîäû ïîâûøåíèÿ ÀÄ. Íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå îòìå÷àëèñü â òå÷åíèå 24 ÷ ïîñëå îêîí÷àíèÿ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà, ÿâëÿëèñü ãîëîâíàÿ áîëü è ðåàêöèè ñî ñòîðîíû êîæíûõ ïîêðîâîâ (ñûïü, êðàïèâíèöà). Ýòè ðåàêöèè íå ïðèâîäèëè ê îãðàíè÷åíèþ òåðàïèè.

×àñòîòà àíàôèëàêñèè (ó 6 èç 3778 ïàöèåíòîâ) áûëà â íåñêîëüêî ðàç âûøå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå 4 ìã/êã, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå 8 ìã/êã.  êîíòðîëèðóåìûõ è îòêðûòûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, îáóñëîâëåííûå ââåäåíèåì ïðåïàðàòà Àêòåìðà® è ïîòðåáîâàâøèå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ, îòìå÷àëèñü ó 0.3% ïàöèåíòîâ.  îñíîâíîì äàííûå ðåàêöèè íàáëþäàëèñü â ïåðèîä ìåæäó âòîðîé è ïÿòîé èíôóçèåé ïðåïàðàòà Àêòåìðà® (ñì. ðàçäåë «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Èììóíîãåííîñòü:àíòèòåëà ê òîöèëèçóìàáó áûëè âûÿâëåíû ó 1.6% îáñëåäîâàííûõ ïàöèåíòîâ (â 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ). Ó 5 èç íèõ áûëè îòìå÷åíû êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, ÷òî ïðèâåëî ê ïîëíîé îòìåíå ëå÷åíèÿ. Ó 1.1% ïàöèåíòîâ âûÿâëåíû íåéòðàëèçóþùèå àíòèòåëà.

 24-õ íåäåëüíîì äâîéíîì ñëåïîì ïàðàëëåëüíîì èññëåäîâàíèè îáùèé ïðîôèëü êëèíè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ïðè ìîíîòåðàïèè òîöèëèçóìàáîì â äîçå 8 ìã/êã âíóòðèâåííî êàïåëüíî êàæäûå 4 íåäåëè íå îòëè÷àëñÿ îò òàêîâîãî ïðè ìîíîòåðàïèè àäàëèìóìàáîì â äîçå 40 ìã ïîäêîæíî êàæäûå 2 íåäåëè.

Ñîîòíîøåíèå ïàöèåíòîâ ñ ñåðüåçíûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè áûëî ñáàëàíñèðîâàííûì ìåæäó èññëåäóåìûìè ãðóïïàìè (11.7% ïðè òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì è 9.9% ïðè òåðàïèè àäàëèìóìàáîì). Ñàìûì ÷àñòûì íåæåëàòåëüíûì ÿâëåíèåì áûëè èíôåêöèè (3.1% ïàöèåíòîâ â êàæäîé ãðóïïå). Îáà âàðèàíòà ëå÷åíèÿ âûçâàëè àíàëîãè÷íûå èçìåíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé (óìåíüøåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ è òðîìáîöèòîâ, óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè  ÀËÒ, ÀÑÒ è êîíöåíòðàöèè ëèïèäîâ), îäíàêî âåëè÷èíà è ÷àñòîòà îáíàðóæåííûõ îòêëîíåíèé áûëà âûøå â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé àäàëèìóìàáà. Óâåëè÷åíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ 3 è 4 ñòåïåíè òÿæåñòè íàáëþäàëîñü ó 2.5% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òîöèëèçóìàáà è ó 1.2% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû àäàëèìóìàáà. Óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ 2 ñòåïåíè òÿæåñòè è âûøå îòìå÷àëîñü ó 6.8% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû òîöèëèçóìàáà è ó 3.1% ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû àäàëèìóìàáà. Óâåëè÷åíèå ëèïîïðîòåèíîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÍÏ) ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûìè çíà÷åíèÿìè ñîñòàâèëî 0.64 ììîëü/ë (25 ìã/äë)â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà è 0.19 ììîëü/ë (7 ìã/äë) â ãðóïïå àäàëèìóìàáà. Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà â èññëåäîâàíèè áûë ñîïîñòàâèì ñ ðàíåå óñòàíîâëåííûì ïðîôèëåì áåçîïàñíîñòè òîöèëèçóìàáà, íîâûõ èëè íåïðåäâèäåííûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé íå íàáëþäàëîñü.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè òîöèëèçóìàáà ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè èçó÷àëñÿ ó 188 äåòåé (îò 2 äî 17 ëåò) ñ ïÞÈÀ. Îáùåå ÷èñëî ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå òîöèëèçóìàáà ñîñòàâèëî 184.4 ïàöèåíòî-ëåò. Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ áûëè àíàëîãè÷íû íàáëþäàâøèìñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ è ñÞÈÀ.

Èíôåêöèè: ÷àñòîòà âñåõ èíôåêöèé â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òîöèëèçóìàáîì, ñîñòàâèëà 163.7 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò. Íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùèìèñÿ èíôåêöèÿìè áûëè íàçîôàðèíãèò è èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé. ×àñòîòà òÿæåëûõ èíôåêöèé áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà <30 êã, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 10 ìã/êã (12.2 ñëó÷àÿ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò), ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ìàññà òåëà êîòîðûõ áûëà ≥30êã, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã (4.0 ñëó÷àÿ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò). ×àñòîòà èíôåêöèé, ïðèâîäèâøèõ ê âðåìåííîìó ïðåêðàùåíèþ èñïîëüçîâàíèÿ òîöèëèçóìàáà,  òàêæå áûëà çíà÷èòåëüíî âûøå ó ïàöèåíòîâ ñ ìàññîé òåëà <30 êã,ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 10 ìã/êã (21.4%), ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ìàññà òåëà êîòîðûõ áûëà ≥30êã, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàáà â äîçå 8 ìã/êã (7.6%).

Èíôóçèîííûå ðåàêöèè: ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ èíôóçèåé, ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ îïðåäåëÿëèñü êàê ëþáîå ÿâëåíèå, âîçíèêàþùåå âî âðåìÿ èëè â òå÷åíèå 24 ÷ ïîñëå èíôóçèè. Ó 5.9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, îòìå÷àëèñü èíôóçèîííûå ðåàêöèè íåïîñðåäñòâåííî âî âðåìÿ èíôóçèè, ó 20.2% ïàöèåíòîâ èíôóçèîííûå ðåàêöèè îòìå÷àëèñü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ ïîñëå èíôóçèè. Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ó ïàöèåíòîâ ñ ïÞÈÀ, îòìå÷àâøèåñÿ âî âðåìÿ èíôóçèè èëè â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ ïîñëå èíôóçèè, ïî ñâîåìó õàðàêòåðó íå îòëè÷àëèñü îò òàêîâûõ, íàáëþäàâøèõñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ è ñÞÈÀ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Èììóíîãåííîñòü: àíòèòåëà ê òîöèëèçóìàáóáåç ðàçâèòèÿ ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè áûëè âûÿâëåíû ó îäíîãî ïàöèåíòà ñ ìàññîé òåëà <30 êã, ïîëó÷àâøåãî 10 ìã/êã òîöèëèçóìàáà, è âïîñëåäñòâèè ïðåêðàòèâøåãî ëå÷åíèå.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà Àêòåìðà®èçó÷àëñÿ â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè III ôàçû (äâîéíîì ñëåïîì ïëàöåáî êîíòðîëèðóåìîì ðàíäîìèçèðîâàííîì ïåðèîäå è â ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå).

 îñíîâíîì íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ó ïàöèåíòîâ ñ ñÞÈÀ ïî ñâîåìó õàðàêòåðó íå îòëè÷àëèñü îò òàêîâûõ, íàáëþäàâøèõñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå» âûøå).

Èíôåêöèè: â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ÷àñòîòà âñåõ èíôåêöèé â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òîöèëèçóìàáîì, ñîñòàâèëà 344.7 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ñðàâíåíèè ñ 287 ñëó÷àÿìè íà 100 ïàöèåíòî-ëåò â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.  ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ (÷àñòü 2) îáùàÿ ÷àñòîòà èíôåêöèé îñòàâàëàñü íà óðîâíå 306.6 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò.

 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, ñîñòàâèëà 11.5 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò.

 ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ èíôåêöèé â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, îñòàâàëàñü ñòàáèëüíîé íà óðîâíå 11.3 ñëó÷àåâ íà 100 ïàöèåíòî-ëåò. Çàðåãèñòðèðîâàííûå ñåðüåçíûå èíôåêöèè íå îòëè÷àëèñü îò òàêîâûõ ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ, çà èñêëþ÷åíèåì âåòðÿíîé îñïû è ñðåäíåãî îòèòà.

Èíôóçèîííûå ðåàêöèè: ðåàêöèè, ñâÿçàííûå ñ èíôóçèåé, ó ïàöèåíòîâ ñ ñÞÈÀ îïðåäåëÿëèñü êàê ëþáîå ÿâëåíèå, âîçíèêàþùåå âî âðåìÿ èëè â òå÷åíèå 24 ÷ ïîñëå èíôóçèè.  12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ òîöèëèçóìàáîì, èñïûòàëè íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, âîçíèêàâøèå âî âðåìÿ èíôóçèè.

Ó îäíîãî ïàöèåíòà òåðàïèÿ òîöèëèçóìàáîì áûëà îòìåíåíà â ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì ñåðüåçíîãî æèçíåóãðîæàþùåãî àíãèîíåâðîòè÷åñêîãî îòåêà.

 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ó 16% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, è ó 5.4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî, âîçíèêëî íåæåëàòåëüíîå ÿâëåíèå â òå÷åíèå 24 ÷ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ èíôóçèè. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè áûëè: ñûïü, êðàïèâíèöà (ñåðüåçíîå ÿâëåíèå), äèàðåÿ, äèñêîìôîðò â ýïèãàñòðèè, àðòðàëãèÿ, ãîëîâíàÿ áîëü è äð.

Ó <1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â êîíòðîëèðóåìûé è îòêðûòûé ïåðèîäû êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ, çàðåãèñòðèðîâàíà êëèíè÷åñêè çíà÷èìàÿ ðåàêöèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, ñâÿçàííàÿ ñ òåðàïèåé è ïîòðåáîâàâøàÿ åå îòìåíû.

 Èììóíîãåííîñòü:àíòèòåëà ê òîöèëèçóìàáó áûëè âûÿâëåíû ó 2 èç 112 îáñëåäîâàííûõ ïàöèåíòîâ. Ó îäíîãî èç íèõ ðàçâèëàñü ðåàêöèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, ÷òî ïðèâåëî ê îòìåíå ëå÷åíèÿ.

Èçìåíåíèÿ ñî ñòîðîíû ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé.

Ãåìàòîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ

Íåéòðîôèëû

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë áûëî îòìå÷åíî ó 3.4% ïàöèåíòîâ, êîòîðûì ïðåïàðàò Àêòåìðà® ââîäèëè â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, ïî ñðàâíåíèþ ìåíåå ÷åì ñ 0.1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ. Ïðèáëèçèòåëüíî â ïîëîâèíå ñëó÷àåâ ñíèæåíèå À×Í íèæå 1 õ 109/ë âîçíèêàëî â ïðåäåëàõ 8 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 0.5 õ 109/ë ñîîáùàëîñü ó 0.3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

×åòêîé ñâÿçè ìåæäó ñíèæåíèåì ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë è ðàçâèòèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé íå îòìå÷àëîñü.

Âî âñåé êîíòðîëèðóåìîé è âî âñåé èññëåäóåìîéïîïóëÿöèÿõ êàðòèíà è ÷àñòîòà ñíèæåíèÿ ÷èñëà íåéòðîôèëîâ ñîîòâåòñòâîâàëà ðåçóëüòàòàì, çàðåãèñòðèðîâàííûì â 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë îòìå÷àëîñü ó 3.7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®.

Íå îòìå÷àëîñü ñâÿçè ìåæäó ñíèæåíèåì ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë è ðàçâèòèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë âîçíèêëî ó 7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®, è îòñóòñòâîâàëî ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

 ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ñíèæåíèå ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë çàðåãèñòðèðîâàíî ó 15% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®.

×åòêîé ñâÿçè ìåæäó ñíèæåíèåì ÷èñëà íåéòðîôèëîâ íèæå 1 õ 109/ë è ðàçâèòèåì ñåðüåçíûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé íå îòìå÷àëîñü.

Òðîìáîöèòû

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ íèæå 100 õ 103/ìêë áûëî îòìå÷åíî ó 1.7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, ïî ñðàâíåíèþ ìåíåå ÷åì ñ 1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ. Äàííûå èçìåíåíèÿ íå ñîïðîâîæäàëèñü ðàçâèòèåì ýïèçîäîâ êðîâîòå÷åíèÿ (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Âî âñåé êîíòðîëèðóåìîé è âî âñåé èññëåäóåìîéïîïóëÿöèÿõ êàðòèíà è ÷àñòîòà ñíèæåíèÿ ÷èñëà òðîìáîöèòîâ ñîîòâåòñòâîâàëè ðåçóëüòàòàì, çàðåãèñòðèðîâàííûì â 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé  àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ ≤50 õ 103/ìêë âîçíèêëî ó 1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®. Äàííûå èçìåíåíèÿ íå ñîïðîâîæäàëèñü ðàçâèòèåì ýïèçîäîâ êðîâîòå÷åíèÿ.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ ≤100 õ 103/ìêë âîçíèêëî ó 1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®, è ó 3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

 ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ñíèæåíèå ÷èñëà òðîìáîöèòîâ íèæå 100 õ 103/ìêë çàðåãèñòðèðîâàíî ó 3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®. Äàííûå èçìåíåíèÿ íå ñîïðîâîæäàëèñü ðàçâèòèåì ýïèçîäîâ êðîâîòå÷åíèÿ.

Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

 õîäå ïðîâåäåíèÿ 6-ìåñÿ÷íûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèéòðàíçèòîðíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ/ÀÑÒ (áîëåå ÷åì â 3 ðàçà ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ) íàáëþäàëîñü ó 2.1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â äîçå 8 ìã/êã, è ó 4.9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ÌÒ. Äàííûå èçìåíåíèÿ âîçíèêàëè ó 6.5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, è ó 1.5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ.

Ïðèñîåäèíåíèå ê ìîíîòåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ïðåïàðàòîâ, îáëàäàþùèõ ïîòåíöèàëüíûì  ãåïàòîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì (íàïðèìåð, ÌÒ), ïðèâîäèëî ê óâåëè÷åíèþ ÷àñòîòû ñëó÷àåâ ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç. Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ/ÀÑÒ áîëåå ÷åì â 5 ðàç  ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ íàáëþäàëîñü ó 0.7% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìîíîòåðàïèþ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà®, è ó 1.4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà® â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ. Ïðè ýòîì áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïðåêðàòèëè òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»). Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» òðàíñàìèíàç íå ñîïðîâîæäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì óâåëè÷åíèåì óðîâíÿ ïðÿìîãî áèëèðóáèíà, à òàêæå êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè ãåïàòèòà èëè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá â äîçå 8 ìã/êã â êîìáèíàöèè ñ ÁÏÂÏ, ÷àñòîòà ïðåâûøåíèÿ âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû íåïðÿìîãî áèëèðóáèíà ñîñòàâèëà 6.2% âî âñåé êîíòðîëèðóåìîé ïîïóëÿöèè.

Âî âñåé êîíòðîëèðóåìîé è âî âñåé èññëåäóåìîéïîïóëÿöèÿõ õàðàêòåð è ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ  àêòèâíîñòè ÀËÒ/ÀÑÒ ñîîòâåòñòâîâàëè ðåçóëüòàòàì, çàðåãèñòðèðîâàííûì â 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ èëè ÀÑÒ â ≥3 ðàçà ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ çàðåãèñòðèðîâàíî ó 3.7% è <1% ïàöèåíòîâ, ñîîòâåòñòâåííî.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ èëè ÀÑÒ â ≥3 ðàçà ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ çàðåãèñòðèðîâàíî ó 5% è 3% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûå èçìåíåíèÿ íå îáíàðóæåíû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

 ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ èëè ÀÑÒ â ≥3 ðàçà ïðåâûøàþùåå ÂÃÍ çàðåãèñòðèðîâàíî ó 12% è 4% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òîöèëèçóìàá, ñîîòâåòñòâåííî.

Èçìåíåíèå ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà.

Ðåâìàòîèäíûé àðòðèò

Âî âðåìÿ ïðîâåäåíèÿ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 6 ìåñÿöåâ ïðè òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà (îáùåãî õîëåñòåðèíà, òðèãëèöåðèäîâ, ËÏÂÏ, ËÏÍÏ). Ñòîéêîå ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ îáùåãî õîëåñòåðèíà >6.2 ììîëü/ë (240 ìã/äë) íàáëþäàëîñü ó 24% ïàöèåíòîâ, à ñòîéêîå ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ ËÏÍÏ ≥4.1 ììîëü/ë (160 ìã/äë) – ó 15% ïàöèåíòîâ. Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ èíäåêñ àòåðîãåííîñòè íå ïîâûøàëñÿ, à ïîâûøåíèå óðîâíÿ îáùåãî õîëåñòåðèíà ýôôåêòèâíî êîððèãèðîâàëîñü ãèïîëèïèäåìè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè.

Âî âñåé êîíòðîëèðóåìîé è âî âñåé èññëåäóåìîé ïîïóëÿöèÿõ õàðàêòåð è ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà ñîîòâåòñòâîâàëè ðåçóëüòàòàì, çàðåãèñòðèðîâàííûì â 6-ìåñÿ÷íûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.

Ïîëèàðòèêóëÿðíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé  àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ îáùåãî õîëåñòåðèíà >1.5xÂÃÍ - 2xÂÃÍ îòìå÷àëîñü ó îäíîãî ïàöèåíòà (0.5%), ïîëó÷àâøåãî ïðåïàðàò Àêòåìðà®. Ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ ËÏÍÏ >1.5xÂÃÍ - 2xÂÃÍ îòìå÷àëîñü ëèøü ó îäíîãî ïàöèåíòà (0.5%) ïîëó÷àâøåãî ïðåïàðàò Àêòåìðà®.

Ñèñòåìíûé þâåíèëüíûé èäèîïàòè÷åñêèé àðòðèò

Ïðè ðóòèííîì ìîíèòîðèíãå ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ îáùåãî õîëåñòåðèíà >1.5xÂÃÍ - 2xÂÃÍ âîçíèêàëî ó 1.5% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®, è ó 0% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî. Ïîâûøåíèå ïîêàçàòåëÿ ËÏÍÏ >1.5xÂÃÍ - 2xÂÃÍ âîçíèêàëî ó 1.9% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Àêòåìðà®, è ó 0% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.

 ïðîäîëæàþùåìñÿ îòêðûòîì ðàñøèðåííîì ïåðèîäå èññëåäîâàíèÿ õàðàêòåð è ÷àñòîòà ïîâûøåíèÿ ïîêàçàòåëåé ëèïèäíîãî îáìåíà ñîîòâåòñòâîâàëè ðåçóëüòàòàì, çàðåãèñòðèðîâàííûì â 12-íåäåëüíîì êîíòðîëèðóåìîì ïåðèîäå êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ.

Ïîñòìàðêåòèíãîâîå íàáëþäåíèå. 

Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà ïðè ïîñòìàðêåòèíãîâîì ïðèìåíåíèè ñîãëàñóåòñÿ ñ äàííûìè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ ðàçâèòèÿ ôàòàëüíîé àíàôèëàêñèè, çàðåãèñòðèðîâàííûõ ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Àêòåìðà® (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ», «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè.

Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå âûÿâèë êàêîãî-ëèáî âîçäåéñòâèÿ ÌÒ, íåñòåðîèäíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ èëè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ íà êëèðåíñ òîöèëèçóìàáà.

Îäíîâðåìåííîå îäíîêðàòíîå ââåäåíèå òîöèëèçóìàáà â äîçå 10 ìã/êã è ÌÒ â äîçå 10-25 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ íå îêàçûâàëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ýêñïîçèöèþ ÌÒ.

Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ êîìáèíèðîâàííîãî ïðèìåíåíèÿ òîöèëèçóìàáà ñ äðóãèìè áèîëîãè÷åñêèìè ÁÏÂÏ íå ïðîâîäèëèñü.

Ïîñêîëüêó ýêñïðåññèÿ ïå÷åíî÷íûõ èçîôåðìåíòîâ CYP450 ïîäàâëÿåòñÿ ïîä äåéñòâèåì öèòîêèíîâ (íàïðèìåð, ÈË-6, êîòîðûé ñòèìóëèðóåò õðîíè÷åñêîå âîñïàëåíèå), ïðè ïðîâåäåíèè òåðàïèè ñðåäñòâàìè, èíãèáèðóþùèìè äåéñòâèå öèòîêèíîâ (íàïðèìåð, òîöèëèçóìàá), ýêñïðåññèÿ èçîôåðìåíòîâ CYP450 ìîæåò áûòü íàðóøåíà.

 èññëåäîâàíèÿõ invitro, ïðîâåäåííûõ íà êóëüòóðå ãåïàòîöèòîâ ÷åëîâåêà, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ÈË-6 âûçûâàåò ñíèæåíèå ýêñïðåññèè èçîôåðìåíòîâ CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 è CYP3A4. Ïðèìåíåíèå òîöèëèçóìàáà íîðìàëèçóåò ýêñïðåññèþ ýòèõ èçîôåðìåíòîâ.

Âëèÿíèå ïðåïàðàòà Àêòåìðà® íà èçîôåðìåíòû CYP(êðîìå ÑYP2C19 è CYP2D6) èìååò êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå äëÿ ïðåïàðàòîâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñóáñòðàòàìè CYP450, ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì èíäåêñîì è/èëè äëÿ êîòîðûõ äîçû ïîäáèðàþòñÿ èíäèâèäóàëüíî.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ÐÀ êîíöåíòðàöèÿ ñèìâàñòàòèíà (ñóáñòðàò ÑYP3A4) ÷åðåç 1 íåäåëþ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ òîöèëèçóìàáà ñíèæàëàñü íà 57%, ò.å. áûëà íåìíîãî ïîâûøåííîé èëè àíàëîãè÷íîé òàêîâîé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ.

 íà÷àëå èëè ïðè çàâåðøåíèè êóðñà òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ñëåäóåò òùàòåëüíî íàáëþäàòü çà ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà â èíäèâèäóàëüíî ïîäîáðàííûõ äîçàõ, è êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïîñðåäñòâîì èçîôåðìåíòîâ CYP450 3A4, 1A2 èëè 2C9 (íàïðèìåð, àòîðâàñòàòèí, áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, òåîôèëëèí, âàðôàðèí, ôåíèòîèí, öèêëîñïîðèí èëè áåíçîäèàçåïèíû). Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ýòèõ ïðåïàðàòîâ âîçìîæíî ïîòðåáóåòñÿ óâåëè÷åíèå èõ äîçû. Ó÷èòûâàÿ äëèòåëüíûé t1/2 ïðåïàðàòà Àêòåìðà®, åãî äåéñòâèå íà àêòèâíîñòü CYP450 ôåðìåíòîâ ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ íåäåëü ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè.

Îñîáåííîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà áåðåìåííûìè æåíùèíàìè, æåíùèíàìè â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ, äåòüìè è âçðîñëûìè, èìåþùèìè õðîíè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ.

Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä êîðìëåíèÿ ãðóäüþ

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Àêòåìðà® ïðè áåðåìåííîñòè èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî. Èññëåäîâàíèÿ ó îáåçüÿí íå îáíàðóæèëè äèñìîðôîãåíåòè÷åñêîãî ïîòåíöèàëà ïðåïàðàòà Àêòåìðà®. Îäíàêî ïðè ââåäåíèè ïðåïàðàòà â âûñîêèõ äîçàõ îáíàðóæåí ïîâûøåííûé ðèñê ñïîíòàííîãî âûêèäûøà/âíóòðèóòðîáíîé ãèáåëè. Çíà÷åíèå äàííîé èíôîðìàöèè äëÿ ëþäåé íå èçâåñòíî (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîäèíàìèêà»).

Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü òîöèëèçóìàá âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè, çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà èìååòñÿ î÷åâèäíàÿ êëèíè÷åñêàÿ íåîáõîäèìîñòü.

Íåèçâåñòíî, âûâîäèòñÿ ëè ïðåïàðàò Àêòåìðà®ñ ãðóäíûì ìîëîêîì ó ÷åëîâåêà. Íåñìîòðÿ íà âûäåëåíèå ýíäîãåííûõ IgG â ãðóäíîå ìîëîêî, ñèñòåìíàÿ àáñîðáöèÿ ïðåïàðàòà ïðè ãðóäíîì âñêàðìëèâàíèè ìàëîâåðîÿòíà â ñâÿçè ñ áûñòðîé ïðîòåîëèòè÷åñêîé äåãðàäàöèåé òàêèõ áåëêîâ â ñèñòåìå ïèùåâàðåíèÿ. 

Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ î ïðîäîëæåíèè/ïðåðûâàíèè êîðìëåíèÿ ãðóäüþ èëè ïðîäîëæåíèè/îòìåíå òåðàïèè òîöèëèçóìàáîì ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå ïîëüçó îò ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ äëÿ ðåáåíêà è ïîëüçó îò ïðîäîëæåíèÿ òåðàïèè äëÿ ìàòåðè.

Äåòè

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ òîöèëèçóìàáà ó äåòåé íå óñòàíîâëåíû, çà èñêëþ÷åíèåì ñèñòåìíîãî þâåíèëüíîãî èäèîïàòè÷åñêîãî àðòðèòà è ïîëèàðòèêóëÿðíîãî þâåíèëüíîãî èäèîïàòè÷åñêîãî àðòðèòà (äåòè äî 2 ëåò íå èññëåäîâàëèñü).

Ïîæèëûå ïàöèåíòû

Êîððåêöèè äîçû ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (≥65 ëåò) íå òðåáóåòñÿ.

Ïàöèåíòû ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ

Êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëåãêîé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå», ïîäðàçäåë «Ôàðìîêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ»). Ïðèìåíåíèå òîöèëèçóìàáà ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííîé è òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëîñü.

Ïàöèåíòû ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ

Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü òîöèëèçóìàáà ó ïàöèåíòîâ ñïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå èçó÷àëàñü (ñì. ðàçäåë «Ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè»).

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè.

Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü. Îäíàêî, ó÷èòûâàÿ òîò ôàêò, ÷òî ïðè òåðàïèè ïðåïàðàòîì Àêòåìðà® ÷àñòî íàáëþäàëîñü ãîëîâîêðóæåíèå, ïàöèåíòàì, èñïûòûâàþùèì äàííóþ íåæåëàòåëüíóþ ðåàêöèþ, ñëåäóåò ðåêîìåíäîâàòü íå óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè äî òåõ ïîð, ïîêà ãîëîâîêðóæåíèå íå ïðåêðàòèòñÿ.

Ôîðìà âûïóñêà.

Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ èíôóçèé 20 ìã/ìë

Ïî 4 ìë (80 ìã/4 ìë), 10 ìë (200 ìã/10 ìë) èëè 20 ìë (400 ìã/20 ìë) ïðåïàðàòà âî ôëàêîíû, èçãîòîâëåííûå èç áåñöâåòíîãî ñòåêëà (ãèäðîëèòè÷åñêèé êëàññ 1 ÅÔ), óêóïîðåííûå êðûøêîé èç áóòèëêàó÷óêà, îáæàòûå àëþìèíèåâûìè êîëïà÷êàìè è çàêðûòûå ïëàñòìàññîâûìè êðûøêàìè; öâåò êîëïà÷êà è êðûøêè ñîîòâåòñòâóåò öâåòó, êîòîðûì âûäåëåíà äîçèðîâêà ïðåïàðàòà íà ýòèêåòêå ôëàêîíà è íà ïà÷êå. 1 èëè 4 ôëàêîíà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó ñ êàðòîííûìè âêëàäûøàìè (ïåðåãîðîäêàìè) âíóòðè. Íà ïà÷êå èìååòñÿ êîíòðîëü âñêðûòèÿ.

Óïàêîâêà íà ÎÀÎ «Ôàðìñòàíäàðò-ÓôàÂÈÒÀ»: 1 èëè 4 ôëàêîíà ïîìåùàþò â ïëàñòèêîâûé ïîääîí èëè â êàðòîííûé âêëàäûø, êîòîðûé âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà èìïîðòíîãî.

Ñ öåëüþ êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ íà ïà÷êó íàêëåèâàþò ñàìîêëåÿùèåñÿ êðóãëûå ñòèêåðû ñ íàäïèñüþ «êîíòðîëü âñêðûòèÿ».

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.

Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå 2-8°Ñ â çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå. Íå çàìîðàæèâàòü. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè.

2 ãîäà 6 ìåñÿöåâ. Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.

Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê.

Ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü. ×óãàé Ôàðìà Ìàíóôåêòóðèíã Êî. Ëòä., ßïîíèÿ,

Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ - Ô. Õîôôìàíí-Ëÿ Ðîø Ëòä., Øâåéöàðèÿ, óïàêîâêà - ÎÀÎ «Ôàðìñòàíäàðò-ÓôàÂÈÒÀ», Ðîññèÿ.

www.roche.ru




Äðóãèå ïðåïàðàòû èç ãðóïïû Ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ íîâîé êîðîíàâèðóñíîé èíôåêöèè