Äîêâèð
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Äåéñòâóþùèå âåùåñòâà:
Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò - 300,0 ìã;
Ýìòðèöèòàáèí - 200,0 ìã
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà:
ßäðî: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò - 72,0 ìã; öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ - 245,0 ìã; êàðáîêñèìåòèëêðàõìàë íàòðèÿ (ïðèìîãåëü) - 35,0 ìã; êðîñêàðìåëîçà íàòðèÿ - 60,0 ìã; ãèäðîêñèïðîïèëìåòèëöåëëþëîçà Å 15 (ãèïðîìåëëîçà Å 15) - 9,0 ìã; ìàãíèÿ ñòåàðàò - 9,0 ìã.
Ïëåíî÷íàÿ âîäîðàñòâîðèìàÿ îáîëî÷êà: ãèäðîêñèïðîïèëìåòèëöåëëþëîçà Å 5 (ãèïðîìåëëîçà Å 5) - 14,0 ìã; ìàêðîãîë 6000 (ïîëèýòèëåíãëèêîëü 6000) - 1,8 ìã; òèòàíà äèîêñèä - 4,0 ìã; ïîëèñîðáàò 80 - 0,2 ìã.
Îâàëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áåëîãî öâåòà; íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå ÿäðî áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Ïðîòèâîâèðóñíîå [ÂÈ×] ñðåäñòâî
Äîêâèð - ýòî êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò ñ ôèêñèðîâàííîé äîçîé ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòà.
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Ýìòðèöèòàáèí ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íóêëåîçèäíûé àíàëîã öèòèäèíà. Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàò invivo ïðåâðàùàåòñÿ â òåíîôîâèð íóêëåîçèäìîíîôîñôàò (íóêëåîòèä) àíàëîã àäåíîçèíà ìîíîôîñôàòà.
Ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð ôîñôîðèëèðóþòñÿ ïîä äåéñòâèåì âíóòðèêëåòî÷íûõ ôåðìåíòîâ ñ îáðàçîâàíèåì ýìòðèöèòàáèíà òðèôîñôàòà è òåíîôîâèðà äèôîñôàòà ñîîòâåòñòâåííî. Êàê ýìòðèöèòàáèí. òàê è òåíîôîâèð îáëàäàþò ñïåöèôè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè âèðóñà èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà (ÂÈ×-1 è ÂÈ×-2) è âèðóñà ãåïàòèòà Â.
Ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð ôîñôîðèëèðóþòñÿ âíóòðèêëåòî÷íûìè ôåðìåíòàìè ñ îáðàçîâàíèåì ýìòðèöèòàáèíà òðèôîñôàòà è òåíîôîâèðà äèôîñôàòà ñîîòâåòñòâåííî.  èññëåäîâàíèÿõ invitro áûëî ïîêàçàíî ÷òî è ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèñóòñòâèè â êëåòêàõ ìîãóò áûòü ïîëíîñòüþ ôîñôîðèëèðîâàíû. Ýìôèöèòàáèíà òðèôîñôàò è òåíîôîâèðà äèôîñôàò èíãèáèðóþò îáðàòíóþ òðàíñêðèïòàçó ÂÈ×-1 ïî êîíêóðåíòíîìó ìåõàíèçìó ðåçóëüòàòîì ÷åãî ÿâëÿåòñÿ òåðìèíàöèÿ ñèíòåçà öåïè âèðóñíîé ÄÍÊ. Ýìòðèöèòàáèíà òðèôîñôàò è òåíîôîâèðà äèôîñôàò ÿâëÿþòñÿ ñëàáûìè èíãèáèòîðàìè ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû ìëåêîïèòàþùèõ. Invitro è invivo äàííûõ îá èõ òîêñè÷íîñòè â îòíîøåíèè ìèòîõîíäðèé íå èìååòñÿ.
Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü
 èññëåäîâàíèÿõ invitro îòìå÷àëñÿ ñèíåðãèçì ïðîòèâîâèðóñíîé àêòèâíîñòè êîìáèíàöèè ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà.  èññëåäîâàíèÿõ êîìáèíèðîâàííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ñ èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû ÂÈ× à òàêæå ñ íóêëåîçèäíûìè è íåíóêëåîçèäíûìè èíãèáèòîðàìè îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû ÂÈ× îòìå÷àëñÿ àääèòèâíûé èëè ñèíåðãèòè÷åñêèé ýôôåêò.
Ðåçèñòåíòíîñòü
 èññëåäîâàíèÿõ invitro è ó íåêîòîðûõ ÂÈ×-1 -èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ íàáëþäàëàñü óñòîé÷èâîñòü ê ýìòðèöèòàáèíó îáóñëîâëåííàÿ ðàçâèòèåì ìóòàöèè M184V/1 èëè òåíîôîâèðó â ñâÿçè ñ ìóòàöèåé K65R. Íå óñòàíîâëåíî äðóãèõ âîçìîæíûõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê ýìòðèöèòàáèíó èëè òåíîôîâèðó. Âèðóñíûå èçîëÿòû ðåçèñòåíòíûå ê ýìòðèöèòàáèíó ñ ìóòàöèÿìè M184V/1 îêàçàëèñü òàêæå óñòîé÷èâû ê ëàìèâóäèíó îäíàêî îñòàâàëèñü âîñïðèèì÷èâû ê äèäàíîçèíó ñòàâóäèíó. òåíîôîâèðó è çèäîâóäèíó. Ìóòàöèÿ K65R òàêæå ìîæåò íàáëþäàòüñÿ ïðè ïðèìåíåíèè àáàêàâèðà èëè äèäàíîçèíà è â ñâîþ î÷åðåäü ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ ýôôåêòà ïðè ïðèìåíåíèè ýòèõ ñðåäñòâ â ñî÷åòàíèè ñ ëàìèâóäèíîì ýìòðèöèòàáèíîì è òåíîôîâèðîì. Ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèäà ôóìàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñî øòàììàìè ÂÈ×-1 èìåþùèìè ìóòàöèþ K65R.
Ó èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1 ïàöèåíòîâ ïðè âûÿâëåíèè ýêñïðåññèè ãðåõ è áîëåå ìóòàöèé èíäóöèðîâàííûõ àíàëîãàìè òèìèäèíà âêëþ÷àþùèõ çàìåíó M41L èëè L210W â ãåíå ÎÒ áûëî îòìå÷åíî ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòó.
Äåòè
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ñ ôèêñèðîâàííîé äîçîé ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòà ó äåòåé â âîçðàñòå äî 18 ëåò íå èçó÷åíà.
Ïðåïàðàò Äîêâèð ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé êîìáèíàöèþ ôèêñèðîâàííûõ äîç ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàòà.
Âñàñûâàíèå
Áèîýêâèâàëåíòíîñòü îäíîé òàáëåòêè ïîêðûòîé ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà è êîìáèíàöèè îäíîé òâåðäîé êàïñóëû ýìòðèöèòàáèíà 200 ìã è îäíîé òàáëåòêè ïîêðûòîé ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñîäåðæàùåé 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïîäòâåðæäåíà ïðè îöåíêå îäíîêðàòíîãî ïðèìåíåíèÿ íàòîùàê ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïîñëå ïðè¸ìà êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà âíóòðü çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò áûñòðî âñàñûâàþòñÿ à òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò ïðåâðàùàåòñÿ â òåíîôîâèð. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà íàáëþäàþòñÿ â ñûâîðîòêå â äèàïàçîíå îò 05 äî 3 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà íàòîùàê. Ïðèåì êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ñ ïèùåé ñ âûñîêèì èëè íèçêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ ïðèâîäèë ê çàäåðæêå äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíûõ êîíöåíòðàöèé òåíîôîâèðà ïðèáëèçèòåëüíî íà òðè ÷åòâåðòè ÷àñà è óâåëè÷åíèþ çíà÷åíèé AUC è Ñmàõ òåíîôîâèðà ïðèáëèçèòåëüíî íà 35% è 15% ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðè¸ìîì íàòîùàê. Äëÿ îïòèìèçàöèè âñàñûâàíèÿ òåíîôîâèðà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïðåïàðàò Äîêâèð âìåñòå ñ ïèùåé.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿë îêîëî 14 ë/êã è 800 ìë/êã ñîîòâåòñòâåííî. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ýìòðèöèòàáèíà èëè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð ñâîáîäíî ðàñïðåäåëÿþòñÿ â îðãàíèçìå. Invitro ñâÿçûâàíèå ýìòðèöèòàáèíà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿëî < 4% è íå çàâèñåëî îò êîíöåíòðàöèè â äèàïàçîíå îò 002 äî 200 ìêã/ìë. Invitro ñâÿçûâàíèå òåíîôîâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû èëè ñûâîðîòêè êðîâè ñîñòàâëÿëî ñîîòâåòñòâåííî ìåíåå 07 è 72% ïðè êîíöåíòðàöèè òåíîôîâèðà â äèàïàçîíå îò 001 äî 25 ìêã/ìë.
Ìåòàáîëèçì
Äàííûå î ìåòàáîëèçìå ýìòðèöèòàáèíà îãðàíè÷åíû. Èçâåñòíî ÷òî ýìòðèöèòàáèí ïîäâåðãàåòñÿ îêèñëåíèþ â òèîëîâîé ÷àñòè ñ îáðàçîâàíèåì Ç'-ñóëüôîêñèäíûõ äèàñòåðåîèçîìåðîâ (îêîëî 9% äîçû) è êîíúþãàòîâ ñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé â ôîðìå 2’-0- ãëþêóðîíèäà (îêîëî 4% äîçû).  èññëåäîâàíèÿõ invitro óñòàíîâëåíî ÷òî íè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò íè òåíîôîâèð íå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè ôåðìåíòîâ ñèñòåìû öèòîõðîìà.  ñâîþ î÷åðåäü íè ýìòðèöèòàáèí íè òåíîôîâèð íå èíãèáèðóþò ìåòàáîëèçì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïðîèñõîäÿùèé ñ ó÷àñòèåì îñíîâíûõ èçîôåðìåíòîâ CYP. Ýìòðèöèòàáèí íå èíãèáèðîâàë óðèäèí 5’-äèôîñôîãëþêóðîíèë òðàíñôåðàçó (ÓÄÔ) ôåðìåíò îòâå÷àþùèé çà âçàèìîñâÿçü ñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé.
Âûâåäåíèå
Ýìòðèöèòàáèí â îñíîâíîì âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè ïðèíÿòàÿ äîçà îáíàðóæèâàåòñÿ â ìî÷å (ïî÷òè 86%) è êàëå (îêîëî 14%). 13% ïðèíÿòîé äîçû ýìòðèöèòàáèíà îáíàðóæèâàåòñÿ â ìî÷å â âèäå òðåõ ìåòàáîëèòîâ. Îáùàÿ ñêîðîñòü âûâåäåíèÿ ýìòðèöèòàáèíà ñîñòàâëÿåò 307 ìë/ìèí. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ýìòðèöèòàáèíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 10 ÷àñîâ.
Òåíîôîâèð ãëàâíûì îáðàçîì âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè êàê ïóòåì ôèëüòðàöèè òàê è ñ ïîìîùüþ ñèñòåìû àêòèâíîãî êàíàëüöåâîãî òðàíñïîðòà. Ïðèìåðíî 70-80% îò ââåäåííîé äîçû ýêñêðåòèðóåòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ñ ìî÷îé ïîñëå âíóòðèâåííîãî ïðèìåíåíèÿ. Íàáëþäàåìûé êëèðåíñ òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿë â ñðåäíåì îêîëî 307 ìë/ìèí. Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñîñòàâëÿë ïðèìåðíî 210 ìë/ìèí ÷òî ïðåâûøàåò ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè. Ýòî óêàçûâàåò íà òî ÷òî àêòèâíàÿ êàíàëüöåâàÿ ñåêðåöèÿ ÿâëÿåòñÿ âàæíîé ÷àñòüþ ïðîöåññà âûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà. Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 12-18 ÷àñîâ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó îñîáûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ
Ïîæèëûå ïàöèåíòû
Ôàðìàêîêèíåòèêó ýìòðèöèòàáèíà èëè òåíîôîâèðà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå) íå èçó÷àëè.
Ïîë
Ôàðìàêîêèíåòèêà ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ó ïàöèåíòîâ ìóæñêîãî è æåíñêîãî ïîëà ñõîäíà.
Ðàñà
Íå îáíàðóæåíî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ôàðìàêîêèíåòèêè ýìòðèöèòàáèíà ó ïðåäñòàâèòåëåé ñ ðàçíûì ýòíè÷åñêèì ïðîèñõîæäåíèåì. Îñîáåííîñòè ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà ó ïðåäñòàâèòåëåé ðàçíûõ ýòíè÷åñêèõ ãðóïï íå èçó÷àëèñü.
Äåòè
 öåëîì ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ýìòðèöèòàáèíà ó íîâîðîæäåííûõ äåòåé (â âîçðàñòå îò 4 ìåñÿöåâ äî 18 ëåò) ñõîæè ñ òåìè ÷òî íàáëþäàþòñÿ ó âçðîñëûõ. Ôàðìàêîêèíåòèêà òåíîôîâèðà ó äåòåé (äî 18 ëåò) íå èçó÷àëàñü.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè íî÷åê
Ñóùåñòâóþò íåìíîãî÷èñëåííûå äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïîñëå îäíîâðåìåííîãî ïðèåìà â âèäå îòäåëüíûõ ïðåïàðàòîâ èëè â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû îïðåäåëÿëè ïðè îäíîêðàòíîì ïðèåìå 200 ìã ýìòðèöèòàáèíà èëè 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïàöèåíòàìè ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ðàçëè÷íîé ñòåïåíè òÿæåñòè ïðè îòñóòñòâèè èíôèöèðîâàíèÿ ÂÈ×. Ñòåïåíü òÿæåñòè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê îïðåäåëÿëè ïî âåëè÷èíå êëèðåíñà êðåàòèíèíà (ÊÊ) (ôóíêöèÿ ïî÷åê íå íàðóøåíà åñëè ÊÊ > 80 ìë/ìèí ëåãêîå íàðóøåíèå - åñëè ÊÊ ñîñòàâëÿåò 50-79 ìë/ìèí íàðóøåíèå ñðåäíåé ñòåïåíè ïðè ÊÊ 30-49 ìë/ìèí è òÿæåëîå íàðóøåíèå - ïðè ÊÊ 10-29 ìë/ìèí).
Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ (% CV) ýêñïîçèöèè ýìòðèöèòàáèíà ïîâûøàþòñÿ îò 12 ìêã*÷/ìë (25%) ó ïàöèåíòîâ ïðè îòñóòñòâèè íàðóøåíèé ôóíêöèè ïî÷åê è äî 20 ìêã*÷/ìä (6%). 25 ìêã*÷/ìë (23%) è 34 ìêã*÷/ìë (6%) ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèìè ñðåäíåé ñòåïåíè è òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ñîîòâåòñòâåííî.
Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ (%CV) ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà ïîâûøàþòñÿ îò 2185 íã*÷/ìë (12%) ó ïàöèåíòîâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê äî 3064 íã*÷/ìë (30%) 6009 íã*÷/ìë (42%) è 15985 íã*÷/ìë (45%) ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèìè ñðåäíåé ñòåïåíè è òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ñîîòâåòñòâåííî.
Ïðåäïîëàãàåòñÿ ÷òî óâåëè÷åíèå èíòåðâàëà ìåæäó ïðèåìîì äîç êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé ñòåïåíè âûçîâåò ïîâûøåíèå ïèêîâûõ êîíöåíòðàöèé â ïëàçìå êðîâè è ñíèæåíèå óðîâíåé Cmin åñëè ñðàâíèâàòü ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ ýòîãî íåèçâåñòíû.
Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ìåæäó ïðîöåäóðàìè ãåìîäèàëèçà êîíöåíòðàöèÿ ýìòðèöèòàáèíà â êðîâè ïîñòåïåííî ïîâûøàåòñÿ â ïåðèîä áîëåå 72 ÷àñîâ äî 53 ìêã*÷/ìë (19%) à êîíöåíòðàöèÿ òåíîôîâèðà. â ïåðèîä áîëåå 48 ÷àñîâ ïîâûøàåòñÿ äî 42857 íã*÷/ìë (29%).
Ïàöèåíòàì ñ ÊÊ 30-49 ìë/ìèí ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêöèÿ èíòåðâàëà ìåæäó ïðèåìàìè äîç ïðåïàðàòà Äîêâèð. Ïðèìåíåíèå êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ïðîòèâîïîêàçàíî ó ïàöèåíòîâ ñ ÊÊ < 30 ìë/ìèí èëè òåì êòî íàõîäèòñÿ íà ãåìîäèàëèçå (ñì. ðàçäåë "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Áûëî ïðîâåäåíî íåáîëüøîå êëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèå ïî îöåíêå áåçîïàñíîñòè ïðîòèâîâèðóñíîé àêòèâíîñòè è ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà â êîìáèíàöèè ñ ýìòðèöèòàáèíîì ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.  ïîäãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì êëèðåíñîì êðåàòèíèíà 50-60 ìë/ìèí ïðèåì ïðåïàðàòà 1 ðàç â ñóòêè ïðèâîäèë ê 2-4 ðàçîâîìó ïîâûøåíèþ ýêñïîçèöèè òåíîôîâèðà è óõóäøåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ôàðìàêîêèíåòèêà êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå èçó÷àëàñü. Îäíàêî íåîáõîäèìîñòü â êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ìàëîâåðîÿòíà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ýìòðèöèòàáèíà ó ïàöèåíòîâ íå èíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì ãåïàòèòà  (ÂÃÂ) ñ ðàçíûìè ñòåïåíÿìè íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè íå èññëåäîâàëàñü.  öåëîì ôàðìàêîêèíåòèêà ýìòðèöèòàáèíà ó ïàöèåíòîâ èíôèöèðîâàííûõ Âàáûëà àíàëîãè÷íà ôàðìàêîêèíåòèêå ó çäîðîâûõ è ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ.
Ðàçîâàÿ äîçà 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà ïðèíèìàëàñü ïàöèåíòàìè íå èíôèöèðîâàííûìè ÂÈ× ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ðàçëè÷íîé ñòåïåíè îïðåäåëÿåìûì ïî êëàññèôèêàöèè ×àéëä-Ïüþ. Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñóùåñòâåííûõ èçìåíåíèé ïàðàìåòðîâ ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà íå îòìå÷àëîñü ÷òî ïðåäïîëàãàåò îòñóòñòâèå íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû. Ñðåäíèå (% CV) çíà÷åíèÿ Ñmàõ è AUC0- ∞ òåíîôîâèðà ñîñòàâëÿëè 223 (348%) íã/ìë è 2050 (508%) íã*÷/ìë ñîîòâåòñòâåííî ó ëèö áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè 289 (460%) íã/ìë è 2310 (435%) íã*÷/ìë ó ëèö ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè è 305 (248%) íã/ìë è 2740 (440%) íã*÷/ìë ó ëèö ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.Ëå÷åíèå èíôåêöèè ÂÈ×-1 èíôåêöèè ó âçðîñëûõ â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè àíòèðåòðîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè.
- Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâóþùèì âåùåñòâàì èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;
- Äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíà);
- Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ<30 ìë/ìèí) èëè ÕÏÍ êîãäà íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà (áåçîïàñíîñòü íå óñòàíîâëåíà ó äàííîé ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ);
- Ïåðèîä ëàêòàöèè;
- Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè ñîäåðæàùèìè ýìòðèöèòàáèí òåíîôîâèð èëè äðóãèõ àíàëîãîâ öèòèäèíà òàêèõ êàê ëàìèâóäèí (ñì. ðàçäåëû "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ");
- Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ àäåôîâèðîì (ñì. ðàçäåëû "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ");
- Ó ïàöèåíòîâ ñ äåôèöèòîì ëàêòàçû íåïåðåíîñèìîñòüþ ëàêòîçû ãëþêîçî-ãàëàêòîçíîé ìàëüàáñîðáöèåé òàê êàê ïðåïàðàò ñîäåðæèò ëàêòîçó.
- ó ïàöèåíòîâ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì;
- ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ (â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò);
- ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ");
- ó ïàöèåíòîâ îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû îáëàäàþùèå íåôðîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì (àìèíîãëèêîçèäû àìôîòåðèöèí  ôîñêàðíåò ãàíöèêëîâèð ïåíòàìèäèí âàíêîìèöèí èíòåðëåéêèí-2 öèäîôîâèð); òàêðîëèìóñ; íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû; èíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ× óñèëåííûå ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì (ñì. ðàçäåëû "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ");
- ó ïàöèåíòîâ ñ óêàçàíèåì íà çàáîëåâàíèå ïå÷åíè â àíàìíåçå âêëþ÷àÿ ãåïàòèòû (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ");
- ñîâìåñòíûé ïðèåì òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäîâàí (ñì. ðàçäåëû "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè" è "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Áåðåìåííîñòü
Äàííûå ïîëó÷åííûå íà âûáîðêå ñðåäíåãî îáúåìà ó áåðåìåííûõ (îò 300 äî 1000 èñõîäîâ áåðåìåííîñòè) óêàçûâàþò íà îòñóòñòâèå ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ èëè òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà ïëîä/íîâîðîæäåííîãî êîòîðûå áûëè áû ñâÿçàíû ñ ïðèåìîì ýìòðèöèòàáèíà èëè òåíîôîâèðà. Èññëåäîâàíèÿ ïà æèâîòíûõ íå óêàçûâàëè íà òîêñè÷åñêîå âîçäåéñòâèå ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà íà ðåïðîäóêòèâíóþ ôóíêöèþ. Òàêèì îáðàçîì ïðè íåîáõîäèìîñòè ìîæåò áûòü ðàññìîòðåíà âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Äîêâèð âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè ÷òî ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð âûäåëÿþòñÿ â ãðóäíîå ìîëîêî. Äàííûå î âëèÿíèè ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà íà íîâîðîæäåííûõ/äåòåé íåäîñòàòî÷íû. Ïîýòîìó íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Äîêâèð â ïåðèîä êîðìëåíèÿ ãðóäüþ  öåëîì æåíùèíàì èíôèöèðîâàííûì ÂÈ× íå ðåêîìåíäóåòñÿ êîðìèòü ãðóäüþ âî èçáåæàíèå ïåðåäà÷è ÂÈ× ðåáåíêó.
Ôåðòèëüíîñòü
Íå èìååòñÿ äàííûõ î âëèÿíèè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà íà ôåðòèëüíîñòü ó ëþäåé. Èññëåäîâàíèÿ ó æèâîòíûõ íå óêàçûâàþò íà âðåäíîå âîçäåéñòâèå ýìòðèöèòàáèíà èëè òåíîôîâèðà íà ôåðòèëüíîñòü.
Âíóòðü ñ åäîé. Òàáëåòêó íåîáõîäèìî ïðîãëàòûâàòü öåëèêîì çàïèâàÿ âîäîé. Òàáëåòêè íåëüçÿ ðàçæåâûâàòü èëè ðàçëàìûâàòü.
Ëå÷åíèå äîëæåí íà÷àòü âðà÷ êîòîðûé èìååò îïûò â ëå÷åíèè ÂÈ×-èíôåêöèè.
Âçðîñëûå
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äîêâèð - 1 òàáëåòêà â ñóòêè âíóòðü. Äëÿ îïòèìèçàöèè âñàñûâàíèÿ òåíîôîâèðà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü ïðåïàðàò âìåñòå ñ ïèùåé. Äàæå ëåãêàÿ ïèùà óëó÷øàåò âñàñûâàíèå òåíîôîâèðà èç êîìáèíèðîâàííîé òàáëåòêè.
 ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû èëè ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà îäíîãî èç êîìïîíåíòîâ ïðåïàðàòà Äîêâèð ïàöèåíòà ñëåäóåò ïåðåâåñòè íà ïðèåì îòäåëüíûõ ïðåïàðàòîâ ýìòðèöèòàáèíà èëè òåíîôîâèðà.
Åñëè ïðèåì äîçû áûë ïðîïóùåí è ïðîøëî ìåíåå 12 ÷àñîâ îò îáû÷íîãî âðåìåíè ïðèåìà äîçû òî ïàöèåíòó ñëåäóåò êàê ìîæíî ñêîðåå ïðèíÿòü ïðåïàðàò âìåñòå ñ ïèùåé è âåðíóòüñÿ ê îáû÷íîìó ðåæèìó ïðèåìà ïðåïàðàòà. Åñëè â ñëó÷àå ïðîïóùåííîãî ïðèåìà äîçû ïðîøëî áîëåå 12 ÷àñîâ îò îáû÷íîãî âðåìåíè ïðèåìà ïðåïàðàòà òî ïàöèåíòó íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ïðîïóùåííóþ äîçó íî íåîáõîäèìî âåðíóòüñÿ ê îáû÷íîìó ðåæèìó ïðèåìà ïðåïàðàòà.
Åñëè â òå÷åíèå 1 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòà âîçíèêëà ðâîòà ñëåäóåò ïðèíÿòü åùå îäíó òàáëåòêó. Åñëè ðâîòà ó ïàöèåíòà âîçíèêëà áîëåå ÷åì ÷åðåç 1 ÷àñ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà òî åùå îäíó òàáëåòêó ïðèíèìàòü íå ñëåäóåò.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Îòñóòñòâóþò äàííûå íà îñíîâàíèè êîòîðûõ ìîæíî ñîñòàâèòü ðåêîìåíäàöèè êàñàþùèåñÿ äîçèðîâàíèÿ äëÿ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò. Îäíàêî ïðè îòñóòñòâèè ïðèçíàêîâ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè êîððåêöèÿ ðåêîìåíäîâàííîé ñóòî÷íîé äîçû äëÿ âçðîñëûõ íå òðåáóåòñÿ.
Íàðóøåíèåôóíêöèè ïî÷åê
Ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð âûâîäÿòñÿ èç îðãàíèçìà ñ ìî÷îé ïîýòîìó ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê îòìå÷àåòñÿ áîëåå äëèòåëüíûé ïåðèîä âûâåäåíèÿ ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà. Äàííûå î áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðèìåíåíèÿ êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé è òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ<50 ìë/ìèí) îãðàíè÷åíû. Îöåíêà ïîêàçàòåëåé áåçîïàñíîñòè îòíîñèòåëüíî íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè (ÊÊ 50-80 ìë/ìèí) â äîëãîñðî÷íîé ïåðñïåêòèâå íå ïðîâîäèëàñü. Ïî ýòîé ïðè÷èíå ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè íî÷åê ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Äîêâèð òîëüêî â òîì ñëó÷àå åñëè ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà ëå÷åíèÿ ñ÷èòàåòñÿ ïðåâûøàþùåé ïîòåíöèàëüíûé ðèñê. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ôóíêöèåé ïî÷åê. Êîððåêöèÿ èíòåðâàëà äîçèðîâàíèÿ ðåêîìåíäóåìñÿ äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ÊÊ îò 30 äî 49 ìë/ìèí. Äàííàÿ êîððåêöèÿ äîçû íå ïîäòâåðæäåíà êëèíè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè â ñâÿçè ñ ýòèì êëèíè÷åñêèé îòâåò íà ëå÷åíèå ó äàííûõ ïàöèåíòîâ äîëæåí òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòüñÿ.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé ñòåïåíè (ÊÊ 50-80 ìë/ìèí). Îãðàíè÷åííûå äàííûå ïîëó÷åííûå â ðåçóëüòàòå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò â ïîëüçó ñîõðàíåíèÿ ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà îäèí ðàç â ñóòêè äëÿ ïàöèåíòîâ ñ íåçíà÷èòåëüíûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.
Íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ñðåäíåé ñòåïåíè (ÊÊ 30-49 ìë/ìèí). Ïðèåì 1 òàáëåòêè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà êàæäûå 48 ÷àñîâ ðåêîìåíäóåòñÿ ïî ðåçóëüòàòàì ìîäåëèðîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ äàííûõ ðàçîâîé äîçû ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ó äîáðîâîëüöåâ íå èìåþùèõ èíôåêöèè ÂÈ× ñ ðàçíîé ñòåïåíüþ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ < 30 ìë/ìèí) è ïàöèåíòû íàõîäÿùèåñÿ íà ãåìîäèàëèçå. Ïðåïàðàò Äîêâèð ïðîòèâîïîêàçàí ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ <30 ìë/ìèí) è ïàöèåíòàì êîòîðûì òðåáóåòñÿ ãåìîäèàëèç òàê êàê ïðè ïðèåìå ôèêñèðîâàííîé êîìáèíàöèè íåëüçÿ äîñòè÷ü íåîáõîäèìîãî óìåíüøåíèÿ äîçû.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè
Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðåïàðàòà è ýìòðèöèòàáèíà íå èçó÷àëàñü ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè. Ôàðìàêîêèíåòèêà òåíîôîâèðà áûëà èçó÷åíà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íåîáõîäèìîñòè â êîððåêöèè äîçû íåò. Ó÷èòûâàÿ ìèíèìàëüíûé ïå÷åíî÷íûé ìåòàáîëèçì è òî ÷òî ýìòðèöèòàáèí âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé ìàëîâåðîÿòíî ÷òî ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.
Íåîáõîäèìî òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé ÂÃÂ. åñëè îíè ïðåêðàòèëè ïðèåì ïðåïàðàòà òàê êàê ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà åñòü ðèñê îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà.
Äåòè
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó äåòåé äî 18 ëåò íå óñòàíîâëåíà.
Ïîñêîëüêó Äîêâèð ñîäåðæèò ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèë ôóìàðàò òî ïðè åãî ïðèåìå âîçìîæíî âîçíèêíîâåíèå ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïî õàðàêòåðó è ñòåïåíè òÿæåñòè ñõîäíûõ ñ òåìè êîòîðûå âîçíèêàþò ïðè ïðèåìå ýòèõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ. Ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè (âêëþ÷àÿ ñèíäðîì Ôàíêîíè) ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèð ÷òî èíîãäà ïðèâîäèëî ê íàðóøåíèÿì ìåòàáîëèçìà êîñòíîé òêàíè (èçðåäêà ñïîñîáñòâîâàâøèì ðàçâèòèþ ïåðåëîìîâ). Ðåêîìåíäóåòñÿ âåñòè íàáëþäåíèå çà ôóíêöèåé ïî÷åê ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àþùèõ êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è ýìòðèöèòàáèíà ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ðàçâèòèåì ëàêòîàöèäîçà òÿæåëîé ãåïàòîìåãàëèè ñ æèðîâîé èíôèëüòðàöèåé ïå÷åíè è ëèïîäèñòðîôèåé (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïîñêîëüêó ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ ðèñêà ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè"). Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ïàíêðåàòèòå è ëàêòîàöèäîçå èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Îòìåíà ïðåïàðàòà Äîêâèð ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùèì ãåïàòèòîì  ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ òÿæåëûì îáîñòðåíèåì ãåïàòèòà (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Äàííûå î ïîáî÷íûõ ðåàêöèÿõ â âèäå ñâîäíûõ òàáëèö
Ïîáî÷íûå ðåàêöèè íàáëþäàâøèåñÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è â ðóòèííîé êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ðàññìàòðèâàåìûå êàê ïî ìåíüøåé ìåðå âîçìîæíî ñâÿçàííûå ñ êîìïîíåíòàìè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ïðèâîäÿòñÿ íèæå (Òàáëèöà 1) ïî êëàññàì ñèñòåì îðãàíîâ è ÷àñòîòå. Ñðåäè ïîáî÷íûõ ðåàêöèé âîçìîæíî ñâÿçàííûõ ñ ýìòðèöèòàáèíîì è/èëè òåíîôîâèðîì â îòêðûòîì ðàíäîìèçèðîâàííîì êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ÷àùå âñåãî ñîîáùàëîñü î òîøíîòå (12%) è äèàðåå (7%).
 ðàìêàõ êàæäîé ãðóïïû ïî ÷àñòîòå ïîáî÷íûå ðåàêöèè ïðèâåäåíû â ïîðÿäêå óìåíüøåíèÿ ñåðüåçíîñòè. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè ïî ÷àñòîòå îïðåäåëÿþòñÿ êàê: î÷åíü ÷àñòî (> 1/10) ÷àñòî (îò > 1/100 äî < 1/10) íå÷àñòî (îò > 1/1000 äî < 1/100) è ðåäêî (îò > 1/10 000 äî < 1/1000). Òàáëèöà 1
Ïîáî÷íûå ðåàêöèè àññîöèèðîâàííûå ñ ïðèåìîì êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà è îòíîñÿùèåñÿ ê îòäåëüíûì êîìïîíåíòàì íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ è ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî àíàëèçà
×àñòîòà |
Ýìòðèöèòàáèí |
Òåíîôîâèð |
||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû: |
||||
×àñòî |
Íåéòðîïåíèÿ |
|||
Íå÷àñòî |
Àíåìèÿ3 |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû: |
||||
×àñòî |
Àëëåðãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ: |
||||
Î÷åíü ÷àñòî |
Ãèïîôîñôàòåìèÿ1 |
|||
×àñòî |
Ãèïåðãëèêåìèÿ ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ |
|||
Íå÷àñòî |
Ãèïîêàëèåìèÿ1 |
|||
Ðåäêî |
Ëàêòîàöèäîç2 |
|||
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè: |
||||
×àñòî |
Íåîáû÷íûå ñíîâèäåíèÿ áåññîííèöà |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû: |
||||
Î÷åíü ÷àñòî |
Ãîëîâíàÿ áîëü |
Ãîëîâîêðóæåíèå |
||
×àñòî |
Ãîëîâîêðóæåíèå |
Ãîëîâíàÿ áîëü |
||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà: |
||||
Î÷åíü ÷àñòî |
Äèàðåÿ òîøíîòà |
Äèàðåÿ ðâîòà òîøíîòà |
||
×àñòî |
Îáùåå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àìèëàçû â òîì ÷èñëå ñâÿçàííîå ñ èçìåíåíèÿìè â ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ëèïàçû ðâîòà áîëè â æèâîòå äèñïåïñèÿ |
Áîëè â æèâîòå âçäóòèå ìåòåîðèçì |
||
Íå÷àñòî |
Ïàíêðåàòèò2 |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: |
||||
×àñòî |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è/èëè ÀËÒ ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè "ïå÷åíî÷íûõ" òðàíñàìèíàç |
||
Ðåäêî |
Æèðîâàÿ äèñòðîôèÿ ïå÷åíè2 ãåïàòèò |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: |
||||
Î÷åíü ÷àñòî |
Êîæíàÿ ñûïü |
|||
×àñòî |
Âåçèêóëîáóëåçíàÿ ïóñòóëåçíàÿ ìàêóëîïàïóëåçíàÿ ñûïü êîæíàÿ ñûïü êîæíûé çóä êðàïèâíèöà èçìåíåíèå öâåòà êîæè (óñèëåíèå ïèãìåíòàöèè)3 |
|||
Íå÷àñòî |
Àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê4 |
|||
Ðåäêî |
Àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè: |
||||
Î÷åíü ÷àñòî |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè êðåàòèíêèíàçû |
|||
Íå÷àñòî |
Ðàáäîìèîëèç1 ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü1 |
|||
Ðåäêî |
Îñòåîìàëÿöèÿ (ïðîÿâëÿþùàÿñÿ áîëÿìè â êîñòÿõ è ïåðåëîìàìè êîñòåé â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ)14 ìèîïàòèÿ1 |
|||
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé: |
||||
Íå÷àñòî |
Ïîâûøåíèå êðåàòèíèíà ïðîòåèíóðèÿ |
|||
Ðåäêî |
Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü (îñòðàÿ è õðîíè÷åñêàÿ) îñòðûé òóáóëÿðíûé íåêðîç ïðîêñèìàëüíàÿ òóáóëîïàòèÿ âêëþ÷àÿ ñèíäðîì Ôàíêîíè íåôðèò (â òîì ÷èñëå îñòðûé èíòåðñòèöèàëüíûé íåôðèò)4 íåôðîãåííûé ñàõàðíûé äèàáåò |
|
||
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: |
|
|||
Î÷åíü ÷àñòî |
Àñòåíèÿ |
|
||
×àñòî |
Áîëü àñòåíèÿ |
|
||
2Ïîäðîáíîå îïèñàíèå îòäåëüíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïðåäñòàâëåíî íèæå.
3Ïðè ïðèìåíåíèè ýìòðèöèòàáèíà ó äåòåé àíåìèÿ íàáëþäàëàñü ÷àñòî à èçìåíåíèå öâåòà êîæè (ó÷àñòêè ãèïåðïèãìåíòàöèè) î÷åíü ÷àñòî.
4Ïîáî÷íàÿ ðåàêöèÿ áûëà óñòàíîâëåíà âî âðåìÿ ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî íàáëþäåíèÿ íî íå ðåãèñòðèðîâàëàñü â ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ èëè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ïðèìåíåíèåì ýìòðèöèòàáèíà ñ ó÷àñòèåì ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ äåòåé èëè â ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ èëè â ðàñøèðåííîé ïðîãðàììå äîñòóïà ê òåíîôîâèðó. ×àñòîòà îïðåäåëÿëàñü ìåòîäîì ñòàòèñòè÷åñêîãî ðàñ÷åòà èñõîäÿ èç îáùåãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ ýìòðèöèòàáèí â ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ (n =1563) èëè òåíîôîâèð â ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ è â ðàñøèðåííîé ïðîãðàììå äîñòóïà (n =7319).
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèè
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ïîñêîëüêó ïðèåì ïðåïàðàòà Äîêâèð ìîæåò ïðèâåñòè ê íàðóøåíèþ ôóíêöèè ïî÷åê ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü èõ ôóíêöèþ (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ"). Ïðîêñèìàëüíàÿ òóáóëîïàòèÿ êàê ïðàâèëî èñ÷åçàëà èëè îòìå÷àëîñü óëó÷øåíèå ïîñëå îòìåíû òåíîôîâèðà. Òåì íå ìåíåå ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìåíà òåíîôîâèðà ïðèâîäèëà ê íåïîëíîìó âîññòàíîâëåíèþ ñíèæåííîãî óðîâíÿ ÊÊ. Ïàöèåíòû ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (íàïðèìåð ïàöèåíòû ñ èñõîäíûì ðèñêîì ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñîïóòñòâóþùàÿ ÂÈ×-èíôåêöèÿ ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ íåôðîòîêñè÷íûìè ïðåïàðàòàìè) íàõîäÿòñÿ â ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà íåïîëíîãî âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íåñìîòðÿ íà îòìåíó òåíîôîâèðà (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äèäàíîçèíîì
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ òàê êàê ýòî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ñèñòåìíîãî âîçäåéñòâèÿ äèäàíîçèíà íà 40-60% ÷òî ìîæåò óâåëè÷èòü ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè"). Ðåäêî ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Ëèïèäû ëèïîäèñòðîôèÿ è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ
Îòìå÷åíà ñâÿçü ìåæäó êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèåé è
ìåòàáîëè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè òàêèìè êàê ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ
ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü ãèïåðãëèêåìèÿ è
ãèïåðëàêòàòåìèÿ. Îòìå÷åíà ñâÿçü ìåæäó êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé
òåðàïèåé è ïåðåðàñïðåäåëåíèåì æèðîâîé òêàíè â îðãàíèçìå
ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ (ëèïîäèñòðîôèÿ) âêëþ÷àÿ ïîòåðþ ïîäêîæíîé
æèðîâîé êëåò÷àòêè íà êîíå÷íîñòÿõ è ëèöå óâåëè÷åíèå îáúåìà
âíóòðèáðþøèííîãî è âèñöåðàëüíîãî æèðà ãèïåðòðîôèþ ìîëî÷íûõ æåëåç è
íàêîïëåíèå æèðà â äîðñîöåðâèêàëüíîé îáëàñòè ("ãîðá áóéâîëà").
Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà
Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ôîðìîé èììóíîäåôèöèòà íà ìîìåíò íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ìîæåò âîçíèêíóòü âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà àñèìïòîìàòè÷åñêèå èëè îñòàòî÷íûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè. Òàêæå ñîîáùàëîñü îá àóòîèììóííûõ íàðóøåíèÿõ (òàêèõ êàê áîëåçíü Ãðåéâñà); îäíàêî äàííûå î âðåìåíè íà÷àëà òàêèõ ÿâëåíèé ñèëüíî ðàçíÿòñÿ è ýòè ñëó÷àè ìîãëè èìåòü ìåñòî ñïóñòÿ íåñêîëüêî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ.
Îñòåîíåêðîç
Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ îñòåîíåêðîçà â ÷àñòíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ îáùåèçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà ïîçäíåé ñòàäèåé ÂÈ×-èíôåêöèè èëè äëèòåëüíûì ïðèåìîì êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ óêàçàííîãî ÿâëåíèÿ íåèçâåñòíà (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Ëàêòîàöèäîç è ãåïàòîìåãàëèÿ òÿæåëîé ôîðìû ñ æèðîâîé äèñòðîôèåé
Ïðè ïðèìåíåíèè àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ ñîîáùàëîñü î ëàêòîàöèäîçå êîòîðûé îáû÷íî ñîïðîâîæäàåòñÿ æèðîâîé äèñòðîôèåé ïå÷åíè. Ëå÷åíèå àíàëîãàìè íóêëåîçèäîâ íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðè íàëè÷èè ñèìïòîìàòè÷åñêîé ãèïåðëàêòàòåìèè è ìåòàáîëè÷åñêîãî ëàêòîàöèäîçà ïðîãðåññèðóþùåé ãåïàòîìåãàëèÿ èëè áûñòðîãî ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ àìèíîòðàíñôåðàçû (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Äåòè
Äàííûõ ïî áåçîïàñíîñòè äëÿ äåòåé äî 18 ëåò íåäîñòàòî÷íî.  ýòîé ïîïóëÿöèè ïðèåì êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ïðîòèâîïîêàçàí.
Äðóãèå îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Èññëåäîâàíèå ïðèìåíåíèÿ êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò íå ïðîâîäèëîñü. Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà â áîëüøåé ñòåïåíè ñêëîííû èìåòü ïîíèæåííóþ ôóíêöèþ ïî÷åê ïîýòîìó âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Äîêâèð ïàöèåíòîâ èç ýòîé ïîïóëÿöèè íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñîáóþ îñòîðîæíîñòü.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ïîñêîëüêó òåíîôîâèð ìîæåò âûçûâàòü ïîðàæåíèå ïî÷åê ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïðèíèìàþùèì êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò ðåêîìåíäóåòñÿ ïîñòîÿííûé êîíòðîëü ïî÷å÷íîé ôóíêöèè (ñì. ðàçäåëû "Îñîáûå óêàçàíèÿ" è "Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû").
Êî-èíôåêöèè ÂÈ×/Âàèëè ÂÈ×/ÂÃÑ
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ êî-èíôåêöèåé ÂÈ×/Âàèëè ÂÈ×/ÂÃÑ áûë ñõîæ ñ ïðîôèëåì áåçîïàñíîñòè êîòîðûé íàáëþäàëñÿ ó ïàöèåíòîâ èíôèöèðîâàííûõ òîëüêî ÂÈ×. Òåì íå ìåíåå êàê îæèäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ACT è ÀËÒ ó äàííîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ âñòðå÷àëîñü ÷àùå ÷åì â îáùåé ïîïóëÿöèè ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ.
Îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ
Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé Âàîòìå÷àëèñü êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå ïðèçíàêè îáîñòðåíèÿ ãåïàòèòà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
 ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè çà ïàöèåíòîì íåîáõîäèìî íàáëþäàòü îòíîñèòåëüíî ïðîÿâëåíèé òîêñè÷íîñòè è åñëè íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñòàíäàðòíîå ïîääåðæèâàþùåå ëå÷åíèå.
Äî 30% äîçû ýìòðèöèòàáèíà è ïðèáëèçèòåëüíî 10% äîçû òåíîôîâèðà ìîãóò áûòü âûâåäåíû ñ ïîìîùüþ ãåìîäèàëèçà. Íåèçâåñòíî âûâîäèòñÿ ëè ýìòðèöèòàáèí èëè òåíîôîâèð ïóòåì ïåðèòîíåàëüíîãî äèàëèçà.
Ïîñêîëüêó ïðåïàðàò Äîêâèð ñîäåðæèò ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð âñå ñëó÷àè ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ âûÿâëåííûå ñ ýòèìè àêòèâíûìè âåùåñòâàìè ìîãóò âîçíèêàòü òàêæå ïðè ïðèìåíåíèè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà. Èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ïðîâîäèëèñü òîëüêî ó âçðîñëûõ.
Ïðèåì ýìòðèöèòàáèíà âìåñòå ñ òåíîôîâèðîì íå âëèÿë íà ôàðìàêîêèíåòèêó ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà â ñòàöèîíàðíîì ñîñòîÿíèè â îòëè÷èå îò ïðèåìà êàæäîãî ïðåïàðàòà â îòäåëüíîñòè. Èññëåäîâàíèÿ invitro à òàêæå êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ âçàèìîäåéñòâèé ïîäòâåðäèëè íèçêóþ âåðîÿòíîñòü ÑÓÐ450-îïîñðåäîâàííûõ âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó ýìòðèöèòàáèíîì è òåíîôîâèðîì ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå íå ðåêîìåíäîâàíî
Ïðåïàðàò Äîêâèð íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè àíàëîãàìè öèòèäèíà òàêèìè êàê ëàìèâóäèí.
Äîêâèð - ýòî êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò ñ ôèêñèðîâàííîé äîçîé ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ïîýòîìó åãî íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè ñîäåðæàùèìè ëþáîé èç êîìïîíåíòîâ: ýìòðèöèòàáèí èëè òåíîôîâèð.
Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü îäíîâðåìåííî ñ àäåôîâèðîì.
Äèäàíîçèí
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äîêâèð è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà êîòîðûå âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè
Ïîñêîëüêó ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð âûâîäÿòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïî÷êàìè ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äîêâèð ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè ñíèæàþùèìè ïî÷å÷íóþ ôóíêöèþ èëè êîíêóðèðóþùèìè çà àêòèâíóþ êàíàëüöåâóþ ñåêðåöèþ (íàïðèìåð ñ öèäîôîâèðîì) ìîæåò ïîâûñèòü êîíöåíòðàöèþ â ñûâîðîòêå ýìòðèöèòàáèíà òåíîôîâèðà è/èëè ñîâìåñòíî íàçíà÷àåìûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.
Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Äîêâèð ñ îäíîâðåìåííûì èëè íåäàâíèì ïðèìåíåíèåì íåôðîòîêñè÷åñêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (íàïðèìåð àìèíîãëèêîçèäîâ àìôîòåðèöèíà  ôîñêàðíåòà ãàíöèêëîâèðà ïåíòàìèäèíà âàíêîìèöèíà öèäîôîâèðà è èíòåðëåéêèíà-2) (ñì. ðàçäåë "Îñîáûå óêàçàíèÿ").
Ó÷èòûâàÿ ÷òî òàêðîëèìóñ ìîæåò âëèÿòü íà ôóíêöèþ ïî÷åê ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòîì Äîêâèð.
Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ
Âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó êîìïîíåíòàìè ïðåïàðàòà Äîêâèð è èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû à òàêæå íóêëåîçèäíûìè èíãèáèòîðàìè îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû ïðåäñòàâëåíû íèæå â Òàáëèöå 2 (óâåëè÷åíèå îáîçíà÷åíî "↑" óìåíüøåíèå - "↓" îòñóòñòâèå èçìåíåíèé - "↔" äâà ðàçà â ñóòêè - "b.i.d." è îäèí ðàç â ñóòêè - "q.d."). Ïðè íàëè÷èè 90% äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà (ÄÈ) îí óêàçàí â ñêîáêàõ.
Âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó îòäåëüíûìè êîìïîíåíòàìè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà è äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Òàáëèöà 2
Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ïî òåðàïåâòè÷åñêèì íàïðàâëåíèÿì |
Âëèÿíèå íà óðîâåíü ïðåïàðàòà Ñðåäíåå ïðîöåíòíîå èçìåíåíèå AUC Cmax Cmin ñ 90% äîâåðèòåëüíûì èíòåðâàëîì åñëè èìååòñÿ (ìåõàíèçì) |
Ðåêîìåíäàöèÿ îòíîñèòåëüíî îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ ïðåïàðàòîì Äîêâèð (200 ìã ýìòðèöèòàáèíà 300 ìã òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàòà) |
Ïðîòèâîèíôåêöèîííûå |
||
Àíòèðåòðîâèðóñíûå ñðåäñòâà |
||
Èíãèáèòîðû ïðîòåàçû |
||
Àòàçàíàâèð/Ðèòîíîâèð/Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (300 ìã q.d/100 ìã q.d /300 ìã q.d) |
Àòàçàíàâèð AUC: ↓25% (↓42-↓3) Cmax: ↓28% (↓50-↑5) Cmin: ↓26% (↓46-↑10) Òåíîôîâèð AUC: ↑37% Cmax: ↑24% Cmin: ↑29% |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ. Óâåëè÷åííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèâàòü ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ âêëþ÷àÿ ïàòîëîãèþ ïî÷åê. Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê. |
Àòàçàíàâèð/Ðèòîíàâèð/Ýìòðèöèòàáèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü |
|
Äàðóíàâèð/Ðèòîíîâèð/Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (300 ìã q.d/100 ìã q.d /300 ìã q.d) |
Äàðóíàâèð AUC: ↔ Cmin: ↔ Òåíîôîâèð AUC: ↑22% Cmin: ↑37% |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ. Ïîâûøåííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò óñèëèâàòü ïîáî÷íûå ðåàêöèè ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì âêëþ÷àÿ ïàòîëîãèþ ïî÷åê. Ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê. |
Äàðóíàâèð/Ðèòîíàâèð/Ýìòðèöèòàáèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü |
|
Ëîïèíàâèð/Ðèòîíîâèð/Òåíîôîâèðà äèçîïðîêñèëà ôóìàðàò (400 ìã b.i.d /100 ìã b.i.d /300 ìã q.d) |
Ëîïèíàâèð/Ðèòîíàâèð AUC: ↔ Ñmàõ: ↔ Cmin: ↔ Òåíîôîâèð: AUC: ↑32% (↑25-↑38) Ñmàõ: ↔ Cmin: ↑51 (↑37-↑66) |
Êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ. Óâåëè÷åííàÿ ýêñïîçèöèÿ òåíîôîâèðà ìîæåò
óñèëèâàòü ñâÿçàííûå ñ òåíîôîâèðîì íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ âêëþ÷àÿ
ïàòîëîãèþ ïî÷åê. Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê. |
Ëîïèíàâèð/Ðèòîíàâèð/Ýìòðèöèòàáèí
|
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü |
|
Íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû
|
||
Äèäàíîçèí/Òåíîôîâèð
|
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà ïðèâîäèò ê 40-60% ïîâûøåíèþ ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè äèäàíîçèíà ÷òî ìîæåò óâåëè÷èâàòü ðèñê ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé. Ñîîáùàëîñü î íå÷àñòûõ èíîãäà ëåòàëüíûõ ñëó÷àÿõ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà. Îäíîâðåìåííîå ââåäåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà è äîçå 400 ìã â ñóòêè áûëî ñâÿçàíî ñî çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà êëåòîê CD4 âîçìîæíî â ñâÿçè ñ ìåæêëåòî÷íûì âçàèìîäåéñòâèåì ÷òî ïîâûøàåò ôîñôîðèëèðîâàííûé (òî åñòü àêòèâíûé) äèäàíîçèí. Óìåíüøåíèå äîçèðîâêè äèäàíîçèíà äî 250 ìã êîòîðàÿ ââîäèòñÿ âìåñòå ñ òåíîôîâèðîì áûëî ñâÿçàíî ñ ñîîáùåíèÿìè î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêè íåóäà÷íîãî ëå÷åíèÿ ïðè íåñêîëüêèõ èññëåäîâàííûõ êîìáèíàöèÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-1 èíôåêöèè. |
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äîêâèð è äèäàíîçèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ
|
Äèäàíîçèí/Ýìòðèöèòàáèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü |
Èññëåäîâàíèÿ ïðîâåäåííûå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Ýìòðèöèòàáèí
Invitro ýìòðèöèòàáèí íå ïîäàâëÿåò ìåòàáîëèçì îïîñðåäîâàííûé âîçäåéñòâèåì ëþáîãî èç ñëåäóþùèõ èçîôåðìåíòîâ CYP450 ÷åëîâåêà: 1À2 2À6 2Â6 2Ñ9 2Ñ19 2D6 è ÇÀ4. Ýìòðèöèòàáèí íå èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü ôåðìåíòà îòâåòñòâåííîãî çà ãëþêóðîíèäàöèþ. Íå èìååòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé âçàèìîñâÿçè ïðè ñîâìåñòíîì íàçíà÷åíèè ýìòðèöèòàáèíà è èíäèíàâèðîì çèäîâóäèíîì ñòàâóäèíîì èëè ôàìöèêëîâèðîì.
Òåíîôîâèð
Ñîâìåñòíîå íàçíà÷åíèå ëàìèâóäèíà èíäèíàâèðà ýôàâèðåíçà íåëôèíàâèðà èëè ñàêâèíàâèðà (óñèëåííîãî ðèòîíàâèðîì) ìåòàäîíà ðèáàâèðèíà ðèôàìïèöèíà èëè ãîðìîíàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà íîðãåñòèìàòà/ýòèíèëýñòðàäèîëà ñ òåíîôîâèðîì íå âûçûâàëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ.
Êîìáèíàöèÿ òåíîôîâèð/ýìòðèöèòàáèí
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà è òàêðîëèìóñà íå âûçûâàëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Ïðåïàðàò Äîêâèð íå äîëæåí íàçíà÷àòüñÿ ñîâìåñòíî ñ äðóãèìè
ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè ñîäåðæàùèìè ýìòðèöèòàáèí òåíîôîâèð èëè äðóãèå
àíàëîãè öèòèäèíà íàïðèìåð ëàìèâóäèí. Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü
îäíîâðåìåííî ñ àäåôîâèðîì.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà ïîñêîëüêó ñèñòåìíîå âîçäåéñòâèå äèäàíîçèíà ïîâûøàåòñÿ íà 40-60% ÷òî ìîæåò óâåëè÷èòü ðèñê ðàçâèòèÿ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ñâÿçàííûõ ñ äèäàíîçèíîì. Ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ ïàíêðåàòèòà è ëàêòîàöèäîçà èíîãäà ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òåíîôîâèðà è äèäàíîçèíà â äîçå 400 ìã â ñóòêè áûëî ñâÿçàíî ñî çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà êëåòîê CD4 âîçìîæíî èç-çà ìåæêëåòî÷íîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ÷òî ïîâûøàåò ôîñôîðèëèðîâàííûé (òî åñòü àêòèâíûé) äèäàíîçèí. Ïðèìåíåíèå äèäàíîçèíà â óìåíüøåííîé äîçèðîâêå 250 ìã âìåñòå ñ òåðàïèåé òåíîôîâèðîì áûëî ñâÿçàíî ñ ñîîáùåíèÿìè î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêîé íåóäà÷è ïðè íåñêîëüêèõ èññëåäîâàííûõ êîìáèíàöèÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ×-1 èíôåêöèè.
Ðåæèì âêëþ÷àþùèé òðè íóêëåîçèäíûõ àíàëîãà
Ïîñòóïàëè ñîîáùåíèÿ î âûñîêîé ÷àñòîòå âèðóñîëîãè÷åñêè íåóäà÷íîãî ëå÷åíèÿ è î ïîÿâëåíèè ðåçèñòåíòíîñòè íà ðàííåé ñòàäèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÈ× èíôåêöèåé åñëè òåíîôîâèð ñî÷åòàëñÿ ñ ëàìèâóäèíîì è àáàêàâèðîì à òàêæå ñ ëàìèâóäèíîì è äèäàíîçèíîì ïî ñõåìå ââåäåíèÿ 1 ðàç â ñóòêè. Ëàìèâóäèí è ýìòðèöèòàáèí èìåþò òåñíîå ñòðóêòóðíîå ñõîäñòâî à òàêæå ñõîäíóþ ôàðìàêîêèíåòèêó è ôàðìàêîäèíàìèêó. Òàêèì îáðàçîì òå æå ïðîáëåìû ìîæíî íàáëþäàòü ïðè èñïîëüçîâàíèè êîìáèíàöèè òåíîôîâèð/ýìòðèöèòàáèí ñ òðåòüèì íóêëåîçèäíûì àíàëîãîì.
Îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè
Ïàöèåíòû ïîëó÷àþùèå ïðåïàðàò Äîêâèð èëè ëþáîé äðóãîé àíòèðåòðîâèðóñíûé ïðåïàðàò ìîãóò èìåòü êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè îñëîæíåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè â ñâÿçè ñ ÷åì äîëæíû ðåãóëÿðíî íàáëþäàòüñÿ ó âðà÷à èìåþùåãî îïûò â ëå÷åíèè ÂÈ×-àññîöèèðîâàííûõ çàáîëåâàíèé.
Ïåðåäà÷à ÂÈ×
Ïàöèåíòû äîëæíû áûòü ïðåäóïðåæäåíû î òîì ÷òî ñïîñîáíîñòü àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ âêëþ÷àÿ Äîêâèð ïðåäîòâðàùàòü ðèñê ïåðåäà÷è ÂÈ× äðóãèì ëèöàì ïîëîâûì ïóòåì èëè ÷åðåç êðîâü íå äîêàçàíà. Ïîýòîìó íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñîîòâåòñòâóþùèå ìåðû äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ òðàíñìèññèè âèðóñà.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê
Ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð âûâîäÿòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì ÷åðåç ïî÷êè ïóòåì êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè è àêòèâíîé êàíàëüöåâîé ñåêðåöèè. Ïðè èñïîëüçîâàíèè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå òåíîôîâèðà ñîîáùèëîñü î ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê ïîâûøåíèè êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà ãèïîôîñôàòåìèè è ïðîêñèìàëüíîé òóáóëîïàòèè (âêëþ÷àÿ ñèíäðîì Ôàíêîíè).
Ðåêîìåíäóåòñÿ îöåíèâàòü êëèðåíñ êðåàòèíèíà ó òåõ ïàöèåíòîâ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ êîìáèíèðîâàííûì ïðåïàðàòîì à òàêæå îöåíèâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà è êîíöåíòðàöèþ ôîñôàòîâ â ïëàçìå) ïîñëå 2-4 íåäåëü ëå÷åíèÿ ÷åðåç 3 ìåñÿöà ëå÷åíèÿ è êàæäûå 3-6 ìåñÿöåâ ïîñëå. Ó ïàöèåíòîâ ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèé ïî÷åê â àíàìíåçå íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ àäåôîâèðà ñëåäóåò ÷àùå êîíòðîëèðîâàòü ôóíêöèþ ïî÷åê.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè íî÷åê (ÊÊ < 80 ìë/ìèí) âêëþ÷àÿ òåõ êîìó íåîáõîäèì ãåìîäèàëèç
Äàííûå î áåçîïàñíîñòè êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà â îòíîøåíèè âëèÿíèÿ íà ôóíêöèþ ïî÷åê îãðàíè÷åíû. Äëÿ ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà 30-49 ìë/ìèí ðåêîìåíäóåòñÿ êîððåêöèÿ èíòåðâàëà ìåæäó äîçàìè. Îãðàíè÷åííûå äàííûå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì ÷òî áîëüøîé èíòåðâàë ìåæäó äîçàìè íå ÿâëÿåòñÿ îïòèìàëüíûì è ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ òîêñè÷íîñòè è âåðîÿòíîñòè íåàäåêâàòíîãî îòâåòà.
Ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà Äîêâèð ïàöèåíòàìè ñ ÊÊ < 60 ìë/ìèí íåîáõîäèìà òùàòåëüíàÿ îöåíêà ñîîòíîøåíèÿ ïîëüçû è ðèñêà à òàêæå òùàòåëüíûé êîíòðîëü ôóíêöèè ïî÷åê. Êðîìå òîãî ó ïàöèåíòîâ ïðèíèìàþùèõ ïðåïàðàò ñ ïðîäîëæèòåëüíûì èíòåðâàëîì ìåæäó äîçàìè ñëåäóåò ïîñòîÿííî êîíòðîëèðîâàòü êëèíè÷åñêèé îòâåò íà ëå÷åíèå. Ïðèìåíåíèå êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ïðîòèâîïîêàçàíî ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ < 30 ìë/ìèí) è òåì êòî íóæäàåòñÿ â ãåìîäèàëèçå ïîñêîëüêó àäåêâàòíîå ñíèæåíèå äîçû íåâîçìîæíî ïðè ïðèåìå êîìáèíèðîâàííîé òàáëåòêè. Åñëè ó êàêîãî-ëèáî ïàöèåíòà ïîëó÷àþùåãî ïðåïàðàò êîíöåíòðàöèÿ ôîñôàòîâ â ñûâîðîòêå êðîâè ñîñòàâëÿåò < 15 ìã/äë (048 ììîëü/ë) èëè ÊÊ ñíèæåí äî < 50 ìë/ìèí ôóíêöèÿ ïî÷åê äîëæíà îöåíèâàòüñÿ ïîâòîðíî â òå÷åíèå îäíîé íåäåëè âêëþ÷àÿ îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû è êàëèÿ â êðîâè à òàêæå êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â ìî÷å. Ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î íåîáõîäèìîñòè ïðåðûâàíèÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Äîêâèð ó ïàöèåíòîâ ñ ïîäòâåðæäåííûì ñíèæåíèåì ÊÊ < 50 ìë/ìèí èëè ñíèæåíèåì êîíöåíòðàöèè ôîñôàòîâ â ñûâîðîòêå < 10 ìã/äë (032 ììîëü/ë).
Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò Äîêâèð ïðè îäíîâðåìåííîì èëè íåäàâíåì íàçíà÷åíèè íåôðîòîêñè÷íîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Åñëè òàêîãî ïðèìåíåíèÿ èçáåæàòü íåâîçìîæíî ñëåäóåò åæåíåäåëüíî êîíòðîëèðîâàòü ïî÷å÷íóþ ôóíêöèþ.
Áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè îñòðîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè âûñîêîé äîçîé èëè íåñêîëüêèìè íåñòåðîèäíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÍÏÂÏ) ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àâøèõ òåíîôîâèð è èìåþùèõ ôàêòîðû ðèñêà ïî÷å÷íîé äèñôóíêöèè. Ïî÷å÷íàÿ ôóíêöèÿ äîëæíà êîíòðîëèðîâàòüñÿ íàäëåæàùèì îáðàçîì ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Äîêâèð è ÍÏÂÏ.
Âûñîêèé ðèñê ïîðàæåíèÿ ïî÷åê áûë çàðåãèñòðèðîâàí ó ïàöèåíòîâ ïîëó÷àþùèõ òåíîôîâèð â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû óñèëåííûì ðèòîíàâèðîì èëè êîáèöèñòàòîì. Òàêèì ïàöèåíòàì òðåáóåòñÿ òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê (ñì. ðàçäåë "Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè"). Ó ïàöèåíòîâ ñ ôàêòîðàìè ðèñêà íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê ñîâìåñòíûé ïðèåì òåíîôîâèðà ñ óñèëåííûì èíãèáèòîðîì ïðîòåàçû äîëæåí áûòü òùàòåëüíî ïðîàíàëèçèðîâàí.
Ïàöèåíòû ñ ìóòàöèÿìè ðåçèñòåíòíîñòè ÂÈ×-1
Ïðåïàðàò Äîêâèð íå äîëæåí íàçíà÷àòüñÿ ïàöèåíòàì ñ ÂÈ×-1-èíôåêöèåé èìåþùèì ìóòàöèþ â êîäîíå K65R.
Âîçäåéñòâèå íà êîñòíóþ òêàíü
 êîíòðîëèðóåìîì 144-íåäåëûþì êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè ïî ñðàâíåíèþ òåíîôîâèðà ñî ñòàâóäèíîì â êîìáèíàöèè ñ ëàìèâóäèíîì è ýôàâèðåíçîì ñðåäè ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ íå ïîëó÷àâøèõ ðàíåå àíòèðåòðîâèðóñíîãî ëå÷åíèÿ â îáåèõ ãðóïïàõ íàáëþäàëèñü íåáîëüøèå ñíèæåíèÿ ìèíåðàëüíîé ïëîòíîñòè êîñòè (ÌÏÊ) â îáëàñòè áåäðåííîé êîñòè è ïîçâîíî÷íèêà. Ñíèæåíèå ÌÏÊ ïîçâîíî÷íèêà è èçìåíåíèÿ îò èñõîäíûõ ïîêàçàòåëåé áèîìàðêåðîâ ìåòàáîëèçìà êîñòíîé òêàíè áûëè äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííûìè â ãðóïïå òåíîôîâèðà íà 144 íåäåëå. Ñíèæåíèå ÌÏÊ áåäðåííîé êîñòè áûëî äîñòîâåðíî áîëåå âûðàæåííûì â ýòîé ãðóïïå äî 96 íåäåëü. Îäíàêî ÷åðåç 144 íåäåëè ïîâûøåíèÿ ðèñêà ïåðåëîìîâ èëè ïðèçíàêîâ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ïàòîëîãèé êîñòíîé òêàíè íå íàáëþäàëîñü. Ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ êîñòíîé òêàíè (èçðåäêà âåäóùèå ê ïåðåëîìàì) ìîãóò áûòü îáóñëîâëåíû ïîðàæåíèåì ïðîêñèìàëüíûõ êàíàëüöåâ ïî÷åê. Ïðè ïîäîçðåíèè èëè âûÿâëåíèè ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé êîñòíîé òêàíè ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ çà êîíñóëüòàöèåé ê ñîîòâåòñòâóþùåìó ñïåöèàëèñòó.
Ïàöèåíòû ñ îäíîâðåìåííûé èíôèöèðîâàíèåì ÂÈ× âèðóñàìè ãåïàòèòà  èëè ãåïàòèòà Ñ
Ïàöèåíòû ñ õðîíè÷åñêèì âèðóñíûì ãåïàòèòîì  èëè Ñ ïîëó÷àþùèå êîìáèíèðîâàííóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ îòíîñÿòñÿ ê ãðóïïå âûñîêîãî ðèñêà òÿæåëûõ è ïîòåíöèàëüíî ñìåðòåëüíûõ îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ïå÷åíè. Âðà÷àì íåîáõîäèìî ñëåäîâàòü ðåêîìåíäàöèÿì ïî ëå÷åíèþ ÂÈ×-èíôåêöèè è âûáèðàòü îïòèìàëüíîå ëå÷åíèå äëÿ ïàöèåíòîâ èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ× è âèðóñîì ãåïàòèòà Â. Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ïðè õðîíè÷åñêîì ãåïàòèòå  íå èçó÷àëè.  ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ óñòàíîâëåíà ýôôåêòèâíîñòü ýìòðèöèòàáèíà è òåíîôîâèðà ïðè èõ ïðèìåíåíèè êàê â ìîíîòåðàïèè òàê è â êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ èìåþùèõ ñîïóòñòâóþùóþ èíôåêöèþ ÂÈ× è âèðóñîì ãåïàòèòà Â. Íåìíîãî÷èñëåííûå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì ÷òî ýìòðèöèòàáèí è òåíîôîâèð äåìîíñòðèðóþò àêòèâíîñòü ïðîòèâ âèðóñà ãåïàòèòà Â. Îòìåíà êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé ÂÈ× è âèðóñîì ãåïàòèòà  ìîæåò âûçâàòü òÿæåëîå îáîñòðåíèå ãåïàòèòà. Çà ïàöèåíòàìè èíôèöèðîâàííûìè ÂÈ× è âèðóñîì ãåïàòèòà  äîëæíî âåñòèñü òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå êàê êëèíè÷åñêîå òàê è ëàáîðàòîðíîå ïî ìåíüøåé ìåðå â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ òåðàïèè êîìáèíèðîâàííûì ïðåïàðàòîì.  ðÿäå ñëó÷àåâ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ âîçîáíîâëåíèå òåðàïèè ãåïàòèòà Â. Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûìè çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè èëè öèððîçîì íå ðåêîìåíäóåòñÿ îòìåíÿòü ëå÷åíèå ïîñêîëüêó âîçíèêàþùåå ïîñëå îòìåíû ëå÷åíèÿ îáîñòðåíèå ãåïàòèòà ìîæåò ïðèâåñòè ê äåêîìïåíñàöèè ôóíêöèè ïå÷åíè.
Çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè
Äàííûå îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðèåìà êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà äëÿ ïàöèåíòîâ ó êîòîðûõ ñåðüåçíûå ðàññòðîéñòâà ôóíêöèè ïå÷åíè ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûì çàáîëåâàíèåì íå èçó÷àëèñü. Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå êîìáèíàöèè òåíîôîâèð/ýìòðèöèòàáèí è ýìòðèöèòàáèíà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îãðàíè÷åíû. Èçó÷åíèå ôàðìàêîêèíåòèêè òåíîôîâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ïîêàçàëî ÷òî êîððåêöèè äîçû ó ýòèõ ïàöèåíòîâ íå òðåáóåòñÿ. Ýìòðèöèòàáèí íå ïîäâåðãàåòñÿ ñóùåñòâåííîìó ìåòàáîëèçìó ôåðìåíòàìè ïå÷åíè è èìååò ïî÷å÷íûé ïóòü âûâåäåíèÿ ïîýòîìó ó÷èòûâàÿ ìèíèìàëüíûé ïå÷åíî÷íûé ìåòàáîëèçì è ïî÷å÷íûé ïóòü âûâåäåíèÿ ýìòðèöèòàáèíà ìîæíî ïðåäïîëîæèòü ÷òî ïàöèåíòàì ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû.
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàíåå äèàãíîñòèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè âêëþ÷àÿ õðîíè÷åñêèé àêòèâíûé ãåïàòèò ïðè êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ìîãóò íàáëþäàòüñÿ áîëåå ÷àñòûå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè. Ýòè ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì íàáëþäåíèåì â ñîîòâåòñòâèè ñî ñòàíäàðòíîé ïðàêòèêîé. Ïðè ïðèçíàêàõ ïðîãðåññèðîâàíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè äëÿ òàêèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î âîçìîæíîñòè ïðåðûâàíèÿ èëè ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ.
Ëàêòîàöèäîç
Ïðè ïðèìåíåíèè àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ ñîîáùàëîñü î ëàêòîàöèäîçå îáû÷íî ñîïðîâîæäàþùåìñÿ æèðîâîé äèñòðîôèåé ïå÷åíè. Ðàííèå ïðèçíàêè (ñèìïòîìàòè÷åñêàÿ ãèïåðëàêòàòåìèÿ) âêëþ÷àþò ñèìïòîìû ëåãêîé ñòåïåíè ñî ñòîðîíû ñèñòåìû ïèùåâàðåíèÿ (òîøíîòó ðâîòó è áîëü â æèâîòå) íåñïåöèôè÷åñêîå íåäîìîãàíèå ïîòåðþ àïïåòèòà ïîòåðþ ìàññû òåëà ñèìïòîìû ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû (÷àñòîå è (èëè) ãëóáîêîå äûõàíèå) èëè íåâðîëîãè÷åñêèå ñèìïòîìû (âêëþ÷àÿ äâèãàòåëüíóþ ñëàáîñòü). Ëàêòîàöèäîç èìååò âûñîêóþ ëåòàëüíîñòü è ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ïàíêðåàòèòîì ïå÷åíî÷íîé èëè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ. Îáû÷íî ëàêòîàöèäîç íàáëþäàåòñÿ ïîñëå íåñêîëüêèõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ.
Ëå÷åíèå àíàëîãàìè íóêëåîçèäîâ äîëæíî áûòü ïðåêðàùåíî ïðè íàëè÷èè ñèìïòîìàòè÷åñêîé ãèïåðëàêòàòåìèè è ìåòàáîëè÷åñêîãî/ìîëî÷íîêèñëîãî àöèäîçà ïðîãðåññèðóþùåé ãåïàòîìåãàëèÿ èëè áûñòðîãî ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ àìèíîòðàíñôåðàç. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ ëþáîìó ïàöèåíòó (îñîáåííî æåíùèíàì ñ îæèðåíèåì) ñ ãåïàòîìåãàëèåé ãåïàòèòîì èëè äðóãèìè èçâåñòíûìè ôàêòîðàìè ðèñêà çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè è æèðîâîé äèñòðîôèåé ïå÷åíè (âêëþ÷àÿ îïðåäåëåííûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà è àëêîãîëü). Ëå÷åíèå èíòåðôåðîíîì-àëüôà è ðèáàâèðèíîì ïàöèåíòîâ èìåþùèõ ñîïóòñòâóþùóþ èíôåêöèþ âèðóñîì ãåïàòèòà Ñ ìîæåò ïðåäñòàâëÿòü îñîáûé ðèñê. Çà ïàöèåíòàìè ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì íåîáõîäèìî òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå.
Ëèïîäèñòðîôèÿ
Ó ïàöèåíòîâ ñ ÂÈ×-èíôåêöèåé êîìáèíèðîâàííàÿ àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ áûëà ñâÿçàíà ñ ïåðåðàñïðåäåëåíèåì æèðîâîé òêàíè â îðãàíèçìå (ëèïîäèñòðîôèÿ). Îòäàëåííûå ïîñëåäñòâèÿ ýòèõ ÿâëåíèé íà ñåãîäíÿøíèé äåíü íåèçâåñòíû. Äàííûå î ìåõàíèçìå ðàçâèòèÿ íåïîëíûå. Ñóùåñòâóåò ãèïîòåçà î ñâÿçè ðàçâèòèÿ âèñöåðàëüíîãî ëèïîìàòîçà ñ ïðèåìîì èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû è ðàçâèòèÿ ëèïîàòðîôèè ñ ïðèåìîì íóêëåîçèäíûõ èíãèáèòîðîâ îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû. Ïîâûøåííûé ðèñê ëèïîäèñòðîôèè áûë îáóñëîâëåí èíäèâèäóàëüíûìè ôàêòîðàìè òàêèìè êàê ïîæèëîé âîçðàñò ïàöèåíòîâ è ôàêòîðàìè ñâÿçàííûìè ñ ëåêàðñòâåííûì ïðåïàðàòîì òàêèìè êàê áîëüøàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè è âûçâàííûå ýòèì íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà. Êëèíè÷åñêîå îáñëåäîâàíèå äîëæíî âêëþ÷àòü îöåíêó ôèçè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ïåðåðàñïðåäåëåíèÿ æèðîâîé òêàíè â îðãàíèçìå. Ñëåäóåò îáðàùàòü âíèìàíèå íà ïîêàçàòåëè ëèïèäîâ ñûâîðîòêè êðîâè íàòîùàê è íà óðîâåíü ãëþêîçû â êðîâè. Äèñëèïèäåìèþ ñëåäóåò êîððåêòèðîâàòü â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ðåêîìåíäàöèÿìè.
Òåíîôîâèð ñòðóêòóðíî îòíîñèòñÿ ê àíàëîãàì íóêëåîçèäîâ ïîýòîìó íåëüçÿ èñêëþ÷àòü ðèñê ðàçâèòèÿ ëèïîäèñòðîôèè. Îäíàêî 144-íåäåëüíûå äàííûå ïîëó÷åííûå ó ÂÈ×- èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ êîòîðûå ðàíåå íå ëå÷èëèñü àíòèðåòðîâèðóñíûìè ñðåäñòâàìè óêàçûâàþò íà òî ÷òî ðèñê ëèïîäèñòðîôèè â ñëó÷àå ïðèåìà òåíîôîâèðà áûë ìåíüøå ÷åì ïðè ïðèåìå ñòàâóäèíà êîãäà òåíîôîâèð è ñòàâóäèí èñïîëüçîâàëèñü â êîìáèíàöèè ñ ëàìèâóäèíîì è ýôàâèðåíçîì.
Ìèòîõîíäðèàëüíûå íàðóøåíèÿ
Invitro è invivo áûëî ïîêàçàíî ÷òî íóêëåîçèäíûå è íóêëåîòèäíûå àíàëîãè ïðèâîäÿò ê ïîðàæåíèþ ìèòîõîíäðèé ðàçëè÷íîé ñòåïåíè. Ïîñòóïàëè ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè ìèòîõîíäðèàëüíûõ íàðóøåíèé ó ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûõ íîâîðîæäåííûõ ïîäâåðãøèõñÿ âíóòðèóòðîáíîìó è/èëè ïîñòíàòàëüíîìó âîçäåéñòâèþ àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ. Îñíîâíûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè î êîòîðûõ ñîîáùàëîñü áûëè ãåìàòîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (àíåìèÿ íåéòðîïåíèÿ) è ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ (ãèïåðëàêòàòåìèÿ ãèïåðëèïàçåìèÿ). Ýòè ÿâëåíèÿ ÷àñòî íîñÿò êðàòêîâðåìåííûé õàðàêòåð. Ïîñòóïàëè ñîîáùåíèÿ î íåêîòîðûõ íåâðîëîãè÷åñêèõ íàðóøåíèÿõ êîòîðûå íà÷èíàëèñü ïîçäíåå (ãèïåðòîíèÿ ñóäîðîãè àíîìàëüíîå ïîâåäåíèå). Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü íåèçâåñòíî ÿâëÿþòñÿ ëè íåâðîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ âðåìåííûìè èëè ïîñòîÿííûìè. Âñå äåòè ïîäâåðãøèåñÿ âíóòðèóòðîáíîìó âîçäåéñòâèþ íóêëåîçèäíûõ èëè íóêëåîòèäíûõ àíàëîãîâ äàæå ÂÈ×-íåãàòèâíûå íîâîðîæäåííûå â ñëó÷àå ïðîÿâëåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðèçíàêîâ èëè ñèìïòîìîâ äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûì íàáëþäåíèåì è ïðîéòè òùàòåëüíîå îáñëåäîâàíèå íà ïðåäìåò âîçìîæíîãî íàëè÷èÿ ìèòîõîíäðèàëüíûõ èçìåíåíèé. Èìåþùèåñÿ äàííûå íå âëèÿþò íà òåêóùèå íàöèîíàëüíûå ðåêîìåíäàöèè ñîãëàñíî êîòîðûì ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûì áåðåìåííûì æåíùèíàì íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè âåðòèêàëüíîé ïåðåäà÷è ÂÈ×.
Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà
 íà÷àëå àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì ìîæåò âîçíèêíóòü âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà âîçáóäèòåëåé áåññèìïòîìíûõ èëè îñòàòî÷íûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé è ïðèâåñòè ê òÿæåëûì êëèíè÷åñêèì ñîñòîÿíèÿì èëè óñèëåíèþ âûðàæåííîñòè ñèìïòîìîâ. Îáû÷íî òàêèå ðåàêöèè Íàáëþäàþòñÿ â òå÷åíèå ïåðâûõ íåäåëü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Ïðèìåðàìè ìîãóò ñëóæèòü öèòîìåãàëîâèðóñíûé ðåòèíèò ãåíåðàëèçîâàííûå è/èëè î÷àãîâûå ìèêîáàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè è ïíåâìîöèñòíàÿ (Pneumocystisjirovecii) ïíåâìîíèÿ. Ñëåäóåò îòñëåæèâàòü ëþáûå ñèìïòîìû âîñïàëåíèÿ è â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè ñâîåâðåìåííî íàçíà÷èòü ëå÷åíèå.
Òàêæå ñîîáùàëîñü îá àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ (òàêèõ êàê áîëåçíü Ãðåéâñà) ñîïðîâîæäàâøèõ ðåàêòèâàöèþ èììóíèòåòà; îäíàêî äàííûå î âðåìåíè íà÷àëà òàêèõ ÿâëåíèé ñèëüíî ðàçíÿòñÿ è ýòè ñëó÷àè ìîãëè èìåòü ìåñòî ñïóñòÿ íåñêîëüêî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ êî-èíôåêöèåé ÂÈ×/Âàâ îòâåò íà íà÷àòóþ àíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ ìîæåò ïðîèçîéòè ðåçêîå îáîñòðåíèå ãåïàòèòà âûçâàííîå ñèíäðîìîì ðåàêòèâàöèè èììóíèòåòà.
Îñòåîíåêðîç
Õîòÿ ýòèîëîãèÿ îñòåîíåêðîçà ñ÷èòàåòñÿ ìíîãîôàêòîðíîé (âêëþ÷àÿ èñïîëüçîâàíèå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ íàëè÷èå òÿæåëîé èììóíîñóïðåññèè áîëåå âûñîêèé èíäåêñ ìàññû òåëà) ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà ðåãèñòðèðîâàëèñü îñîáåííî ÷àñòî ó ïàöèåíòîâ ñ ïðîãðåññèðóþùåé ÂÈ×-èíôåêöèåé è/èëè ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò ïðè ïîÿâëåíèè ëîìîòû èëè áîëè â ñóñòàâàõ ñêîâàííîñòè â ñóñòàâàõ èëè çàòðóäíåíèÿõ â äâèæåíèè îáðàùàòüñÿ çà êîíñóëüòàöèåé ê âðà÷ó.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò íå èçó÷àëñÿ ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò. Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àåòñÿ áîëüøàÿ âåðîÿòíîñòü íàëè÷èÿ ñíèæåííîé ôóíêöèè ïî÷åê ïîýòîìó ïðåïàðàò äîëæåí íàçíà÷àòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ â ýòîé ãðóïïå ïàöèåíòîâ.
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ àâòîòðàíñïîðòîì èëè äðóãèìè ìåõàíèçìàìè. Ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ïðîèíôîðìèðîâàòü î âîçìîæíîì ãîëîâîêðóæåíèè ïðè ëå÷åíèè äàííûì ïðåïàðàòîì.
Ïðè ïîÿâëåíèè ãîëîâîêðóæåíèÿ ïàöèåíòàì ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è çàíÿòèé äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè òðåáóþùèìè ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé ñ ó÷åòîì ïðîôèëÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ.
Òàáëåòêè ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 300 ìã + 200 ìã.
Ïåðâè÷íàÿ óïàêîâêà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà.
Ïî 10 òàáëåòîê â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé ëàêèðîâàííîé.
Ïî 30 òàáëåòîê ïîìåùàþò â áàíêó ïîëèìåðíóþ èç ïîëèýòèëåíà ñ êðûøêîé íàòÿãèâàåìîé ñ êîíòðîëåì ïåðâîãî âñêðûòèÿ. Ñâîáîäíîå ïðîñòðàíñòâî çàïîëíÿþò âàòîé ìåäèöèíñêîé. Íà áàíêè íàêëåèâàþò ýòèêåòêè èç áóìàãè ýòèêåòî÷íîé èëè èç ïîëèìåðíûõ ìàòåðèàëîâ ñàìîêëåþùèåñÿ.
Âòîðè÷íàÿ óïàêîâêà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà.
Ïî 3 êîíòóðíûõ ÿ÷åéêîâûõ óïàêîâîê âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà äëÿ ïîòðåáèòåëüñêîé òàðû. Ïà÷êè ïîìåùàþò â ãðóïïîâóþ óïàêîâêó.
Ïî 1 áàíêå âìåñòå ñ èíñòðóêöèé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà äëÿ ïîòðåáèòåëüñêîé òàðû.
Ïà÷êè ïîìåùàþò â ãðóïïîâóþ óïàêîâêó.
 îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå ïðîèçâîäèòåëÿ ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
3 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Ïî ðåöåïòó