ËÏ 002536 - 210617
Òèâèêàé® / Tivicay®
äîëóòåãðàâèð / dolutegravir.
òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.
Êàæäàÿ òàáëåòêà ñîäåðæèò:
Êîìïîíåíò |
Êîëè÷åñòâî (ìã) |
ßäðî òàáëåòêè |
|
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî |
|
Äîëóòåãðàâèð íàòðèÿ (â ïåðåñ÷åòå íà äîëóòåãðàâèð) |
52,6 (50,0) |
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà |
|
Ìàííèòîë |
145,4 |
Öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ |
60,0 |
Ïîâèäîí-Ê29/32 |
15,0 |
Êàðáîêñèìåòèë êðàõìàë íàòðèÿ |
21,0 |
Íàòðèÿ ñòåàðèëôóìàðàò |
6,0 |
Ìàññà ÿäðà òàáëåòêè |
300,0 |
Ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà |
|
Îïàäðàé II æåëòûé |
9,0 |
Íîìèíàëüíàÿ ìàññà òàáëåòêè |
309,0 |
Ñîñòàâ Îïàäðàÿ II æåëòîãî |
|
Íàèìåíîâàíèå êîìïîíåíòîâ |
Êîëè÷åñòâî (% âåñ / âåñ) |
Ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò ãèäðîëèçîâàííûé |
40.00 |
Òèòàíà äèîêñèä |
23.45 |
Ìàêðîãîë / ïîëèýòèëåíãëèêîëü |
20.20 |
Òàëüê |
14.80 |
Êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé |
1.55 |
Êðóãëûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè æåëòîãî öâåòà ñ âûãðàâèðîâàííîé íàäïèñüþ «SV 572» ñ îäíîé ñòîðîíû è «50» — ñ äðóãîé ñòîðîíû.
Ïðîòèâîâèðóñíîå (ÂÈ×) ñðåäñòâî.
ÊîäÀÒÕ: J05AX12.
Ôàðìàêîäííàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Äîëóòåãðàâèð èíãèáèðóåò èíòåãðàçó ÂÈ×, ñâÿçûâàÿñü ñ àêòèâíûì ó÷àñòêîì èíòåãðàçû è áëîêèðóÿ ýòàï ïåðåíîñà öåïåé âî âðåìÿ èíòåãðàöèè ðåòðîâèðóñíîé äåçîêñèðèáîíóêëåèíîâîé êèñëîòû (ÄÍÊ), êîòîðûé íåîáõîäèì äëÿ öèêëà ðåïëèêàöèè ÂÈ×. Ïðè ïðîâåäåíèè áèîõèìè÷åñêîãî àíàëèçà ïåðåíîñà öåïè ñ èñïîëüçîâàíèåì î÷èùåííîé èíòåãðàçû ÂÈ×-1 è ïðåäâàðèòåëüíî îáðàáîòàííîãî ñóáñòðàòà ÄÍÊ áûëè ïîëó÷åíû çíà÷åíèÿ IC50 (êîíöåíòðàöèÿ, èíãèáèðóþùàÿ ðåïëèêàöèþ íà 50%), ñîñòàâëÿþùèå 2,7 íÌ è 12.6 íÌ. In vitro äîëóòåãðàâèð ìåäëåííî äèññîöèèðóåò îò àêòèâíîãî öåíòðà êîìïëåêñà ÄÍÊ-èíòåãðàçû äèêîãî òèïà (t1/2 71 ÷àñ).
Ôàðìàêîäèíàìè÷å÷êèå ýôôåêòû
 ðàíäîìèçèðîâàííîì èññëåäîâàíèè ñ öåëüþ îïðåäåëåíèÿ îïòèìàëüíîé äîçû ó èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1 ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè ìîíîòåðàïèþ äîëóòåãðàâèðîì (ING111521), îòìå÷àëîñü áûñòðîå è äîçîçàâèñèìîå ïðîòèâîâèðóñíîå äåéñòâèå, ñî ñðåäíèì ñíèæåíèåì ÐÍÊ ÂÈ×-1 íà 11 äåíü ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì, ñîñòàâëÿþùèì 1,5, 2,0 è 2.5 log10 äëÿ 2ìã, 10ìã è 50ìã äîëóòåãðàâèðà ïðè ïðèåìå 1 ðàç â ñóòêè, ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûé ïðîòèâîâèðóñíûé îòâåò ïîääåðæèâàëñÿ â òå÷åíèå 3-4äíåé ñ ìîìåíòà ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ 50 ìã äîëóòåãðàâèðà.
Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü â êëåòî÷íîé êóëüòóðå
 ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòêàõ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè (ÌÊÏÊ), èíôèöèðîâàííûõ øòàììîì Bal ÂÈ×-1 ëèáî øòàììîì NL432 ÂÈ×-1, äëÿ äîëóòåãðàâèðà áûëè ïîëó÷åíû IC50 0,51 íÌ 0.53 íÌ. ñîîòâåòñòâåííî.  êëåòêàõ ÌÒ-4, èíôèöèðîâàííûõ øòàììîì 1MB ÂÈ×-1 è èíêóáèðîâàííûõ ñ äîëóòåãðàâèðîì â òå÷åíèå 4 èëè 5 äíåé, áûëè ïîëó÷åíû IC50 0,71 è 2.1 íÌ.
 àíàëèçå ÷óâñòâèòåëüíîñòè âèðóñíîé èíòåãðàçû ñ èñïîëüçîâàíèåì ó÷àñòêà êîäèðîâàíèÿ èíòåãðàçû èç 13 êëèíè÷åñêè ðàçëè÷àþùèõñÿ èçîëÿòîâ ñóáòèïà  äîëóòåãðàâèð ïðîäåìîíñòðèðîâàë ïðîòèâîâèðóñíóþ àêòèâíîñòü, ñõîäíóþ ñ àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ëàáîðàòîðíûõ øòàììîâ, ñî ñðåäíåé IC50 0,52 íÌ.  àíàëèçå ÌÊÏÊ ïàíåëè, ñîñòîÿùåé èç 24 êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ÂÈ×-1 [ãðóïïà Ì (ñóáòèïû À, Â. Ñ, D, Å, F è G) è ãðóïïà Î], à òàêæå 3 êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ÂÈ×-2 ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå IC50 ñîñòàâèëî 0.20 íÌ, à çíà÷åíèÿ IC50 âàðüèðîâàëèñü îò 0,02 äî 2,14 íÌ äëÿ ÂÈ×-1, â òî âðåìÿ êàê äëÿ èçîëÿòîâ ÂÈ×-2 ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå IC50 ñîñòàâèëî 0.18 íÌ. à çíà÷åíèÿ IC50 âàðüèðîâàëèñü îò 0,09 äî 0,61 íÌ.
Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè ïðîòèâîâèðóñíûìè ïðåïàðàòàìè
Hè îäèí èç ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ òèïè÷íîé ïðîòèâîâèðóñíîé àêãíâíîñòüþ â îòíîøåíèè ÂÈ× íå ïðîÿâëÿë àíòàãîíèçìà ê äîëóòåãðàâèðó [in vitroîöåíêè ïðîâîäèëèñü â ñî÷åòàíèè ñî ñòàâóäèíîì, àáàêàâèðîì, ýôàâèðåíçîì, íåâèðàïèíîì, ëîïèíàâèðîì, àìïðåíàâèðîì, ýíôóâèðòèäîì, ìàðàâèðîêîì, àäåôîâèðîì è ðàëòåãðàâèðîì, âûáðàííûõ â øàõìàòíîì ïîðÿäêå). Êðîìå òîãî, ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû áåç òèïè÷íîé àêòèâíîñòè â îòíîøåíèè ÂÈ× (ðèáàâèðèí) íå îêàçûâàëè âèäèìîãî ýôôåêòà íà àêòèâíîñòü äîëóòåãðàâèðà
Âëèÿíue ñûâîðîòêè êðîâè è áåëêîâ ñûâîðîòêè êðîâè ÷åëîâåêà
Èññëåäîâàíèÿ in vitroïîäòâåðäèëè 75-êðàòíîå èçìåíåíèå (ÊÈ) IC50 äîëóòåãðàâèðà â ïðèñóòñòâèè 100% ñûâîðîòêè êðîâè ÷åëîâåêà (ìåòîäîì ýêñòðàïîëÿöèè), a IC90, ñêîððåêòèðîâàííàÿ ñ ó÷åòîì ñâÿçûâàíèÿ áåëêàìè (PA-IC90), â ÌÊÏÊ ñîñòàâèëà 64 íã/ìë.
Ìèíèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîëóòåãðàâèðà ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ðàçîâîé äîçû 50 ìã ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïðèíèìàâøèõ èíãèáèòîðû èìòåãðàçû (ÈíÈ), ñîñòàâèëà 1,20 ìêã/ìë, â 9 ðàç ïðåâûøàÿ óñòàíîâëåííóþ PA-IC90.
Óñòîé÷èâîñòü in vitro
Èçîëÿòû äèêîãî òèïà ÂÈ×-1: â òå÷åíèå 112-äíåâíîãî ïàññàæà øòàììà IIIB íå âûÿâëÿëèñü âèðóñû ñ âûñîêîé óñòîé÷èâîñòüþ ê äîëóòåãðàâèðó. ìàêñèìàëüíîå 4.1-êðàòíîå èçìåíåíèå íàáëþäàëîñü ó ïîëó÷åííûõ ïðè ïàññàæàõ ãðóïï óñòîé÷èâûõ âèðóñîâ ñ çàìåíàìè SI53Y è S153F â êîíñåðâàòèâíûõ ïîçèöèÿõ ãåíà èíòåãðàçû. Ïàññàæ øòàììà HL432 äèêîãî òèïà ÂÈ×-1 â ïðèñóòñòâèè äîëóòåãðàâèðà ïðèâîäèë ê ñåëåêöèè çàìåíû 92Q (ïåðåñåâàåìàÿ ãðóïïà âèðóñà ñ ÊÈ = 3,1) è G193B (ïåðåñåâàåìàÿ ãðóïïà âèðóñà ñ ÊÈ 3.2) íà 56 äåíü. Äîïîëíèòåëüíûé ïàññàæ ñóáòèïîâ Â. Ñ è A/G äèêîãî òèïà âèðóñà â Ïðèñóòñòâèè äîëóòåãðàâèðà ïðèâîäèë ê ñåëåêöèè R263K. Gl 18R è S153T.
Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè óñòîé÷èâûõ øòàììîâ: øòàììû, óñòîé÷èâûå ê èíãèáèòîðàì îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÈÎÒ) è èíãèáèòîðàì ïðîòåàçû (ÈÈ): Àîëóòåãðàâèð ïðîäåìîíñòðèðîâàë îäèíàêîâóþ àêòèâíîñòü ïðîòèâ 2 íåíóêëåîçèäíûõ (ÍÍ)-ÈÎÒ-óñòîé÷èâûõ, 3 íóêëåîçèäíûõ (Í)-ÈÎÒ-óñòîé÷èâûõ è 2 ÈÏ-óñòîé÷èâûõ ìóòàíòíûõ êëîíîâ ÂÈ×-1 (1 ñ òðîéíîé è 1 ñ øåñòèêðàòíîé ðåçèñòåíòíîñòüþ) ïî ñðàâíåíèþ ñ äèêèì øòàììîì.
Øòàììû ÂÈ×-1, óñòîé÷èâûå ê ÈíÈ: 60 ìóòàíòïûõ èçîëÿòîâ ÂÈ×-1, óñòîé÷èâûõ ê ÈíÈ (28 ñ îäíîé çàìåíîé è 32 ñ 2 èëè áîëåå çàìåíàìè), áûëè ïîëó÷åíû èç âèðóñà äèêîãî òèïà ÂL432 ïóòåì ñàéò-íàïðàâëåííîãî ìóòàãåíåçà. Äîëóòåãðàâèð ïðîäåìîíñòðèðîâàë ïðîòèâîâèðóñíóþ àêòèâíîñòü (÷óâñòâèòåëüíîñòü) ïðîòèâ ÂÈ× ñ ÊÈ < 5 â îòíîøåíèè 27 èç 8 ìóòàíòïûõ âèðóñîâ, óñòîé÷èâûõ ê ÈíÈ ñ îäíîé çàìåíîé, â òîì ÷èñëå T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R è N15511, â òî âðåìÿ êàê äëÿ ðàëòåãðàâèðà è ýëâèòåãðàâèðà ñãèâíîñòü ïðîÿâèëàñü â îòíîøåíèè 17/28 è 11/21 òåñòèðóåìûõ ìóòàíòïûõ âèðóñîâ ñ ÊÈ < 5. ñîîòâåòñòâåííî. Êðîìå òîãî, èç 32 ìóòàíòíûõ âèðóñîâ, óñòîé÷èâûõ ê ÈíÈ ñ 2 èëè îëåå çàìåíàìè, 23 èç 32 ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ÊÈ < 5 äëÿ äîëóòåãðàâèðà ïî ñðàâíåíèþ ñ È < 5 äëÿ 4 èç 32 äëÿ ðàëòåãðàâèðà è ÊÈ < 5 äëÿ 2 èç 25 òåñòèðóåìûõ âèðóñîâ äëÿ òèòåãðàâèðà.
Øòàììû ÂÈ×-2, óñòîé÷èâûå ê ÈíÈ: âèðóñû áûëè ïîëó÷åíû ïóòåì ñàéò-íàïðàâëåííîãî ìóòàãåíåçà èçîëÿòîâ ÂÈ×-2, âûäåëåííûõ ó èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-2 ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àëè ðàëòåãðàâèð è ó êîòîðûõ îòìå÷àëàñü âèðóñîëîãè÷åñêàÿ íåýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ.  öåëîì, ÊÈ ó ÂÈ×-2 áûëè ñõîæè ñ ÊÈ ÂÈ×-1, êîòîðûå íàáëþäàëèñü ïðè àíàëîãè÷íîì íàáîðå ìóòàöèé. ÊÈ äîëóòåãðàâèðà ñîñòàâèëî < 5 ïðîòèâ 4 âèðóñîâ ÂÈ×-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G è I292Q/T97A/N155H/S163D); äëÿ Å92Q/N155II ÊÈ äîëóòåãðàâèðà ñîñòàâèëî 8,5, à äëÿ G140S/QI48R ÊÈ äîëóòåãðàâèðà ñîñòàâèëî 17. Äîëóòåãðàâèð, ðàëòåãðàâèð è ýëâèòåãðàâèð ïðîÿâèëè îäèíàêîâóþ àêòèâíîñòü ïðîòèâ ÂÈ×-2 ñ ñàéò-íàïðàâëåííîé ìóòàöèåé ñ SI63D, êàê è â îòíîøåíèè äèêîãî òèïà, à äëÿ îñòàëüíûõ ìóòàíòíûõ âèðóñîâ ÂÈ×-2 äèàïàçîíû ÊÈ ðàëòåãðàâèðà ñîñòàâèëè 6,4-420, à äèàïàçîíû ÊÈ ýëâèòåãðàâèðà ñîñòàâèëè 22-640.
Êëèíè÷åñêèå èçîëÿòû ó ïàöèåíòîâ ñ âèðóñîëîãè÷åñêîé íåýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ ðàëòåãðàâèðîì: 30 êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ñ ãåíîòèïè÷åñêîé è ôåíîòèïè÷åñêîé óñòîé÷èâîñòûî ê ðàëòåãðàâèðó (ìåäèàíà ÊÈ >81) èññëåäîâàëè íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê îëóòåãðàâèðó (ìåäèàíà ÊÈ 1.5) ïóòåì àíàëèçà ñ ïîìîùüþ Monogram Biosciences PlienoSense. Ìåäèàíà ÊÈ äîëóòåãðàâèðà äëÿ èçîëÿòîâ ñ çàìåíàìè â ïîçèöèÿõ 140S-I-Q148II ñîñòàâèëà 3.75: G140S + Q148R — 13.3: Ò97À + Y143R — 1,05 è 15511 — 1,37. 705 óñòîé÷èâûõ ê ðàëòåãðàâèðó èçîëÿòîâ, ïîëó÷åííûõ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ðàëòåãðàâèð, áûëè ïðîàíàëèçèðîâàíû íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äîëóòåãðàâèðó ïóòåì àíàëèçà ïîìîùüþ Monogram Biosciences PhenoSense. Äîëóòåãðàâèð ïðîÿâèë ÊÈ<10 â îòíîøåíèè 93.9% èç 705 êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ, ïðè ýòîì ó 16 (9%) èç 184 èçîëÿòîâ ñ çàìåíîé QI48 + 1 ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ÈíÈ è 25 (27%) èç 92 êëèíè÷åñêèõ èçîëÿòîâ ñ çàìåíîé Q148 + > 2 ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ÈíÈ íàáëþäàëîñü áîëåå ÷åì 10-êðàòíîå èçìåíåíèå.
Óñòîé÷èâîñòü in vivo: ïàöèåíòû, íå ïðèíèìàâøèå ÈíÈ
Íå îòìå÷àëîñü ìóòàöèé ðåçèñòåíòíîñòè ê ÈíÈ èëè ñâÿçàííîé ñ ëå÷åíèåì óñòîé÷èâîñòè ê íóêëåîçèäíûì èíãèáèòîðàì îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÈÎÒ) îñíîâû òåðàïèè ó ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðèíèìàëè 50 ìã äîëóòåãðàâèðà 1 ðàç â ñóòêè ( èññëåäîâàíèÿ SPRING-1, SPRING-2, SINGLE è FLAMINGO).  èññëåäîâàíèè SAILINGy ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ äîëóòåãðàâèð è ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ÈíÈ (n = 354 â ãðóïïå äýëóòåãðàâèðà), ñâÿçàííûå ñ ëå÷åíèåì çàìåíû â èíòåãðàçå íàáëþäàëèñü íà 48 íåäåëå ó 4 èç 17 ïàöèåíòîâ ñ âèðóñîëîãè÷åñêîé íåýôôåêòèâíîñòüþ, ïîëó÷àþùèõ äîëóòåãðàâèð. Ó 2 èç 4 ïàöèåíòîâ íàáëþäàëàñü óíèêàëüíàÿ çàìåíà R263K â ãåíå èíòåãðàçû ñ ìàêñèìàëüíûì Ê È 1,93, ó 1 ïàöèåíòà íàáëþäàëàñü ïîëèìîðôíàÿ çàìåíà V151V/I èíòåãðàçû ñ ìàêñèìàëüíîé FC 0.92, è ó 1 ïàöèåíòà áûëè óæå èçíà÷àëüíî ìóòàöèè èíòåãðàçû è, êàê ïðåäïîëàãàåòñÿ, îí ðàíåå ïîëó÷àë ÈíÈ èëè áûë èíôèöèðîâàí óñòîé÷èâûì ê ÈíÈ âèðóñîì.
Óñòîé÷èâîñòüin vivo: ïàöèåíòû ñ óñòîé÷èâîñòüþ ê ÈíÈ èññëåäîâàíèè VIKING-3 èçó÷àëè äîëóòåãðàâèð (ïëþñ îïòèìèçèðîâàííàÿ áàçîâàÿ òåðàïèÿ) ó ïàöèåíòîâ ñ èìåþùåéñÿ óñòîé÷èâîñòüþ ê ÈíÈ. Äî 24 ïåäåëè ó 36 èç 183 ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü óñòàíîâëåííàÿ ïðîòîêîëîì âèðóñîëîãè÷åñêàÿ íåýôôåêòèâíîñòü (ÐDVF). Èç íèõ, ó 32 ïàöèåíòîâ äëÿ àíàëèçà èìåëèñü ïàðíûå äàííûå ïî èñõîäíîé è PDVF-óñòîé÷èâîñòè. è ó 17/32 (53%) îòìå÷àëèñü ìóòàöèè, ñâÿçàííûå ñ ëå÷åíèåì, íàáëþäàëèñü ñëåäóþùèå ñâÿçàííûå ñ ëå÷åíèåì ìóòàöèè èëè ñî÷åòàíèÿ ìóòàöèé: L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), Ò97À (n = 9), Å138Ê/À/Ò (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) è E157E/Q (n=1). Ó 14 èç 17 ïàöèåíòîâ ñ ìóòàöèÿìè âèðóñà, ñâÿçàííûìè ñ ëå÷åíèåì, èñõîäíî èëè â àíàìíåçå èìåëàñü ìóòàöèÿ Ñ 148. Ó 5 äðóãèõ ïàöèåíòîâ â ïåðèîä ìåæäó ïåäåëÿìè 24 è 48 áûëà îòìå÷åíà PDVF è ó 2 èç ýòèõ 5 ïàöèåíòîâ èìåëèñü âîçíèêøèå âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ìóòàöèè. Îòìå÷åííûìè ìóòàöèÿìè, âîçíèêøèìè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ, èëè ñî÷åòàíèÿìè ìóòàöèé áûëè L74I (n = 1), Ì55Í(n = 2).
 èññëåäîâàíèè VIKING-4 èçó÷àëè äîëóòåãðàâèð (ïëþñ îïòèìèçèðîâàííàÿ áàçîâàÿ òåðàïèÿ) ó 30 ïàöèåíòîâ ñ ïåðâè÷íîé ãåíîòèïè÷åñêîé óñòîé÷èâîñòüþ ê ÈíÈ, âûÿâëåííîé ïðè ñêðèíèíãå. Âîçíèêøèå âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ìóòàöèè ñîîòâåòñòâîâàëè ìóòàöèÿì íàáëþäàâøèìñÿ â èññëåäîâàíèè VIKING-3.
Âëèÿíèå íà ïîêàçàòåëè ýëåêòðîêàðäèîãðàììû (ÝÊÃ)
Âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ïî÷åê
Âëèÿíèå äîëóòåãðàâèðà íà êëèðåíñ êðåàòèíèíà ñûâîðîòêè êðîâè (ÊÊ), ñêîðîñòü êãóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè (ÑÊÔ) â ïðîáå ñ éîãñêñîëîì è ýôôåêòèâíûé ïî÷å÷íûé ïëàçìîòîê (ÝÏÏ) â ïðîáå ñ ïàðààìèíîãèïèóðàòîì îöåíèâàëèñü â îòêðûòîì ðàíäîìèçèðîâàííîì ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè â 3 ãðóïïàõ ñ ó÷àñòèåì 37 çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, êîòîðûå ïðèíèìàëè 50 ìã äîëóòåãðàâèðà I ðàç â ñóòêè (n = 12), 50 ìã — 2 ðàçà â ñóòêè (n = 13) èëè ïëàöåáî 1 ðàç â ñóòêè (n=12) â òå÷åíèå 14 äíåé. Îòìå÷àëîñü óìåðåííîå ñíèæåíèå ÊÊ ïðè ïðèìåíåíèè äîëóòåãðàâèðà â òå÷åíèå ïåðâîé íåäåëè ëå÷åíèÿ, ñîîòâåòñòâóþùåå ñíèæåíèþ, êîòîðîå íàáëþäàëîñü â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Ïðè ïðèåìå â îáåèõ äîçàõ äîëóòåãðàâèð íå îêàçàë çíà÷èòåëüíîãî âëèÿíèÿ íà ÑÊÔ ëèáî ÝÏÏ ýòè äàííûå ïîäòâåðæäàþò èññëåäîâàíèÿ in vitro, êîòîðûå ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî íåáîëüøèå ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ êðåàòèíèíà, íàáëþäàåìûå â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ, âûçâàíû íåïàòîëîãè÷åñêèì èíãèáèðîâàíèåì ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ (ÎÑÒ2) â ïðîêñèìàëüíûõ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ, ÷òî îáóñëàâëèâàåò êàíàëüöåâóþ ñåêðåöèþ êðåàòèíèíà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ôàðìàêîêèíåòèêà äîëóòåãðàâèðà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ îäèíàêîâà. Âàðèàáåëüíîñòü ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòåãðàâèðà áûëà îò íèçêîé äî óìåðåííîé.  èññëåäîâàíèÿõ Ôàçû 1 ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ êîýôôèöèåíò âàðèàöèè (KB) ñðåäè ó÷àñòíèêîâ äëÿ ïëîùàäè ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC) è äëÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Ñ màõ) âàðüèðîâàë îò 20 äî 40%, à êîíöåíòðàöèÿ â êîíöå èíòåðâàëà äîçèðîâàíèÿ (Ñmax) — îò 30 äî 65%. Èíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòåãðàâèðà ìåæäó ó÷àñòíèêàìè áûëà âûøå ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, ÷åì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Èíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü ïîêàçàòåëåé ôàðìàêîêèíåòèêè áûëà íèæå âàðèàáåëüíîñòè ìåæäó èíäèâèäóóìàìè.
Âñàñûâàíèå
Äîëóòåãðàâèð áûñòðî âñàñûâàåòñÿ ïîñëå ïðèåìà âíóòðü, ìåäèàíà âðåìåíè äî äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Òmàõ) ïîñëå ïðèåìà äîçû â ôîðìå òàáëåòîê ñîñòàâëÿåò 2-3 ÷aca. Ëèíåéíîñòü ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòåãðàâèðà çàâèñèò îò äîçû è ëåêàðñòâåííîé ôÜðìû. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü äîëóãåãðàâèð â ôîðìå òàáëåòîê â öåëîì ïðîÿâëÿë íåëèíåéíóþ ôàðìàêîêèíñòèêó, ñ ìåíåå ÷åì äîçîçàâèñèìûì ïîâûøåíèåì ïëàçìåííîé ýêñïîçèöèè ñ 2 äî 100 ìã, îäíàêî ïîâûøåíèå ýêñïîçèöèè äîëóòåãðàâèðà ïðîïîðöèîíàëüíî äîçå ñ 25 ìã äî 50 ìã.
Äîëóòåãðàâèð ìîæíî ïðèíèìàòü íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè. Ïèùà ïîâûøàåò ñòåïåíü è ñíèæàåò ñêîðîñòü âñàñûâàíèÿ äîëóòåãðàâèðà. Áèîäîñòóïíîñòü äîëóòåãðàâèðà çàâèñèò îò ñîäåðæàíèÿ íèùè: ïðè ïðèåìå ïèùè ñ íèçêèì, óìåðåííûì è âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðîâ AUQ0-∞) äîëóòåãðàâèðà ïîâûøàëàñü íà 33 %, 41 % è 66 %, Ñmaõ ïîâûøàëàñü íà 46 %, 52 % è 67 %, Òmax óäëèíÿëîñü äî 3, 4 è 5 ÷àñîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ 2 ÷àñàìè ïðè ïðèåìå íàòîùàê, ñoîòâåòñòâåííî. Äàííûå óâåëè÷åíèÿ íå èìåþò êëèíè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ. Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü äîëóòåãðàâèðà íå óñòàíîâëåíà.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ñîãëàñíî äàííûì, ïîëó÷åííûì in vitro, äîëóòåãðàâèð â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ( ôèáëèçèòåëûþ íà 99,3 %) ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà. Êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ (ïîñëå ïðèåìà âíóòðü â ôîðìå ñóñïåíçèè, Vd/F) ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 12,5 ë. Ñâÿçûâàíèå äîëóòåãðàâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè íå çàâèñåëî îò êîíöåíòðàöèè. Ñîîòíîøåíèÿ îáùåé êîíöåíòðàöèè ðàäèîàêòèâíî ìå÷åíîãî ïðåïàðàòà â êðîâè è ïëàçìå ñîñòàâèëè 0.441-0,535, ÷òî óêàçûâàåò íà ìèíèìàëüíóþ ñâÿçü ðàäèîàêòèâíî ëå÷åíîãî ïðåïàðàòà ñ êëåòî÷íûìè êîìïîíåíòàìè êðîâè. Ñâîáîäíàÿ ôðàêöèÿ äîëóòåãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 0.2-1.1% ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïðèáëèçèòåëüíî 0.4-0.5 % ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè, 0.8-1,0% ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ òÿæåëîé ñòåïåíè, è 0.5 % ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1.
Äîëóòåãðàâèð ïðîíèêàåò â öåðåáðîñïèíàëüíóþ æèäêîñòü (ÖÑÆ). Ó 12
ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðèíèìàëè äîëóòåãðàâèð è
àáàêàâèð / ëàìèâóäèí II òå÷åíèå 16 íåäåëü, ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ
äîëóòåãðàâèðà â ÖÑÆ ñîñòàâèëà 15.4 íã/ìë íà 2-é íåäåëå è 12.6 íã/ìë íà
16-é íåäåëå, ñ äèàïàçîíîì îò 3,7 äî 23,2 íã/ìë (ñîïîñòàâèìî ñ
äîâÿçàííîé êîíöåíòðàöèåé â ïëàçìå). Ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè
äîëóòåãðàâèðà â ÖÑÆ ê êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè âàðüèðîâàëîñü îò 0,11
äî 2,04 %. Êîíöåíòðàöèè äîëóãåãðàâèðà â ÖÑÆ ïðåâûñèëè IC50, ÷òî
ïîäòâåðæäàåò ìåäèàííîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÐÍÊ ÂÈ×-1 â ÖÑÆ ïî
ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíîé êîíöåíòðàöèåé íà 2.2 log òêêëå 2 íåäåëü òåðàïèè è
3,4 log ïîñëå 16-èåäåëûþé òåðàïèè (ñì. ïîäðàçäåë Ôàðìàêîäèíàìèêà»).
Äýëóòåãðàâèð îáíàðóæèâàåòñÿ â ìóæñêèõ è æåíñêèõ ïîëîâûõ ïóòÿõ. AUC â öåðâèêî-âàãèíàëüíîé æèäêîñòè, öåðâèêàëüíîé è âàãèíàëüíûõ òêàíÿõ ñîñòàâèëà 6-10 % îò òàêîâîé â ïëàçìå êðîâè â ðàâíîâåñíîì ñîñòîÿíèè. AUC â ñåìåííîé æèäêîñòè ñîñòàâèëà 7 %, à â òêàíÿõ ïðÿìîé êèøêè — 17 % îò òàêîâîé â ïëàçìå êðîâè â ðàâíîâåñíîé êîíöåíòðàöèè.
Ìåòàáîëèçì
Äîëóòåãðàâèð ãëàâíûì îáðàçîì ìåòàáîëèçèðóåòñÿ óðèäèíäèôîñôàò-ãëþêîðîíîçèëòðàíñôåðàçîé ÓÄÔ-ÃÒ1À1 ñ íåçíà÷èòåëüíûì êîìïîíåíòîì èçîôåðìåíãà CYP3A (9,7% îáùåé ïðèíÿòîé äîçû â èññëåäîâàíèè áàëàíñà ìàññû ó ëþäåé). Äîëóòåãðàâèð ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ñîåäèíåíèåì, öèðêóëèðóþùèì â ïëàçìå êðîâè, â íåèçìåíåííîì âèäå íåçíà÷èòåëüíî âûâîäèòñÿ ÷åðåç íî÷êè (< 1 % äîçû). 53 % îáùåé äîçû, ïðèíÿòîé âíóãðü, âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ÷åðåç êèøå÷íèê. Íåèçâåñòíî, îáúÿñíÿåòñÿ ýòî íåïîëíûì âñàñûâàíèåì ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà èëè âûâåäåíèåì ñ æåë÷üþ ãëþêóðîíèäíîãî êîíúþãàòà, êîòîðûé äàëüøå ìîæåò ðàñïàäàòüñÿ äî îáðàçîâàíèÿ ðîäñòâåííûõ ñîåäèíåíèé â ïðîñâåòå êèøå÷íèêà. 31 % îáùåé äîçû, ïðèíÿòîé âíóòðü, âûâîäèòñÿ ÷åðåç ïî÷êè â ôîðìå ýôèðà ãëþêóðîíèäà äîëóãåãðàâèðà (18.9% îáùåé äîçû). N-äåàëêèëèðîâàííîãî ìåòàáîëèòà (3,6 % îáùåé äîçû) è ìåòàáîëèòà, îáðàçîâàííîãî ïóòåì ñ êèñëåíèÿ áåíçèëîâîãî óãëåðîäà (3.0 % îáùåé äîçû).
Bûâåäåíèå
Êîíå÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ äîëóãåãðàâèðà ñîñòàâëÿåò îêîëî 14 ÷àñîâ, à âèäèìûé êëèðåíñ (CL/F) — 0,56 ë/÷.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Äåòè
 ïåäèàòðè÷åñêîì èññëåäîâàíèè, âêëþ÷àâøåì 23 ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ ðåáåíêà è ïîäðîñòêà â âîçðàñòå îò 12 äî 18 ëåò, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ àíòèðåòðîâèðóñíîå ëå÷åíèå, äàííûå ôàðìàêîêííåòèêè äîëóãåãðàâèðà ó 10 äåòåé ïîêàçàëè, ÷òî ñóòî÷íàÿ äîçà 50 ìã äîëóòåãðàâèðà ïðèâîäèëà ê òàêîé æå ýêñïîçèöèè äîëóãåãðàâèðà ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ, êàê ó âçðîñëûõ, êîòîðûå ïîëó÷àëè 50 ìã äîëóãåãðàâèðà 1 ðàç â ñóòêè.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû ó äåòåé (n=10)
a - Îäèí ïàöèåíò ñ ìàññîé òåëà 37 êã ïîëó÷àë äîëóòåãðàâèð 35 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç äîëóòñãðàâèðà ñ èñïîëüçîâàíèåì äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ó âçðîñëûõ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÈ×-1, ïîêàçàë îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ âîçðàñòà íà ýêñïîçèöèþ äîëóòåãðàâèðà.
Äàííûå ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòåãðàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò îãðàíè÷åíû.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ íåèçìåíåííîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ÿâëÿåòñÿ âòîðîñòåïåííûì ïóòåì âûâåäåíèÿ äîëóòåãðàâèðà. Áûëî ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòåãðàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ < 30 ìë/ìèí). Íå íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ðàçëè÷èé ìåæäó ïàöèåíòàìè ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê òÿæåëîé ñòåïåíè (ÊÊ < 30 ìë/ìèí) è ç õîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê êîððåêöèè äîçû íå òýåáóåòñÿ. Äîëóòåãðàâèð íå èññëåäîâàëñÿ â ãðóïïå ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà äèàëèçå, òãì íå ìåíåå, ðàçëè÷èÿ â ôàðìàêîêèíåòèêå íå îæèäàþòñÿ.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Äîëóòåãðàâèð ìñòàáîëèçèðóñòñÿ è âûâîäèòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, ïå÷åíüþ.  èññëåäîâàíèè, â êîòîðîì ñðàâíèâàëè 8 ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïûî) è 8 çäîðîâûõ âçðîñëûõ äîáðîâîëüöåâ, âîçäåéñòâèå âàçîâîé äîçû 50 ìã äîëóòåãðàâèðà áûëî îäèíàêîâûì â äâóõ ãðóïïàõ. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè þçû. Âëèÿíèå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè íà ôàðìàêîêèíåòèêó äîëóòåãðàâèðà íå èññëåäîâàëîñü.
Ïîëèìîðôèçì ôåðìåíòîâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû
Íåò äîêàçàòåëüñòâ òîãî, ÷òî ÷àñòî âñòðå÷àþùèåñÿ ïîëèìîðôèçìû ôåðìåíòîâ, ìåòàáîäèçèðóþùèõ ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, èçìåíÿþò ôàðìàêîêèíåòèêó äîëóòåãðàâèðà â êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé ñòåïåíè.  ìåòà-àíàëèçå ñ èñïîëüçîâàíèåì ôàðìàêîãåíîìíûõ îñ ðàçöîâ. ïîëó÷åííûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ó øöèåíòîâ ñ ãåíîòèïàìè ÓÄÔ-ÃÒ1À1 (n = 7). ó êîòîðûõ îòìå÷àëñÿ ñëàáûé ìåòàáîëèçì äoëóòåãðàâèðà, êëèðåíñ äîëóòåãðàâèðà áûë ñíèæåí íà 32 %. a AUC áûëà íà 46 % âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ ãåíîòèïàìè, êîòîðûå àññîöèèðîâàëèñü ñ íîðìàëüíûì ìåòàáîëèçìîì ÷åðåç ÓÄÔ-ÃÒ1À1 (n = 41). Ïîëèìîðôèçì èçîôåðìåíòîâ CYP3A4, CYP3A5 è NR112 íå áûë ñâÿçàí ñ ðàçëè÷èÿìè ôàðìàêîêèíåòèêè äîëóòñôàâèðà.
Ïîë
Íà îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â èññëåäîâàíèè ñ ó÷àñòèåì çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ (ìóæ÷èíû n = 17, æåíùèíû n = 24). îáíàðóæåíî, ÷òî âîçäåéñòâèå äîëóòåãðàâèðà íèñêîëüêî âûøå ó æåíùèí (ïðèìåðíî íà 20%), ÷åì ó ìóæ÷èí. Ïîïóëÿöèîíèûé ô ôìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ñ èñïîëüçîâàíèåì ñîâîêóïíûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ Ôàçû IIb è Ôàçû III ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, íå ïîêàçàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ïîëà íà ýêñïîçèöèþ äîëóòåãðàâèðà.
Ðàñà
Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ñ èñïîëüçîâàíèåì ñîâîêóïíûõ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ Ôàçû IIb è Ôàçû III ñ ó÷àñòèåì âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, íå ïîêàçàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ðàñû íà ýêñïîçèöèþ äîëóòåãðàâèðà. Äîêàçàíî, ÷òî ôàðìàêîêèíåòèêà äîëóòåãðàâèðà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà âíóòðü ïðåäñòàâèòåëÿìè ßïîíèè àíàëîãè÷íà ôàðìàêîêèíåòèêå ó çàïàäíûõ íàðîäíîñòåé (ïðåäñòàâèòåëè ÑØÀ).
Êîèíôåêöèÿ ÂÈ× è âèðóñíîãî ãåïàòèòà  èëè Ñ
Ïîïóëÿöèîííûé ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé àíàëèç ïîêàçàë, ÷òî êîèíôåêöèÿ âèðóñà ãåïàòèòà Ñ íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà ïà âîçäåéñòâèå äîëóòåãðàâèðà. Äàííûå î ãàöèåíòàõ ñ êîèíôåêöèåé ãåïàòèòà  îãðàíè÷åíû.
Ëå÷åíèå ÂÈ×-1 èíôåêöèè ó âçðîñëûõ è äåòåé ñ 12 ëåò è ìàññîé òåëà 40 êã è áîëåå â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè (APT).
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äîëóòåãðàâèðó èëè ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó, ââîäÿùåìó â ñîñòàâ ïðåïàðàòà. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ äîôåòèëèäîì èëè ïåëñèêàèíèäîì, äåòñêèé âîçðàñò äî 12 ëåò è ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã.
Ñ ÎÑÒÎÐÎÆÍÎÑÒÜÞ
Ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü òÿæåëîé ñòåïåíè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ);
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè (ðåöåïòóðíûìè è áåçðåöåïòóðíûìè), êîòîðûå ìîãóò èçìåíèòü äåéñòâèå ïðåïàðàòà Òèâèêàé®, ëèáî ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, äåéñòâèå êîòîðûõ ìîæåò èçìåíèòüñÿ ïîä äåéñòâèåì ÷ðåïàðàòà Òèâèêàé®.
Ôåðòèëüíîñòü
Îòñóòñòâóþò äàííûå î âëèÿíèè ïðåïàðàòà Òèâèêàé íà ñïîñîáíîñòü ê çà÷àòèþ ó ìóæ÷èí è òè æåíùèí. Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ äîëóòåãðàâèðà íà ñïîñîáíîñòü ê çà÷àòèþ ó ñàìöîâ èëè ñàìîê.
Áåðåìåííîñòü
Ñîîòâåòñòâóþùèå è õîðîøî êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ ïðåïàðàòà Òèâèêàé ñ ó÷àñòèåì áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëèñü. Âëèÿíèå ïðåïàðàòà Òèâèêàé íà áåðåìåííîñòü ó æåíùèí íåèçâåñòíî.  èññëåäîâàíèÿõ ðåïðîäóêòèâíîé òîêñè÷íîñòè íà æèâîòíûõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîëóòåãðàâèð ïðîíèêàåò ÷åðåç ïëàöåíòó. Ïðåïàðàò Òèâèêàé® ìîæíî ïðèìåíÿòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè òîëüêî â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûì ïàöèåíòêàì ðåêîìåíäîâàí îòêàç îò ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ äåòåé, ÷òîáû èçáåæàòü âåðòèêàëüíîé ïåðåäà÷è ÂÈ×-èíôåêöèè.
Íà îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ó æèâîòíûõ, îæèäàåòñÿ, ÷òî äîëóòåãðàâèð áóäåò âûäåëÿòüñÿ ó æåíùèí ñ ãðóäíûì ìîëîêîì, õîòÿ ýòî è íå áûëî ïîäòâåðæäåíî ó ëþäåé.
Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Òèâèêàé äîëæåí ïðîâîäèòü âðà÷ ñ îïûòîì ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè
Ïðåïàðàò Òèâèêàé ìîæíî ïðèíèìàòü íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè.
Âçðîñëûå
Ïàöèåíòû, èíôèöèðîâàííûå ÂÈ×-1, áåç ðåçèñòåíòíîñòè ê ÈíÈ
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òèâèêàé ñîñòàâëÿåò 50 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ýôàâèðåíçîì, íåâèðàïèíîì, ðèôàìïèöèíîì èëè òìïðàíàâèðîì â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òèâèêàé ó äøíîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ äîëæíà ñîñòàâëÿòü 50 ìã 2 ðàçà â ñóòêè.
Ïàöèåíòû, èíôèöèðîâàííûå ÂÈ×-1, ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ÈíÈ (äîêóìåíòèðîâàííîé èëè ïîäîçðåâàåìîé êëèíè÷åñêè)
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òèâèêàé* ñîñòàâëÿåò 50 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Ðåøåíèå î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Òèâèêàè ó òàêèõ ïàöèåíòîâ äîëæíî ïðèíèìàòüñÿ ñ ó÷åòîì ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè ê ÈíÈ.
Ó äàííîé êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ ýôàâèðåíçîì, íåâèðàïèíîì, ðèôàìïèöèíîì èëè òèïðàíàâèðîì â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì.
Ïðîïóñê ïðèåìà ïðåïàðàòà
Åñëè ïàöèåíò ïðîïóñòèë ïðèåì ïðåïàðàòà Òèâèêàé*, åìó ñëåäóåò ïðèíÿòü ïðîïóùåííóþ äîçó êàê ìîæíî ñêîðåå, åñëè äî ïðèåìà ñëåäóþùåé äîçû îñòàëîñü íå ìåíåå 4 ÷àñîâ. Åñëè äî ïðèåìà ñëåäóþùåé äîçû îñòàëîñü ìåíåå 4 ÷àñîâ, ïàöèåíòó íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ïðîïóùåííóþ äîçó, è ïðè ýòîì íåîáõîäèìî âîçîáíîâèòü ïðèåì ïðåïàðàòà ñîãëàñíî ñõåìå ïðèåìà.
Äåòè â âîçðàñòå îò 12 äî 18 ëåò è ñ ìàññîé òåëà 40 êã è áîëåå
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Òèâèêàé äëÿ ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ðàíåå íå ïîëó÷àëè ëå÷åíèå ÈíÈ (âîçðàñò — îò 12 äî 18 ëåò, ìàññà òåëà 40 êã è áîëåå) ñîñòàâëÿåò 50 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Íåäîñòàòî÷íî äàííûõ äëÿ ðåêîìåíäàöèè äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàé äåòÿì â âîçðàñòå îò 12 äî 18 ëåò ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê ÈíÈ.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Äåòè â âîçðàñòå äî 12 ëåò è ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã
Íåäîñòàòî÷íî äàííûõ î áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè äëÿ ðåêîìåíäàöèè äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàè äåòÿì ìëàäøå 12 ëåò èëè ñ ìàññîé òåëà ìåíåå 40 êã.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Äàííûå î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Òèâèêàé ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå îãðàíè÷åíû. Îäíàêî îòñóòñòâóþò äàííûå î íåîáõîäèìîñòè êîððåêöèè äîçû ïîæèëûì ùèåíòàì (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà» — «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ»).
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé, ñðåäíåé èëè òÿæåëîé ñòåïåíè òÿæåñòè (ÊÊ <30 ìë/ìèí, íå íà äèàëèçå) íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ äîçû. Îòñóòñòâóþò äàííûå äëÿ ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà äèàëèçå, íî ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå â äàííîé ïîïóëÿöèè íå îæèäàåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà» — «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ»).
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ À èëè  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû. Îòñóòñòâóþò äàííûå îòíîñèòåëüíî ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè òÿæåëîé ñòåïåíè (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüî) (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà» — «Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ»).
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, ïðåäñòàâëåííûå íèæå, óñòàíîâëåíû â õîäå àíàëèçà ñîâîêóïíûõ äàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé Ôàç IIb è III è ïåðå÷èñëåíû â ñîîòâåòñòâèè ñ ïîðàæåíèåì îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíîâ è ÷àñòîòîé âñòðå÷àåìîñòè. ×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≥ 1/10), ÷àñòî (≥ 1/100 è < 1/10), íå÷àñòî (≥ 1/1 000 è < 1/100), ðåäêî (≥ 1/10 000 è < 1/1 000) è î÷åíü ðåäêî (< 1/10 000, âêëþ÷àÿ îòäåëüíûå ñëó÷àè).
×àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû
Íå÷àñòî: ðåàêöèÿ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè
×àñòî: áåññîííèöà, íåîáû÷íûå ñíîâèäåíèÿ, äåïðåññèÿ.
Íå÷àñòî: ñóèöèäàëüíîå ìûøëåíèå èëè ïîïûòêà ñóèöèäà (îñîáåííî ó ïàöèåíòîâ ñ äåïðåññèåé èëè ïñèõè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè â àíàìíåçå).
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû
Î÷åíü ÷àñòî: ãîëîâíàÿ áîëü, ÷àñòî: ãîëîâîêðóæåíèå.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà
Î÷åíü ÷àñòî: òîøíîòà, äèàðåÿ,
×àñòî: ðâîòà, ìåòåîðèçì, áîëü â âåðõíèõ îòäåëàõ æèâîòà, áîëü â îáëàñòè æèâîòà, äèñêîìôîðò â îáëàñòè æèâîòà.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé
Íå÷àñòî: ãåïàòèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé
×àñòî: ñûïü, çóä.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ
×àñòî: óòîìëÿåìîñòü.
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå
×àñòî: ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) è/èëè àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), êðåàòèíôîñôîêèíàçû (ÊÔÊ).
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè áûë îäèíàêîâûì â ïîïóëÿöèÿõ ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå, ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå (è íå ïðèíèìàâøèõ èíãèáèòîðû èíòåãðàçû), è ïàöèåíòîâ ñ óñòîé÷èâîñòüþ ê èíãèáèòîðàì èíòåãðàçû.
Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ
Èçìåíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé
 òå÷åíèå ïåðâîé íåäåëè ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òèâèêàé® îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå êðîâè, êîòîðîå ñîõðàíÿëîñü â òå÷åíèå 48 íåäåëü. Ñðåäíåå èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà íà ìîìåíò 48 íåäåëè òåðàïèè ñîñòàâëÿëî 9,96 ìêìîëü/ë. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà áûëî ñîïîñòàâèìî äëÿ ðàçëè÷íûõ ôîíîâûõ ðåæèìîâ òåðàïèè. Äàííûå èçìåíåíèÿ íå ñ÷èòàþòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè, ïîñêîëüêó îíè íå îòðàæàþò èçìåíåíèÿ ñêîðîñòè êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè.
Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà
Íà ìîìåíò íà÷àëà êîìáèíèðîâàííîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè (êÀÐÒ) ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì âîçìîæíî ðàçâèòèå âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè íà ôîíå áåññèìïòîìíûõ îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé èëè èõ îñòàòî÷íûõ ÿâëåíèé. Òàêæå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé (íàïðèìåð, áîëåçíü Ãðåéâñà) íà ôîíå âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, îäíàêî âðåìÿ ïåðâè÷íûõ ïðîÿâëåíèé âàðüèðîâàëî, è çàáîëåâàíèå ìîãëî âîçíèêàòü ÷åðåç ìíîãî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè.
Ïðèìåíåíèå ó äåòåé
Íà îñíîâàíèè îãðàíè÷åííûõ äàííûõ î ïðèìåíåíèè ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ â âîçðàñòå îò 12 äî 18 ëåò ìîæíî ñäåëàòü çàêëþ÷åíèå îá îòñóòñòâèè äîïîëíèòåëüíûõ òèïîâ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ïîìèìî ðåàêöèé, êîòîðûå íàáëþäàëèñü ó âçðîñëûõ.
Êîèíôåêöèÿ ÂÈ× è âèðóñîì ãåïàòèòà  èëè Ñ
 èññëåäîâàíèÿ Ôàçû III áûëî ðàçðåøåíî âêëþ÷àòü ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà  è/èëè Ñ ïðè óñëîâèè, ÷òî ðåçóëüòàòû èñõîäíûõ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé ôóíêöèè ïå÷åíè íå ïðåâûøàëè âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìû (ÂÃÍ) áîëåå ÷åì â 5 ðàç.  öåëîì, ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà  è/èëè Ñ áûë òàêèì æå, êàê ó ïàöèåíòîâ áåç êîèíôåêöèé âèðóñîì ãåïàòèòà  èëè Ñ, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè îòêëîíåíèé àêòèâíîñòè ACT è ÀËÒ áûëà âûøå â ïîäãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà  è/èëè Ñ âî âñåõ ãðóïïàõ ëå÷åíèÿ. Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ, ñîîòâåòñòâóþùåå ñèíäðîìó âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, íàáëþäàëîñü ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà  è/èëè Ñ â íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òèâèêàé®, îñîáåííî ó òåõ, ó êîãî áûëî îòìåíåíî ëå÷åíèå ãåïàòèòà Â.
Ïîñòðåãèñòðàöèîííûå äàííûå
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
Íå÷àñòî: àðòðàëãèÿ, ìèàëãèÿ.
Ñèìïòîìû
Äàííûå î ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòà Òèâèêàé îãðàíè÷åíû.
Îãðàíè÷åíïûé îïûò ïðèìåíåíèÿ áîëåå âûñîêèõ ðàçîâûõ äîç (äî 250 ìã ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ) íå âûÿâèë íèêàêèõ îñîáûõ ñèìïòîìîâ èëè ïðèçíàêîâ, êðîìå îïèñàííûõ â ðã çäåëå «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå».
Ëå÷åíèå
Äàëüíåéøåå ëå÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ êëèíè÷åñêèìè ïîêàçàíèÿìè ëèáî ðåêîìåíäàöèÿìè íàöèîíàëüíîãî òîêñèêîëîãè÷åñêîãî öåíòðà, ãäå ýòî ïðèìåíèìî. Îòñóòñòâóåò ñïåöèôè÷åñêîå ëå÷åíèå ïåðåäîçèðîâêè ïðåïàðàòîì Òèâèêàé.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ïîääåðæèâàþùóþ òåðàïèþ è ñîîòâåòñòâóþùåå íàáëþäåíèå. Ïî ïðè÷èíå âûñîêîãî ñâÿçûâàíèÿ äîëóòåãðàâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî åãî çíà÷èòåëüíîå êîëè÷åñòâî ìîæåò áûòü âûâåäåíî ïðè ïîìîùè äèàëèçà.
Âëèÿíèå äîëóòåãðàâèðà íà ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ïðåïàðàòîâ
In vitro äîëóòåãðàâèð äåìîíñòðèðóåò îòñóòñòâèå ïðÿìîãî èíãèáèðîâàèèÿ ëèáî ñëàáîå èíãèáèðîâàíèå (IC50>50 μÌ) èçîôåðìåíòîâ ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 (CYP)À2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, ÓÄÔ-ÃÒ1À1 èëè ÓÄÔ-ÃÒ2Â7, ëèáî ïåðåíîñ÷èêîâ Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, ÎÀÒÐ1ÂÇ, ÎÑÏ, MRP2 èëè MRP4. In vitro äîëóòåãðàâèð íå èíäóöèðóåò èçîôåðìåíòû CYP1A2, CYP2B6 èëè CYP3A4. In vivo äîëóòåãðàâèð íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ìèäàçîëàì, ïîêàçàòåëü àêòèâíîñòè CYP3A4. Íà îñíîâàíèè ýòèõ äàííûõ íå îæèäàåòñÿ, ÷òî ïðåïàðàò Òèâèêàé ìîæåò ïîâëèÿòü íà ôàðìàêîêèïåòèêó ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòàìè äàííûõ îåðìåíòîâ èëè ïåðåíîñ÷èêîâ (íàïðèìåð, èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû èëè ïðîòåàçû, àáàêàâèð, çèäîâóäèí, ìàðàâèðîê, îïèîèäíûå àíàëüãåòèêè, àíòèäåïðåññàíòû, ñòàòèíû, àçîëüíûå ôóíãèöèäû, èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû, ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ýðåêòèëüíîé äèñôóíêöèè, àöèêëîâèð, âàëàöèêëîâèð, ñèòàãëèïòèí, àäåôîâèð).
 èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè äîëóòåãðàâèð íå îêàçûâàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ýôôåêòà íà ôàðìàêîêèíñòèêó ñëåäóþùèõ ïðåïàðàòîâ: òåíîôîâèð, ðèòîíàâèð, ìåòàäîí, ýôàâèðåíç, ëîïèíàâèð, àòàçàíàâèð, äàðóíàâèð, ýòðàâèðèí, ôîñàìïðåíàâèð, ðèëïèâèðèí, áîöåïðåâèð, òåëàïðñâèð, äàêëàòàñâèð è ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, ñîäåðæàùèå íîðãåñòèìàò è ýòèíèëýñòðàäèîë.
In vitro äîëóòåãðàâèð èíãèáèðîâàë ïî÷å÷íûé ïåðåíîñ÷èê îðãàíè÷åñêèõ êàòèîíîâ 2 (ÎÑÒ2) IC50 = 1.93 ìêÌ), âûâîäÿùèé ïåðåíîñ÷èê ðàçëè÷íûõ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ è òîêñèíîâ (ÌÀÒÅ) 1 (1Ñ 50 = 6,34 ìêÌ) è ÌÀÒÅ2-Ê (1Ñ50 = 24,8 ìêÌ). Ñ ó÷åòîì ýêñïîçèöèè äîëóòåãðàâèðà in vivo, ìàëîâåðîÿòíî, ïîòåíöèàëüíîå âëèÿíèå íà òðàíñïîðò ñóáñòðàòîâ ÌATE2-K in vivo. In vivo äîëóòåãðàâèð ìîæåò ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â ïëàçìå êðîâè, âûâåäåíèå êîòîðûõ çàâèñèò îò ÎÑÒ2 èëè ÌÀÒÅ1 (äîôåòèëèä, ïèëñèêàèíèä èëè ìåòôîðìèí) (ñì. òàáëèöó 1). In vitro äîëóòåãðàâèð èíãèáèðîâàë áàçîëàòåðàëüíûå ïåðåíîñ÷èêè â ïî÷êàõ: ïåðåíîñ÷èê îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (OAT) 1 (IC50 = 2,12 ìêÌ) è ÎÀÒ3 (IC50= 1,97 ìêÌ). Îäíàêî äîëóòåãðàâèð íå îêàçûâàë âûðàæåííîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó in vivo ñóáñòðàòîâ ÎÀÒòåíîôîâèðà è ïàðà-àìèíîãèïïóðàòà, è, òàêèì îáðàçîì, îáëàäàë ñëàáîé ñïîñîáíîñòüþ âûçûâàòü âçàèìîäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ çà ñ÷åò èíãèáèðîâàíèÿ ïåðåíîñ÷èêîâ CAT.
Âëèÿíèå äðóãèõ ñðåäñòâ íà ôàðìàêîêèíåòèêó äîëóòåãðàâèðà
Äîëóòåãðàâèð âûâîäèòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, ïóòåì ìåòàáîëèçìà ÓÄÔ-ÃÒ1À1. Äîëóòåãðàâèð òàêæå ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì ÓÄÔ-ÃÒ1ÀÇ, ÓÄÔ-ÃÒ1À9, CYP3A4, Pgp è ÂCRP; ïîýòîìó ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå èíäóöèðóþò äàííûå ôåðìåíòû èëè ïåðåíîñ÷èêè, òåîðåòè÷åñêè ìîãóò ñíèæàòü êîíöåíòðàöèþ äîëóòåãðàâíðà â ïëàçìå êðîâè è óìåíüøàòü òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ïðåïàðàòà Òèâèêàé.
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Tèâèêàé è äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå èèãèáèðóþò ÓÄÔ-ÃÒ1À1, ÓÄÔ-ÃÒ1ÀÇ. ÓÄÔ-ÃÒ1À9, CYP3A4 è/èëè Pgp, ìîæåò ïîâûñèòü êîíöåíòðàöèþ äîëóòåãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè (ñì. òàáëèöó 1).
in vitro äîëóòåãðàâèð íå ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì ÷åëîâå÷åñêîãî òðàíñïîðòíîãî ïîëèïåïòèäà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (OATP)lBl. ÎÀÒÐ1ÂÇ èëè ÎÑÒ1, ïîýòîìó íå îæèäàåòñÿ, ÷òî ïðåïàðàòû, ìîäóëèðóþùèå èñêëþ÷èòåëüíî àêòèâíîñòü ýòèõ ïåðåíîñ÷èêîâ, áóäóò âëèÿòü ía êîíöåíòðàöèþ äîëóòãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè.
Ýôàâèðåíç, ýòðàâèðèí, íåâèðàïèí, ðèôàìïèöèí, êàðáàìàçåïèí è òèïðàíàâèð â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì çíà÷èòåëüíî ñíèæàëè êîíöåíòðàöèè äîëóòåãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè è ïîýòîìó íåîáõîäèìà êîððåêöèÿ äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàé äî 50 ìã 2 ðàçà â ñóòêè. Ýôôåêò ýòðàâèðèíà îñëàáëÿëñÿ îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì èíãèáèòîðîâ CYP3A4 ëîïèíàâèðà / ðèòîèàâèðà, äàðóíàâèðà / ðèòîíàâèðà, è îæèäàåòñÿ, ÷òî îí îñëàáëÿåòñÿ àòàçàíàâèðîì/ðèòîíàâèðîì. Òàêèì îáðàçîì, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè äîïóòåãðàâèðà ñ ýòðàâèðèíîì è ëèáî ëîïèíàâèðîì /ðèòîíàâèðîì, äàãóíàâèðîì /ðèòîíàâèðîì, ëèáî àòàçàíàâèðîì / ðèòîíàâèðîì êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàé íå òðåáóåòñÿ.
Äðóãîé èíäóêòîð, ôîñàìïðñíàâèð. â ñî÷åòàíèè ñ ðèòîíàâèðîì. ñíèæàë êîíöåíòðàöèè äñ ëóòåãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè, íî êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàè íå òðåáóåòñÿ (ñì. òàáëèöó 1). Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ èíãèáèòîðîì ÓÄÔ-ÃÒ1À1. àòàçàíàâèðîì, íå ïîêàçàëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèé äîëóòåãðàâèðà â ïëàçìå êðîâè. Òåíîôîâèð, ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð, äàðóíàâèð / ðèòîíàâèð, ðèëïèâèðèí, áîöåïðåâèð, òåëàïðåâèð, ïðåäíèçîí, ðèôàáóòèí, äàêëàòàñâèð è îìåïðàçîë íå îêàçàëè íèêàêîãî ýôôåêòà ëèáî îêàçàëè ìèíèìàëüíûé ýôôåêò íà ôàðìàêîêèíåòèêó äîëóòåãðàâèðà, ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ äàííûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè êîððåêöèè äîçû ïðåïàðàòà Òèâèêàé íå òðåáóåòñÿ.
Âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îòäåëüíûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1. Ðåêîìåíäàöèè îñíîâàíû ëèáî íà èññëåäîâàíèÿõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ëèáî íà ïðîãíîçèðóåìûõ âçàèìîäåéñòâèÿõ ââèäó îæèäàåìîé àìïëèòóäû âçàèìîäåéñòâèé è âåðîÿòíîñòè ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ëèáî óòðàòû ýôôåêòèâíîñòè.
Òàáëèöà 1. Âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè
Ñîêðàùåíèÿ: ↑— ïîâûøåíèå; ↓- ñíèæåíèå; ↔ - îòñóòñòâèå çíà÷èòåëüíûõ èçìåíåíèé; AUÑ - ïëîùàäü ïîä êðèâîé çàâèñèìîñòè «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ», Ñmaõ — ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ, Ñτ— êîíöåíòðàöèÿ â êîíöå èíòåðâàëà ìåæäó ïðèåìàìè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà.
Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè
Ïðè ïðèìåíåíèè ÈíÈ, â òîì ÷èñëå ïðåïàðàòà Òèâèêàé, ðåãèñòðèðîâàëèñü ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè, êîòîðûå õàðàêòåðèçîâàëèñü ñûïüþ, íàðóøåíèåì ñèñòåìíûõ ïîêàçàòåëåé è, èíîãäà, íàðóøåíèåì ôóíêöèè îðãàíîâ, â òîì ÷èñëå ïîðàæåíèåì ïå÷åíè.
Ïðè âîçíèêíîâåíèè ïðèçíàêîâ èëè ñèìïòîìîâ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè (âêëþ÷àÿ, íî íå îãðàíè÷èâàÿñü, ñûïü òÿæåëîé ñòåïåíè èëè ñûïü, ñîïðîâîæäàþùóþñÿ ïîâûøåíèåì òåìïåðàòóðû òåëà, îáùåå íåäîìîãàíèå, óòîìëÿåìîñòü, áîëü â ìûøöàõ èëè ñóñòàâàõ.
Áóëëåçíûå ïîðàæåíèÿ, ïîðàæåíèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè ðòà, êîíúþíêòèâèò, îòåê ëèöà, ãåïàòèò, ýîçèíîôèëèþ, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê) íåîáõîäèìî íåìåäëåííî îòìåíèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òèâèêàé è äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ìîãëè áû âûçâàòü ïîäîáíûå ðåàêöèè. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, â òîì ÷èñëå, ïîêàçàòåëè ïå÷åíî÷íûõ àìèíîòðàíñôåðàç è ïðîâåñòè ñîîòâåòñòâóþùóþ òåðàïèþ.
Çàäåðæêà â ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Òèâèêàé* ëèáî äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìîãëè áû âûçâàòü ïîäîáíûå ðåàêöèè, ïîñëå ðàçâèòèÿ ðåàêöèé ãèïåð÷óâñòâèòåëûþñòè ìîæåò ïðèâåñòè ê æèçíåóãðîæàþùèì ðåàêöèÿì.
Ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà
Ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì èììóíîäåôèöèòîì ïî âðåìÿ íà÷àëà APT ìîæåò âîçíèêíóòü âîñïàëèòåëüíàÿ ðåàêöèÿ íà áåññèìïòîìíûå èëè îñòàòî÷íûå îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè, êîòîðàÿ ìîæåò âûçâàòü ñåðüåçíûå êëèíè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ ëèáî óñóãóáëåíèå ñèìïòîìîâ. Êàê ïðàâèëî, òàêèå ðåàêöèè íàáëþäàëèñü â òå÷åíèå ïåðâûõ íåñêîëüêèõ íåäåëü èëè ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà APT. Òèïè÷íûìè ïðèìåðàìè òàêèõ åå ñòîÿíèé ÿâëÿþòñÿ öèòîìåãàëîâèðóñíûé ðåòèíèò, ãåíåðàëèçîâàííûå è/èëè î÷àãîâûå ìèêîáàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè è ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Håîáõîäèìî áåç ïðîìåäëåíèÿ îöåíèâàòü ëþáûå âîñïàëèòåëüíûå ñèìïòîìû è, ïðè íåîáõîäèìîñãè, íà÷èíàòü ëå÷åíèå. Àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ (òàêèå êàê áîëåçíü Ãðåéâñà, ïîëèìèîçèò è ñèíäðîì Ãèéåíà-Áàððå) íàáëþäàëèñü íà ôîíå âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà, îäíàêî âðåìÿ ïåðâè÷íûõ ïðîÿâëåíèé âàðüèðîâàëî, è çàáîëåâàíèå ìîãëî âîçíèêàòü ÷åðåç ìíîãî ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè è èìåòü àòèïè÷íîå òå÷åíèå.  íà÷àëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì Òèâèêàé ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé ãåïàòèòà  è èëè Ñ íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, îòðàæàþùèå ñèíäðîì âîññòàíîâëåíèÿ èììóíèòåòà. Ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëèðîâàòü àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ ï:÷åíè ó ïàöèåíòîâ ñ êîèíôåêöèåé ãåïàòèòà  è/èëè Ñ. Íåîáõîäèì îñîáåííûé êîíòðîëü çà íà÷àëîì èëè ïðîäîëæåíèåì òåðàïèè ãåïàòèòà  (ñîãëàñíî äåéñòâóþùèì ðóêîâîäñòâàì) ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûì íàçíà÷àåòñÿ ëå÷åíèå äîëóòåãðàâèðîì (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Òèâèêàé èëè äðóãóþ APT, ìîãóò ðàçâèòüñÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè ëèáî äðóãèå îñëîæíåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè. Òàêèì îáðàçîì, ãàöèåíòû äîëæíû áûòü ïîä òùàòåëüíûì êëèíè÷åñêèì íàáëþäåíèåì âðà÷à, ñ îïûòîì j å÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, ñâÿçàííûõ ñ ÂÈ×.
Ïåðåäà÷à èíôåêöèè
Ïàöèåíòîâ íåîáõîäèìî óâåäîìèòü î òîì, ÷òî íå äîêàçàíî ïðåäîòâðàùåíèå ðèñêà ïåðåäà÷è ÂÈ× äðóãèì ëèöàì ïîëîâûì ïóòåì èëè ÷åðåç êðîâü ïðè ïðèåìå äîñòóïíîé â íàñòîÿùåå ãðåìÿ APT. â òîì ÷èñëå ïðåïàðàòà Òèâèêàé . Íåîáõîäèìî ïðîäîëæàòü ïðåäïðèíèìàòü íåîáõîäèìûå ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè
Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè (ðåöåïòóðíûìè è áåçðåöåïòóðíûìè), êîòîðûå ìîãóò èçìåíèòü ýêñïîçèöèþ äîëóòåãðàâèðà, ëèáî ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè, ýêñïîçèöèÿ êîòîðûõ ìîæåò èçìåíèòüñÿ ïîä äåéñòâèåì äîëóòåãðàâèðà (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Ïðåïàðàò Òèâèêàé íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü âìåñòå ñ àíòàöèäàìè,
ñîäåðæàùèìè ïåëèâàëåíòíûå êàòèîíû. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò
Òèâèêàé çà 2 ÷àñà äî èëè ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ äàííûõ ñðåäñòâ (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Ïðåïàðàò Òèâèêàé ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü çà 2 ÷àñà äî èëè ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà êàëüöèéñîäåðæàùèõ èëè æåëåçîñîäåðæàùèõ ïèùåâûõ äîáàâîê, èëè, â êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâíîãî âàðèàíòà, ïðèíèìàòü ñ ïèùåé (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Ïðåïàðàò Òèâèêàé ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèè ìñòôîðìèíà. Íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîçìîæíîñòü êîððåêöèè äîçû ìåòôîðìèíà â íà÷àëå è ïðè ïðåêðàùåíèè ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ äîëóòåãðàâèðà ñ ìåòôîðìèíîì, äëÿ ïîääåðæàíèÿ êîíòðîëÿ ãëèêåìèè (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
Ðåçèñòåíòèîñòü ê èíãèáèòîðàì èíòåãðàçû, èìåþùèé îñîáîå çíà÷åíèå
Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ î ïðèìåíåíèè äîëóòåãðàâèðà ïðè íàëè÷èè ðåçèñòåíòíîñòè ê ÈèÈ ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ïðè ýòîì çíà÷èòåëüíî óìåíüøàåòñÿ àêòèâíîñòü äîëóòåãðàâèðà â îòíîøåíèè âèðóñíûõ øòàììîâ, íåñóùèõ âòîðè÷íûå ìóòàöèè Q148 + >2 â ó÷àñòêàõ G140A/C/S, Å138À/Ê/Ò, L74I. Ñòåïåíü, â êîòîðîé äîëóòåãðàâèð îáåñïå÷èâàåò äîïîëíèòåëüíóþ ýôôåêòèâíîñòü ïðè íàëè÷èè òàêîé ðåçèñòåíòíîñòè ê ÈíÈ, îñòàåòñÿ íåÿñíîé.
Îñòåîíåêðîç
Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ýòèîëîãèÿ äàííîãî çàáîëåâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ ìíîãîôàêòîðíîé (âêëþ÷àÿ ïðèìåíåíèå êîðòèêîñòñðîèäîâ, äèôîñôîíàòîâ, óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, òÿæåëóþ èììóíîñóïðåññèþ, âûñîêèé èíäåêñ ìàññû òåëà), ñëó÷àè îñòåîíåêðîçà ÷àùå âñåãî âñòðå÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ íà ïîçäíåé ñòàäèè ÂÈ×-èíôåêöèè è/èëè äëèòåëüíî ïðèíèìàâøèõ êîìáèíèðîâàííóþ APT. Ïàöèåíòàì ñëåäóåò îáðàòèòüñÿ ê âðà÷ó, åñëè îíè èñïûòûâàþò áîëè è ñêîâàííîñòü â ñóñòàâàõ èëè òðóäíîñòè ïðè äâèæåíèè.
ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÑÏÎÑÎÁÍÎÑÒÜ ÓÏÐÀÂËßÒÜ ÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÌÈ ÑÐÅÄÑÒÂÀÌÈ, ÌÅÕÀÍÈÇÌÀÌÈ
Íå ïðîâîäèëèñü èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà Òèâèêàé íà ñïîñîáíîñòü ê
óïðàâëåíèþ òðïíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè. Íåîáõîäèìî
ó÷èòûâàòü êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà è ïðîôèëü íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé
ïðåïàðàòà Òèâèêàé® ïðè ðàññìîòðåíèè ñïîñîáíîñòè ïàöèåíòà ê âîæäåíèþ
ëèáî óïðàâëåíèþ ìåõàíèçìàìè.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 50 ìã.
Ïî 30 òàáëåòîê,
ïîêðûòûõ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé âî ôëàêîíå èç ïîëèýòèëåíà âûñîêîé
ïëîòíîñòè, ñíàáæåííûì ïîëèýòèëåíîâîé òåðìîçàïå÷àòûâàåìîé ïëåíêîé è
íàâèí÷èâàþùåéñÿ êðûøêîé. Ïî 1 ôëàêîíó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ
â êàðòîííîé ïà÷êå.
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30°Ñ. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ïî ðåöåïòó.
"Ãëàêñî Âýëëêîì Ñ.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Àâäà. äå Ýêñòðåìàäóðà 3, 09400 Àðàíäà äå Äóýðî. Áóðãîñ. Èñïàíèÿ /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Spain
ÍÀÈÌÅÍÎÂÀÍÈÅ È ÀÄÐÅÑ ÞÐÈÄÈ×ÅÑÊÎÃÎ ËÈÖÀ, ÍÀ ÈÌß ÊÎÒÎÐÎÃÎ ÂÛÄÀÍÎ ÐÅÃÈÑÒÐÀÖÈÎÍÍÎÅ ÓÄÎÑÒÎÂÅÐÅÍÈÅ
«Âèè Õåëñêåð Âåëèêîáðèòàíèÿ Ëèìèòñä»/ ViiV Healthcare UK Limited Âåëèêîáðèòàíèÿ. TW8 9GS Ìèääëñåêñ. Áðåíòôîðä. Ãðåéò Âåñò Ðîóä 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. United Kingdom
Çà äîïîëíèòåëüíîé èíôîðìàöèåé îáðàùàòüñÿ:
ÇÀÎ «ÃëàêñîÑìíòÊëÿéí Òðåéäèíã»
121614. ã. Ìîñêâà, óë. Êðûëàòñêàÿ, ä. 17. êîðï. 3. ýò. 5
Áèçíec-Ïàðê «Êðûëàòñêèå õîëìû»