ÒÎÐÃÎÂÎÅ ÍÀÇÂÀÍÈÅ ÏÐÅÏÀÐÀÒÀ: Äàêëèíçà™
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÎÅ ÍÅÏÀÒÅÍÒÎÂÀÍÍÎÅ ÍÀÇÂÀÍÈÅ (ÌÍÍ): Äàêëàòàñâèð
ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÀß ÔÎÐÌÀ: òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
ÑÎÑÒÀÂ:
Êàæäàÿ òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò:
Àêòèâíîå
âåùåñòâî:äàêëàòàñâèðà äèãèäðîõëîðèä 33,00 ìã èëè 66,00 ìã ñîîòâåòñòâåííî
(â ïåðåñ÷åòå íà äàêëàòàñâèð 30,00 ìã è 60,00 ìã).
Âñïîìîãàòåëüíûå âåãöåñòâà: ëàêòîçà 57,75/115,50 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 47,85/95,70 ìã, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ 7,50/15,00 ìã, êðåìíèÿ äèîêñèä 1,50/3,00 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2,40/4,80 ìã, Îïàäðàé® çåëåíûé (ãèïðîìåëëîçà 3,6/8,9625 ìã, òèòàíà äèîêñèä 1,698/4,2825 ìã, ìàêðîãîë-400 0,48/1,35 ìã, àëþìèíèåâûé ëàê íà îñíîâå èíäèãîêàðìèíà (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 ìã, îêñèä æåëåçà æ¸ëòûé 0,102/0,150 ìã) 6,00/15,00 ìã.
ÎÏÈÑÀÍÈÅ:Òàáëåòêè 30 ìã:Ïÿòèóãîëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé çåëåíîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «BMS»íà îäíîé ñòîðîíå è «213» íà äðóãîé ñòîðîíå.
Òàáëåòêè 60 ìã:Ïÿòèóãîëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñâåòëî-çåëåíîãî öâåòà, ñ ãðàâèðîâêîé «BMS» íà îäíîé ñòîðîíå è «215» íà äðóãîé ñòîðîíå.
ÔÀÐÌÀÊÎÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÑÊÀß ÃÐÓÏÏÀ:Ïðîòèâîâèðóñíîå ñðåäñòâî.
Êîä ATX: J05AX14.
Ôàðìàêîäííàìèêà:
Äàêëàòàñâèð
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé âûñîêîñïåöèôè÷íîå ñðåäñòâî ïðÿìîãî äåéñòâèÿ ïðîòèâ âèðóñà
ãåïàòèòà Ñ (ÂÃÑ) è íå îáëàäàåò âûðàæåííîé àêòèâíîñòüþ ïðîòèâ ïðî÷èõ ÐÍÊ è ÄÍÊ
ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ, âêëþ÷àÿ âèðóñ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà (ÂÈ×). Äàêëàòàñâèð
ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì íåñòðóêòóðíîãî áåëêà 5A(NS5A),ìíîãîôóíêöèîíàëüíîãî
ïðîòåèíà, íåîáõîäèìîãî äëÿ ðåïëèêàöèè ÂÃÑ, è òàêèì îáðàçîì ïîäàâëÿåò äâà ýòàïà
æèçíåííîãî öèêëà âèðóñà - ðåïëèêàöèþ âèðóñíîé ÐÍÊ è ñáîðêó âèðèîíîâ. Íà
îñíîâàíèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ in vitro, è äàííûõ
êîìïüþòåðíîãî ìîäåëèðîâàíèÿ ïîêàçàíî, ÷òî äàêëàòàñâèð âçàèìîäåéñòâóåò ñ N-êîíöîì â ïðåäåëàõ äîìåíà 1 áåëêà,
êîòîðûé ìîæåò âûçûâàòü ñòðóêòóðíûå èñêàæåíèÿ, ïðåïÿòñòâóþùèå ðåàëèçàöèè ôóíêöèé
áåëêà NS5A. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåïàðàò ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì
ïàíãåíîòèïè÷åñêèì èíãèáèòîðîì êîìïëåêñà ðåïëèêàöèè âèðóñà ãåïàòèòà Ñ ãåíîòèïîâ
1à, 1b,2à, 3à, 4à,
5à è 6à ñî çíà÷åíèÿìè ýôôåêòèâíîé êîíöåíòðàöèè (50 % ñíèæåíèå, ÅÑ50)
îò ïèêîìîëÿðíûõ äî íèçêèõ íàíîìîëÿðíûõ.
Ïðè êëåòî÷íûõ êîëè÷åñòâåííûõ àíàëèçàõ ðåïëèêîíîâ çíà÷åíèÿ ÅÑ50äàêëàòàñâèðà âàðüèðóþò îò 0,001 äî 1,25 íÌ ïðè ãåíîòèïàõ 1a, 1b,
3a, 4a, 5a è 6a è îò 0,034 äî 19 íÌ ïðè ãåíîòèïå 2à. Êðîìå òîãî,
äàêëàòàñâèð èíãèáèðóåò âèðóñ ãåïàòèòà Ñ ãåíîòèïà 2à
(JFH-1)ïðè çíà÷åíèè
ÅÑ50, ðàâíîì 0,020 íÌ. Ïðè ãåíîòèïå 1à ó èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ,
íå ïîëó÷àâøèõ ðàíåå ëå÷åíèÿ, îäíîêðàòíàÿ äîçà äàêëàòàñâèðà 60 ìã ïðèâîäèò ê
ñðåäíåìó ñíèæåíèþ âèðóñíîé íàãðóçêè, èçìåðåííîé ÷åðåç 24 ÷àñà, íà 3,2 log10 ÌÅ/ìë. Èññëåäîâàíèÿ íà êóëüòóðå
êëåòîê òàêæå ïîêàçàëè óñèëåíèå ïðîòèâîâèðóñíîãî äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà ïðè
ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ èíòåðôåðîíîì àëüôà è èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû NS3, íåíóêëåîçèäíûìè
èíãèáèòîðàìè ÂÃÑ NS5B,íóêëåîçèäíûìè
àíàëîãàìè NS5B.
Ñî âñåìè
ïåðå÷èñëåííûìè ãðóïïàìè ïðåïàðàòîâ íå áûëî îòìå÷åíî àíòàãîíèçìà
ïðîòèâîâèðóñíîãî ýôôåêòà.
Ðåçèñòåíòíîñòü â êóëüòóðå êëåòîê:
Çàìåíû àìèíîêèñëîò, âûçûâàþùèå ðåçèñòåíòíîñòü ê äàêëàòàñâèðó ó ãåíîòèïîâ ÂÃÑ 1-6, áûëè âûäåëåíû â êëåòî÷íîé ñèñòåìå ðåïëèêîíà è íàáëþäàëèñü â N-òåðìèíàëüíîé îáëàñòè 100 àìèíîêèñëîòíîãî îñòàòêà NS5A. L31V è Y93H ÿâëÿëèñü ÷àñòî íàáëþäàåìûìè â ãåíîòèïå 1b, à çàìåíû Ì28Ò, L31V/M, Q30E/H/R è Y93C/H/N áûëè ÷àñòî íàáëþäàåìûìè â ãåíîòèïå 1a. Åäèíè÷íûå çàìåíû àìèíîêèñëîò â öåëîì âûçûâàþò íèçêèé óðîâåíü ðåçèñòåíòíîñòè (ÅÑ50 < 1 íÌ äëÿ L31V, Y93H) äëÿ ãåíîòèïà1b è áîëåå âûñîêèå óðîâíè ðåçèñòåíòíîñòè äëÿ ãåíîòèïà 1à (äî 350 íÌ äëÿ Y93N). Ïðèíöèïû âîçíèêíîâåíèÿ ðåçèñòåíòíîñòè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå áûëè ñõîäíûìè ñ ïðèíöèïàìè âîçíèêíîâåíèÿ ðåçèñòåíòíîñòè, íàáëþäàåìûìè in vitro.
Ðåçèñòåíòíîñòü â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ:
Ýôôåêò èñõîäíîãî ïîëèìîðôèçìà ÂÃÑ â îòâåò íà òåðàïèþ
 õîäå ïðîâåäåííîãî èññëåäîâàíèÿ ñâÿçè ìåæäó åñòåñòâåííî âîçíèêàþùèìè èñõîäíûìè çàìåíàìè NS5A (ïîëèìîðôèçì) è èñõîäîì ëå÷åíèÿ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî âëèÿíèå NS5A ïîëèìîðôèçìà çàâèñèò îò ñõåìû òåðàïèè.
Òåðàïèÿ êîìáèíàöèåé ïðåïàðàòîâ Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð
 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ II-III ôàçû ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíàöèè Äàêëàòàñâèð+ Àñóíàïðåâèð áûëà ñíèæåíà ó ïàöèåíòîâ, èíôèöèðîâàííûõ ÂÃÑ ãåíîòèïà 1 b ñ èñõîäíûìè çàìåíàìè NS5A L31è/èëè Y93H. 40 % (48/119) ïàöèåíòîâ ñ çàìåíàìè ¹5À L31 è/èëè Y93H äîñòèãàëè óñòîé÷èâîãî âèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà (ÓÂÎ12) ïî ñðàâíåíèþ ñ 93 % (686/742) ïàöèåíòîâ áåç äàííûõ âèäîâ ïîëèìîðôèçìà. Èñõîäíàÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòü çàìåí NS5À L31 è Y93H ñîñòàâëÿëà 14 %; 4 % - äëÿ L31 îòäåëüíî, 10 % - äëÿ Y93H îòäåëüíî è 0,5 % - L31 + Y93H. Èç 127 ñëó÷àåâ âèðóñîëîãè÷åñêîé íåýôôåêòèâíîñòè ïðè èñõîäíîé çàìåíå NS5A ó 16 % áûëà òîëüêî L31,ó 38 % - òîëüêî Y93H è ó 2 % - L31 + Y93H.
Òåðàïèÿ êîìáèíàöèåé ïðåïàðàòîâ Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð+Ïýãèíòåðôåðîí àëüôà+Ðèáàâèðèí
Èç 373 ïàöèåíòîâ, êîòîðûì ïðîâîäèëîñü ñåêâåíèðîâàíèå, â èññëåäîâàíèè äàííîé êîìáèíàöèè ó 42 ïàöèåíòîâ èìåëèñü èñõîäíûå çàìåíû, ñâÿçàííûå ñ ðåçèñòåíòíîñòüþ ê äàêëàòàñâèðó. Èç äàííûõ 42 ïàöèåíòîâ 38 äîñòèãëè ÓÂÎ12, ó 1 ïàöèåíòà áûëà íåâèðóñîëîãè÷åñêàÿ íåýôôåêòèâíîñòü è ó 3 ïàöèåíòîâ íàáëþäàëàñü âèðóñîëîãè÷åñêàÿ íåýôôåêòèâíîñòü (ó 1 ïàöèåíòà ñ ãåíîòèïîì 1à èìåëèñü çàìåíû NS5A-L31M è ó 1 - NS5A-Y93F íà èñõîäíîì óðîâíå; ó 1 ïàöèåíòà ñ ãåíîòèïîì 1b èìåëàñü çàìåíà NS5A- L31M íà èñõîäíîì óðîâíå).
Ôàðìàêîêèíåòèêà:
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ñâîéñòâà äàêëàòàñâèðà îöåíèâàëèñü ó âçðîñëûõ çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé èíôåêöèåé âèðóñîì ãåïàòèòà Ñ. Ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà äàêëàòàñâèðà â äîçèðîâêå 60 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â êîìáèíàöèè ñ ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà è ðèáàâèðèíîì ñðåäíåå çíà÷åíèå (êîýôèöèåíò èçìåí÷èâîñòè, %) ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmax) äàêëàòàñâèðà ñîñòàâëÿëî 1534 (58) íã/ìë, ïëîùàäè ïîä êðèâîé "êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC0-24÷) ñîñòàâëÿëî 14122 (70) íã*÷/ìë è ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Cmin) ñîñòàâëÿëî 232 (83) íã/ìë.
Âñàñûâàíèå:
Àáñîðáöèÿ áûñòðàÿ. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äàêëàòàñâèðà íàáëþäàåòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà âíóòðü. AUC, Cmax è Cmin â êðîâè ÿâëÿþòñÿ äîçîçàâèñèìûìè, ñòàáèëüíûé óðîâåíü äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå êðîâè íàáëþäàåòñÿ íà 4 äåíü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ïðè ïðèåìå âíóòðü 1 ðàç â ñóòêè. Èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâèëè ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå ïðåïàðàòà ó áîëüíûõ ãåïàòèòîì Ñ è çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Èññëåäîâàíèÿ in vitro, ïðîâåäåííûå ñ ÷åëîâå÷åñêèìè êëåòêàìè Ñàñî-2, ïîêàçàëè, ÷òî äàêëàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ Ð-ãëèêîïðîòåèíà (P-gp).Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 67%.
 èññëåäîâàíèÿõ íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî îäíîêðàòíûé ïðèåì äàêëàòàñâèðà 60 ìã ÷åðåç 30 ìèí ïîñëå ïðèåìà ïèùè ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì æèðà (îêîëî 1000 Êêàë ñ ñîäåðæàíèåì æèðîâ îêîëî 50 %) ñíèæàåò Ñmax ïðåïàðàòà â êðîâè íà 28% è AUC íà 23% . Ïðèåì ïðåïàðàòà ïîñëå ëåãêîãî ïðèåìà ïèùè (275 Êêàë ñ ñîäåðæàíèåì æèðîâ îêîëî 15%) íå èçìåíÿë êîíöåíòðàöèþ ïðåïàðàòà â êðîâè.
Ðàñïðåäåëåíèå:
Îáúåì
ðàñïðåäåëåíèÿ äàêëàòàñâèðà (Vss) ïîñëå îäíîêðàòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ
100 ìêã ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 47 ë. Ñâÿçü ñ áåëêàìè ïëàçìû íå çàâèñèò îò äîçû
(èçó÷àåìûé äèàïàçîí îò 1 ìã äî 100 ìã) è ñîñòàâëÿåò 99%.
Ìåòàáîëèçì:
 èññëåäîâàíèÿõ in vitro óñòàíîâëåíî, ÷òî äàêëàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì èçîôåðìåíòà CYP3A, ïðè ýòîì CYP3A4 ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé èçîôîðìîé CYP, îòâåòñòâåííîé çà ìåòàáîëèçì ïðåïàðàòà. Ìåòàáîëèòû ñ ñîäåðæàíèåì áîëåå 5% îò êîíöåíòðàöèè èñõîäíîãî âåùåñòâà îòñóòñòâóþò.
Âûâåäåíèå:
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè îäíîêðàòíûõ äîç äàêëàòàñâèðà, ìå÷åíîãî ðàäèîàêòèâíûì óãëåðîäîì Ñ14 ([14C]- äàêëàòàñâèð), 88% âñåé ðàäèîàêòèâíîñòè âûâîäèëîñü ñ êàëîì (53% â íåèçìåíåííîì âèäå), 6,6% âûäåëÿëîñü ñ ìî÷îé (ïðåèìóùåñòâåííî â íåèçìåíåííîì âèäå).
Ïîñëå
ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà äàêëàòàñâèðà ÂÃÑ-èíôèöèðîâàííûìè ïàöèåíòàìè, ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ äàêëàòàñâèðà âàðüèðîâàë îò 12 äî 15 ÷. Ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå
ïðèíèìàëè äàêëàòàñâèð â òàáëåòêàõ 60 ìã ñ ïîñëåäóþùèì âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì
100 ìêã
[13C, 15N]-äàêëàòàñâèðà,
îáùèé êëèðåíñ ñîñòàâëÿë 4,24 ë/÷.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê:
Ñðàâíåíèå âåëè÷èíû AUC ó ïàöèåíòîâ ñ èíôåêöèåé ÂÃÑ è íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê (êëèðåíñ êðåàòèíèíà (ÊÊ) 90 ìë/ìèí) è ïàöèåíòîâ ñ èíôåêöèåé ÂÃÑ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê (ÊÊ 60, 30 è 15 ìë/ìèí) ïîêàçàëî óâåëè÷åíèå AUC íà 26%, 60% è 80% (íåñâÿçàííàÿ AUC - 18%, 39%, 51%) ñîîòâåòñòâåííî. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé çàáîëåâàíèÿ ïî÷åê, òðåáóþùåé ïðîâåäåíèÿ ãåìîäèàëèçà, íàáëþäàëîñü ïîâûøåíèå AUC íà 27% (ñâÿçàííîé - íà 20%) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïî÷åê. Ñòàòèñòè÷åñêèé ïîïóëÿöèîííûé àíàëèç ïàöèåíòîâ ñ èíôåêöèåé ÂÃÑ ïîêàçàë óâåëè÷åíèå AUC ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêîé è óìåðåííîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, îäíàêî âåëè÷èíà ýòîãî ïîâûøåíèÿ íå ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîé äëÿ ôàðìàêîêèíåòèêè äàêëàòàñâèðà. Ââèäó âûñîêîé ñòåïåíè ñâÿçûâàíèÿ äàêëàòàñâèðà ñ áåëêàìè, ïðîâåäåíèå ãåìîäèàëèçà íå âëèÿåò íà åãî êîíöåíòðàöèþ â êðîâè. Èçìåíåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå òðåáóåòñÿ.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè:
Èññëåäîâàíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè äàêëàòàñâèðà â äîçå 30 ìã ïðîâîäèëè ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ ãåïàòèòîì Ñ ñ ëåãêîé, óìåðåííîé è òÿæåëîé ñòåïåíüþ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êëàññû À-Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) â ñðàâíåíèè ñ ïàöèåíòàìè áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè. Çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC äàêëàòàñâèðà (ñâîáîäíîãî è ñâÿçàííîãî ñ áåëêàìè) áûëè íèæå ïðè íàëè÷èè ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñî çíà÷åíèÿìè ýòèõ ïîêàçàòåëåé ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, îäíàêî äàííîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè íå áûëî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì. Îòñóòñòâóåò íåîáõîäèìîñòü èçìåíåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåííîé ôóíêöèåé ïå÷åíè.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû:
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèíèìàëè ó÷àñòèå ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
(310 ÷åëîâåê áûëè â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå, à 20 - â âîçðàñòå 75 ëåò è
ñòàðøå). Èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè, à òàêæå ïðîôèëåé ýôôåêòèâíîñòè è
áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ íå íàáëþäàëîñü.
Ïîë
Íàáëþäàþòñÿ ðàçëè÷èÿ â îáùåì êëèðåíñå (CL/F) äàêëàòàñâèðà, ïðè ýòîì CL/F ó æåíùèí íèæå, îäíàêî äàííîå ðàçëè÷èå íå ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì.
ÏÎÊÀÇÀÍÈß Ê ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÞ:Ëå÷åíèå õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà Ñ ó ïàöèåíòîâ ñ êîìïåíñèðîâàííûì çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè (âêëþ÷àÿ öèððîç) â ñëåäóþùèõ êîìáèíàöèÿõ ïðåïàðàòà äàêëàòàñâèð:
- ñ ïðåïàðàòîì àñóíàïðåâèð äëÿ ïàöèåíòîâ ñ âèðóñîì ãåïàòèòà ãåíîòèïà 1b;
- ñ ïðåïàðàòàìè àñóíàïðåâèð, ïýãèíòåðôåðîí àëüôà è ðèáàâèðèí - äëÿ ïàöèåíòîâ ñ âèðóñîì ãåïàòèòà ãåíîòèïà 1.
ÏÐÎÒÈÂÎÏÎÊÀÇÀÍÈß:
• Ïðåïàðàò íå äîëæåí ïðèìåíÿòüñÿ â âèäå ìîíîòåðàïèè;
• Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äàêëàòàñâèðó è/èëè ëþáîìó èç âñïîìîãàòåëüíûõ êîìïîíåíòîâ ïðåïàðàòà;
• Â êîìáèíàöèè ñ ñèëüíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà â êðîâè è ñíèæåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè), òàêèìè êàê:
- ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà (ôåíèòîèí, êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë, îêñêàðáàçåïèí);
- àíòèáàêòåðèàëüíûå ñðåäñòâà (ðèôàìïèöèí, ðèôàáóòèí, ðèôàïåíòèí);
- ñèñòåìíûå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû (äåêñàìåòàçîí);
- ðàñòèòåëüíûå ñðåäñòâà (ïðåïàðàòû íà îñíîâå Çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî (Hypericum Perforatum));
• Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå óìåðåííûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 ïðîòèâîïîêàçàíî ïðè ïðèìåíåíèè ñõåì, âêëþ÷àþùèõ àñóíàïðåâèð (ñì. èíñòðóêöèþ íà ïðåïàðàò Ñóíâåïðà);
• Ïðè íàëè÷èè ïðîòèâîïîêàçàíèé ê ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòîâ êîìáèíèðîâàííîé ñõåìû (àñóíàïðåâèð è/èëè ïýãèíòåðôåðîí àëüôà+ðèáàâèðèí) - ñì. èíñòðóêöèè ïî ïðèìåíåíèþ ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ;
• Äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ;
• Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè;
• Âîçðàñò äî 18 ëåò (ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü íå èçó÷åíû).
Ñ ÎÑÒÎÐÎÆÍÎÑÒÜÞ:
Ïîñêîëüêó ïðåïàðàò ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå êîìáèíèðîâàííîé ñõåìû, êîìáèíèðîâàííóþ òåðàïèþ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ñîñòîÿíèÿõ, îïèñàííûõ â èíñòðóêöèÿõ ïî ïðèìåíåíèþ êàæäîãî ïðåïàðàòà, âõîäÿùåãî â ñîñòàâ ñõåìû (àñóíàïðåâèð è/èëè ïýãèíòåðôåðîí àëüôà è ðèáàâèðèí).
Áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè íå èçó÷àëàñü ó ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííûìè çàáîëåâàíèÿìè ïå÷åíè, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè.
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè ìîæåò ïðèâåñòè ê èçìåíåíèþ êîíöåíòðàöèè êàê äàêëàòàñâèðà, òàê è äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ äðóãèõ ïðåïàðàòîâ (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè»).
ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÏÐÈ ÁÅÐÅÌÅÍÍÎÑÒÈ È Â ÏÅÐÈÎÄ ÃÐÓÄÍÎÃÎ ÂÑÊÀÐÌËÈÂÀÍÈß:
Äàêëàòàñâèð+ Àñóíàïðåâèð
Îòñóòñòâóþò àäåêâàòíûå è õîðîøî êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ ñ ó÷àñòèåì áåðåìåííûõ æåíùèí.  èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ ïðè ïðèìåíåíèè äàêëàòàñâèðà â äîçàõ, ïðåâûøàþùèõ ðåêîìåíäîâàííûå òåðàïåâòè÷åñêèå (â 4,6 ðàçà (êðûñû) è â 16 ðàç (êðîëèêè)), íå îòìå÷åíî íåãàòèâíîãî âëèÿíèÿ íà âíóòðèóòðîáíîå ðàçâèòèå ïëîäà, â òî âðåìÿ êàê åùå áîëåå âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà (â 25 ðàç (êðûñû) è â 72 ðàçà (êðîëèêè)) âûÿâèëè íåãàòèâíûå ýôôåêòû êàê äëÿ ìàòåðè, òàê è äëÿ ïëîäà. Æåíùèíàì äåòîðîäíîãî âîçðàñòà ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ýôôåêòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà è â òå÷åíèå ïÿòè íåäåëü ïîñëå åãî çàâåðøåíèÿ. Ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð ïðè áåðåìåííîñòè ïðîòèâîïîêàçàíî. Íåèçâåñòíî, ïðîíèêàåò ëè äàêëàòàñâèð â ãðóäíîå ìîëîêî. Äàêëàòàñâèð ïðîíèêàë â ãðóäíîå ìîëîêî ëàêòèðóþùèõ êðûñ â êîíöåíòðàöèÿõ, ïðåâûøàþùèõ ïëàçìåííûå ìàòåðèíñêèå êîíöåíòðàöèè â 1,7-2 ðàçà, ïîýòîìó íà âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà êîðìëåíèå ãðóäüþ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü.
Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð+Ïýãèíòåðôåðîí àëüôà+Ðèáàâèðèí
Ïðèìåíåíèå
ðèáàâèðèíà ìîæåò âûçûâàòü ïîðîêè ðàçâèòèÿ ïëîäà, âíóòðèóòðîáíóþ ñìåðòü è
àáîðòû, ïîýòîìó ñëåäóåò ñîáëþäàòü òùàòåëüíóþ îñòîðîæíîñòü ïðè ïðèìåíåíèè ñõåìû
òåðàïèè, âêëþ÷àþùåé ðèáàâèðèí. Íåîáõîäèìî ïðåäîòâðàùåíèå íàñòóïëåíèÿ
áåðåìåííîñòè êàê ó ñàìèõ ïàöèåíòîê, òàê è ó æåíùèí, ÷üè ïîëîâûå ïàðòíåðû
ïîëó÷àþò óêàçàííóþ òåðàïèþ. Òåðàïèÿ ðèáàâèðèíîì íå äîëæíà íà÷èíàòüñÿ äî òåõ
ïîð, ïîêà ïàöèåíòêè, ñïîñîáíûå ê äåòîðîæäåíèþ, è èõ ïîëîâûå ïàðòíåðû ìóæñêîãî
ïîëà íå áóäóò èñïîëüçîâàòü êàê ìèíèìóì 2 ýôôåêòèâíûõ ìåòîäà êîíòðàöåïöèè, ÷òî
íåîáõîäèìî êàê íà ïðîòÿæåíèè âñåé òåðàïèè, òàê è â òå÷åíèå íå ìåíåå 6 ìåñÿöåâ
ïîñëå åå çàâåðøåíèÿ.
 òå÷åíèå ýòîãî ïåðèîäà íåîáõîäèìî âûïîëíÿòü ñòàíäàðòíûå òåñòû íà áåðåìåííîñòü.
Ïðè èñïîëüçîâàíèè ïåðîðàëüíûõ ïðîòèâîçà÷àòî÷íûõ ñðåäñòâ â êà÷åñòâå îäíîãî èç
ñïîñîáîâ ïðåäóïðåæäåíèÿ áåðåìåííîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü âûñîêèå äîçû
ïåðîðàëüíûõ ïðîòèâîçà÷àòî÷íûõ ñðåäñòâ (ñîäåðæàùèõ íå ìåíåå 30 ìêã
ýòèíèëýñòðàäèîëà â êîìáèíàöèè ñ íîðýòèíäðîíà àöåòàòîì/íîðýòèíäðîíîì).
Èññëåäîâàíèå èíòåðôåðîíîâ â îïûòàõ íà æèâîòíûõ áûëî àññîöèèðîâàíî ñ àáîðòèâíûìè ýôôåêòàìè, âîçìîæíîñòü ðàçâèòèÿ êîòîðûõ ó ÷åëîâåêà íå ìîæåò áûòü èñêëþ÷åíà. Ïîýòîìó ïðè ïðèìåíåíèè òåðàïèè êàê ïàöèåíòêàì, òàê è èõ ïàðòíåðàì ñëåäóåò ïðèìåíÿòü àäåêâàòíóþ êîíòðàöåïöèþ.
ÑÏÎÑÎÁ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß È ÄÎÇÛ:Ðåêîìåíäóåìûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ
Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñîñòàâëÿåò 60 ìã îäèí ðàç â ñóòêè íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè. Ïðåïàðàò ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè (ñì. Òàáëèöó 1). Ðåêîìåíäàöèè ïî äîçàì äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñõåìû äàíû â ñîîòâåòñòâóþùèõ èíñòðóêöèÿõ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ. Òåðàïèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ êàê ïàöèåíòàì, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèì ëå÷åíèå õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà Ñ, òàê è ñ ïðåäøåñòâóþùåé íåýôôåêòèâíîñòüþ òåðàïèè.
Ãåíîòèï ÂÃÑ |
Ëå÷åíèå |
Ïðîäîëæèòåëüíîñòü |
Ãåíîòèï 1b |
äàêëàòàñâèð + àñóíàïðåâèð |
24 íåäåëè |
Ãåíîòèï 1 |
äàêëàòàñâèð + àñóíàïðåâèð + ïýãèíòåðôåðîí àëüôà è ðèáàâèðèí |
24 íåäåëè |
Èçìåíåíèå äîçû è ïðèîñòàíîâêà òåðàïèè
Ïîñëå íà÷àëà
òåðàïèè èçìåíåíèå äîçû ïðåïàðàòà Äàêëèíçà íå ðåêîìåíäîâàíî.
Äëÿ èçìåíåíèÿ äîçû äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñõåìû íåîáõîäèìî
îçíàêîìèòüñÿ
ñ ñîîòâåòñòâóþùèìè èíñòðóêöèÿìè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ. Ñëåäóåò èçáåãàòü
ïðåðûâàíèÿ ëå÷åíèÿ; îäíàêî â ñëó÷àå, åñëè ïðåðûâàíèå ëå÷åíèÿ ëþáûì ïðåïàðàòîì
ñõåìû íåîáõîäèìî ïî ïðè÷èíå âîçíèêøèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò
Äàêëèíçà â âèäå ìîíîòåðàïèè íå ñëåäóåò.
Âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã âèðóñíîé íàãðóçêè (êîëè÷åñòâî ÐÍÊ ÂÃÑ â êðîâè ïàöèåíòà). Ïàöèåíòû ñ íåàäåêâàòíûì âèðóñîëîãè÷åñêèì îòâåòîì â õîäå ëå÷åíèÿ ñ íèçêîé ñòåïåíüþ âåðîÿòíîñòè äîñòèãíóò ÓÂÎ, òàêæå ó ýòîé ãðóïïû åñòü âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè. Ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ âèðóñîëîãè÷åñêèì ïðîðûâîì - óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ÐÍÊ ÂÃÑ áîëåå ÷åì íà 1 log10 îò ïðåäûäóùåãî óðîâíÿ.
Ïðîïóñê äîçû
 ñëó÷àå ïðîïóñêà ïðèåìà î÷åðåäíîé äîçû ïðåïàðàòà Äàêëèíçà íà ñðîê äî 20 ÷àñîâ ïàöèåíòó ñëåäóåò ïðèíÿòü ïðåïàðàò êàê ìîæíî ñêîðåå è äàëåå ïðèäåðæèâàòüñÿ èñõîäíîé ñõåìû òåðàïèè. Åñëè ïðè ïðîïóñêå äîçû ïðîøëî áîëåå 20 ÷àñîâ îò ïëàíèðóåìîãî âðåìåíè ïðèåìà ïðåïàðàòà, ïàöèåíòó ñëåäóåò ïðîïóñòèòü ïðèåì ýòîé äîçû, ñëåäóþùàÿ äîçà ïðåïàðàòà äîëæíà áûòü ïðèíÿòà â ñîîòâåòñòâèè ñ èñõîäíîé ñõåìîé òåðàïèè.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Èçìåíåíèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ëþáîé ñòåïåíè íå òðåáóåòñÿ. Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Èçìåíåíèÿ
äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ íå òðåáóåòñÿ.
 èññëåäîâàíèÿõ ïðè ëåãêîé (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), óìåðåííîé (êëàññ  ïî
øêàëå ×àéëä-Ïüþ) è òÿæåëîé (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè íå áûëî âûÿâëåíî çíà÷èìûõ èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ïðåïàðàòà.
Ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðè äåêîìïåíñèðîâàííîé ïå÷åíî÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè íå óñòàíîâëåíà.
Ñîïóòñòâóþùàÿ òåðàïèÿ
Ñèëüíûå
èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà 3À4 ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 (CYP3A4).
Äîçó
ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò ñíèçèòü äî 30 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â ñëó÷àå
îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3À4
(èñïîëüçîâàòü òàáëåòêó 30 ìã; íå ñëåäóåò ðàçëàìûâàòü òàáëåòêó 60 ìã) (ñì.
ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè è äðóãèå ôîðìû
âçàèìîäåéñòâèÿ»). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ìîùíûõ è óìåðåííûõ èíãèáèòîðîâ
èçîôåðìåíòà CYP3À4 ïðîòèâîïîêàçàíî ïðè ïðèìåíåíèè ñõåì, âêëþ÷àþùèõ ïðåïàðàò
Ñóíâåïðà.
Óìåðåííûå èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà CYP3À4
Äîçó ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî 90 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (òðè òàáëåòêè 30 ìã èëè îäíà òàáëåòêà 60 ìã è îäíà òàáëåòêà 30 ìã) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè óìåðåííûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3À4 (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè è äðóãèå ôîðìû âçàèìîäåéñòâèÿ»). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå óìåðåííûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3À4 ïðîòèâîïîêàçàíî ïðè ïðèìåíåíèè ñõåì, âêëþ÷àþùèõ ïðåïàðàò Ñóíâåïðà.
ÏÎÁÎ×ÍÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ:
Ïðåïàðàò Äàêëèíçà ïðèìåíÿåòñÿ òîëüêî â ñîñòàâå ñõåì êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè. Ñëåäóåò îçíàêîìèòüñÿ ñ ïîáî÷íûì äåéñòâèåì ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, âõîäÿùèõ â ñõåìó ëå÷åíèÿ, äî íà÷àëà òåðàïèè. Íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè (ÍËÐ), ñâÿçàííûå ñ ïðèìåíåíèåì àñóíàïðåâèðà, ïýãèíòåðôåðîíà àëüôà è ðèáàâèðèíà, îïèñàíû â èíñòðóêöèÿõ ïî ïðèìåíåíèþ äàííûõ ïðåïàðàòîâ.
Áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ äàêëàòàñâèðà îöåíèâàëàñü â 5-òè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ íà ïàöèåíòàõ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ, ïîëó÷àâøèõ 60 ìã ïðåïàðàòà Äàêëèíçà 1 ðàç â äåíü â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì è/èëè ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà è ðèáàâèðèíîì. Äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåäñòàâëåíû íèæå ïî ðåæèìàì ëå÷åíèÿ.
Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð
Áåçîïàñíîñòü
ïðèìåíåíèÿ äàêëàòàñâèðà â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì îöåíèâàëàñü â 4-õ
èññëåäîâàíèÿõ ñî ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ òåðàïèè 24 íåäåëè. Íàèáîëåå
ðàñïðîñòðàíåííûìè (÷àñòîòà 10% è âûøå) ÍËÐ, íàáëþäàåìûìè â êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ ïðè èñïîëüçîâàíèè ñõåìû òåðàïèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð, áûëè
ãîëîâíàÿ áîëü (15%) è ïîâûøåííàÿ óòîìëÿåìîñòü (12%). Áîëüøèíñòâî ÍËÐ áûëè
ñëàáûìè è óìåðåííûìè ïî òÿæåñòè. 6 % ïàöèåíòîâ èñïûòàëè ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå
ÿâëåíèÿ (ÑÍß), 3% ïàöèåíòîâ ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå ïî ïðè÷èíå âîçíèêíîâåíèÿ ÍËÐ.
Ïðè
ýòîì íàèáîëåå ðàñïðîñòðàí¸ííûìè íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè (Íß),
ïðèâîäÿùèìè
ê ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ, áûëè ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû
(ÀËÒ) è
àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀÑÒ).  êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè òåðàïèè
ïðåïàðàòàìè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð âî âðåìÿ ïåðâûõ 12 íåäåëü ëå÷åíèÿ
÷àñòîòà ñîîáùàåìîé
ÍËÐ
áûëà àíàëîãè÷íîé ìåæäó ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè ïëàöåáî, è ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè óêàçàííóþ òåðàïèþ.
ÍËÐ,
âîçíèêàâøèå ó >5 % ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ ïðè ïðèìåíåíèè
êîìáèíàöèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð, ïðåäñòàâëåíû íèæå. ×àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ
ÍËÐ ïðèâåäåíà â ñîîòâåòñòâèè ñî øêàëîé: î÷åíü ÷àñòî (> 1/10), ÷àñòî (>
1/100 è <1/10).
Òàáëèöà 2.
|
Ïîáî÷íûå ðåàêöèèà |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû |
|
Î÷åíü ÷àñòî |
Ãîëîâíàÿ áîëü (15%) |
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà |
|
×àñòî |
Äèàðåÿ (9%), òîøíîòà (8%) |
Îáùèå ðàññòðîéñòâà |
|
Î÷åíü ÷àñòî |
Óòîìëÿåìîñòü (12%) |
Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå äàííûå |
|
×àñòî |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ (7%), ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀÑÒ (5%) |
à - ïîáî÷íûå ðåàêöèè, ñâÿçü êîòîðûõ ñ ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ïî êðàéíåé ìåðå âîçìîæíà. Îáüåäèíåííûå äàííûå ïî íåñêîëüêèì èññëåäîâàíèÿì.
Íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, âîçíèêàþùèå ìåíåå ÷åì ó 5% ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ ïðè ïðèìåíåíèè êîìáèíàöèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð: êîæíàÿ ñûïü, êîæíûé çóä, àëîïåöèÿ, ýîçèíîôèëèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ, ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû òåëà, íåäîìîãàíèå, îçíîá, áåññîííèöà, ñíèæåíèå àïïåòèòà, äèñêîìôîðò â æèâîòå, çàïîð, áîëü â âåðõíåé ÷àñòè æèâîòà, ñòîìàòèò, âçäóòèå æèâîòà, ðâîòà, ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, áîëü â ñóñòàâàõ, ðèãèäíîñòü ìûøö, íàçîôàðèíãèò, áîëü â ðîòîãëîòêå, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ãàììà-ãëîáóëèíòðàíñôåðàçû, ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, ëèïàçû, ãèïîàëüáóìèíåìèÿ.
Äàêëàòàñâèð â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì, ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà è ðèáàâèðèíîì
Áåçîïàñíîñòü
ïðèìåíåíèÿ äàêëàòàñâèðà â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì, ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà è
ðèáàâèðèíîì îöåíèâàëàñü â êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè HALLMARK QUAD ñî ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ òåðàïèè 24 íåäåëè.
Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè ÍËÐ (÷àñòîòà 15 % è âûøå), íàáëþäàåìûìè â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè èñïîëüçîâàíèè ñõåìû òåðàïèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð+Ïýãèíòåðôåðîí àëüôà+Ðèáàâèðèí áûëè: ïîâûøåííàÿ
óòîìëÿåìîñòü (39%), ãîëîâíàÿ áîëü (28%), çóä (25%), àñòåíèÿ (23%),
ãðèïïîïîäîáíîå ñîñòîÿíèå (22%), áåññîííèöà (21%), àíåìèÿ (19%), ñûïü (18%),
àëîïåöèÿ (16%), ðàçäðàæèòåëüíîñòü (16%), òîøíîòà (15%). Äîïîëíèòåëüíûìè
ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè, âîçíèêàâøèìè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì Ñ ïðè
èñïîëüçîâàíèè ñõåìû òåðàïèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð+Ïýãèíòåðôåðîí
àëüôà+Ðèáàâèðèí, áûëè: ñóõîñòü êîæè (15%), ñíèæåíèå àïïåòèòà (12%), áîëü â
ìûøöàõ (14%), ëèõîðàäêà (15%), êàøåëü (13%), îäûøêà (11%), íåéòðîïåíèÿ (14%),
ëèìôîïåíèÿ (1%), äèàðåÿ (14%), áîëü â ñóñòàâàõ (9%). Áîëüøèíñòâî ÍËÐ áûëè
ñëàáûìè è óìåðåííûìè ïî òÿæåñòè.
6 % ïàöèåíòîâ ïåðåíåñëè ÑÍß. 5% ïàöèåíòîâ ïðåêðàòèëè ëå÷åíèå ïî ïðè÷èíå Íß, ïðè
ýòîì íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè Íß, ïðèâîäÿùèìè ê ïðåêðàùåíèþ ëå÷åíèÿ, áûëè
ñûïü, íåäîìîãàíèå, ãîëîâîêðóæåíèå è íåéòðîïåíèÿ.
 êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè òåðàïèè Äàêëàòàñâèð+Àñóíàïðåâèð+Ïýãèíòåðôåðîí àëüôà+Ðèáàâèðèí ÷àñòîòà ñîîáùàåìûõ ÍËÐ áûëà àíàëîãè÷íîé ìåæäó ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè ïëàöåáî, è ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àâøèìè óêàçàííóþ òåðàïèþ, çà èñêëþ÷åíèåì 2-õ ÍËÐ - àñòåíèÿ è ãðèïïîïîäîáíîå ñîñòîÿíèå. Óêàçàííûå ÍËÐ áûëè åäèíñòâåííûìè, âîçíèêàâøèìè ñ ÷àñòîòîé ìèíèìóì íà 5% âûøå, ÷åì ñðåäè ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî.
Ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé
Ïàòîëîãè÷åñêèå îòêëîíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé îò íîðìû 3-4 ñòåïåíè, íàáëþäàåìûå ñðåäè ïàöèåíòîâ ñ ÂÃÑ, ïîëó÷àâøèõ êîìáèíèðîâàííîå ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà, ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 3.
Òàáëèöà 3. Ïàòîëîãè÷åñêèå îòêëîíåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé îò íîðìû 3-4 ñòåïåíè, íàáëþäàåìûå â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òåðàïèè ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà â êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè
Ïàðàìåòðà |
Äàêëàòàñâèð â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì n= 918 |
Äàêëàòàñâèð â êîìáèíàöèè ñ àñóíàïðåâèðîì, ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà, ðèáàâèðèíîì n= 398 |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ (>5,1 õ ÂÃÍá) |
4% |
3% |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀÑÒ (>5,1 õ ÂÃÍ) |
3% |
3% |
Ïîâûøåíèå óðîâíÿ îáùåãî áèëèðóáèíà (>2,6 ÂÃÍ) |
1% |
1% |
a - Ðåçóëüòàòû ëàáîðàòîðíûõ èññëåäîâàíèé áûëè êëàññèôèöèðîâàíû ïî ñèñòåìå DAIDS äëÿ êëàññèôèêàöèè òÿæåñòè íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ó âçðîñëûõ è äåòåé, âåðñèè 1.0.
á- âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû
Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ÍËÐ óñóãóáëÿþòñÿ èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.
ÏÅÐÅÄÎÇÈÐÎÂÊÀ:
Ñèìïòîìîâ ïåðåäîçèðîâêè íå îïèñàíî.
Â
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ôàçû 1 ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ó çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ â äîçàõ äî 100 ìã â òå÷åíèå ïåðèîäà âðåìåíè ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ äî
14 äíåé èëè îäíîêðàòíîé äîçû äî 200 ìã íå îòìå÷àëèñü íåïðåäâèäåííûå ïîáî÷íûå
ðåàêöèè. Àíòèäîò ê äàêëàòàñâèðó îòñóòñòâóåò. Ëå÷åíèå ïåðåäîçèðîâêè ïðåïàðàòîì
äîëæíî âêëþ÷àòü îáùèå ïîääåðæèâàþùèå ìåðû, â òîì ÷èñëå ìîíèòîðèíã ïîêàçàòåëåé
æèçíåííî âàæíûõ ôóíêöèé è íàáëþäåíèå êëèíè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà. Ââèäó
âûñîêîãî ñâÿçûâàíèÿ äàêëàòàñâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè, ïðîâåäåíèå äèàëèçà ïðè
ïåðåäîçèðîâêå íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈÅ Ñ ÄÐÓÃÈÌÈ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÌÈ ÏÐÅÏÀÐÀÒÀÌÈ È ÄÐÓÃÈÅ ÔÎÐÌÛ ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈß:
Ââèäó òîãî, ÷òî ïðåïàðàò Äàêëèíçà ïðèìåíÿåòñÿ â ñîñòàâå êîìáèíèðîâàííûõ ñõåì ëå÷åíèÿ, ñëåäóåò îçíàêîìèòüñÿ ñ âîçìîæíûìè âçàèìîäåéñòâèÿìè ñ êàæäûì èç ïðåïàðàòîâ
ñõåìû. Ïðè íàçíà÷åíèè ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè ñëåäóåò ñîáëþäàòü íàèáîëåå êîíñåðâàòèâíûå ðåêîìåíäàöèè.
Äàêëàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì èçîôåðìåíòà CYP3A4, ïîýòîìó óìåðåííûå è ñèëüíûå èíäóêòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 ìîãóò ñíèæàòü óðîâåíü äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå è òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò äàêëàòàñâèðà. Ñèëüíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4 ìîãóò ïîâûøàòü ñûâîðîòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ äàêëàòàñâèðà. Äàêëàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ òàêæå ñóáñòðàòîì Ð-ãëèêîïðîòåèíà (P-gp), íî ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ñðåäñòâ, âëèÿþùèõ òîëüêî íà ñâîéñòâà P-gp (áåç îäíîâðåìåííîãî âëèÿíèÿ íà CYP3A), íåäîñòàòî÷íî äëÿ ïîëó÷åíèÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà êîíöåíòðàöèþ äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå. Äàêëàòàñâèð ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîìP-gp, òðàíñïîðòíîãî ïîëèïåïòèäà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ (ÒÏÎÀ) 1Â1 è 1Â3 è áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP). Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ìîæåò ïîâûøàòü ñèñòåìíîå âîçäåéñòâèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ÿâëÿþùèõñÿ ñóáñòðàòàìè Ð-ãëèêîïðîòåèíà èëè òðàíñïîðòíîãî ïîëèïåïòèäà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 1B1/1B3èëè BCRP, ÷òî ìîæåò óâåëè÷èòü èëè ïðîëîíãèðîâàòü èõ òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò è óñèëèòü íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ. Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè äàêëàòàñâèðà è ñóáñòðàòîâ óêàçàííûõ èçîôåðìåíòîâ/ïåðåíîñ÷èêîâ, îñîáåííî â ñëó÷àå óçêîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî äèàïàçîíà ïîñëåäíèõ.
Ïðåïàðàòû, ïðèìåíåíèå êîòîðûõ ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà ïðîòèâîïîêàçàíî, ïåðå÷èñëåíû â òàáëèöå 4 (ñì. òàêæå ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).
Òàáëèöà 4. Ïðåïàðàòû, ïðèìåíåíèå êîòîðûõ ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà ïðîòèâîïîêàçàíî
Ìåõàíèçì âçàèìîäåéñòâèÿ |
Ðåçóëüòàò âçàèìîäåéñòâèÿ |
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ïðîòèâîïîêàçàííûå ê ïðèìåíåíèþ ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçàà |
Ñèëüíàÿ èíäóêöèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A ñî ñòîðîíû ñîâìåñòíî ïðèìåíÿåìîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà |
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ìîæåò âåñòè ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå êðîâè, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê îòñóòñòâèþ âèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà äàêëàòàñâèð |
Ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà Êàðáàìàçåïèí, Îêñêàðáàçåïèí, Ôåíîáàðáèòàë, Ôåíèòîèí Àíòèáàêòåðèàëüíûå ñðåäñòâà Ðèôàìïèöèí, Ðèôàáóòèí, Ðèôàïåíòèí Ñèñòåìíûå ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû Äåêñàìåòàçîí Ðàñòèòåëüíûå ñðåäñòâà Ïðåïàðàòû Çâåðîáîÿ ïðîäûðÿâëåííîãî (Hypericum perforatum) |
à - ïðèâåäåí íå ïîëíûé ïåðå÷åíü âåùåñòâ, èíäóöèðóþùèõ èçîôåðìåíò CYP3A4
 òàáëèöå 5 ïðåäñòàâëåíû êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè äëÿ óñòàíîâëåííûõ è ïîòåíöèàëüíî çíà÷èìûõ ëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè. Êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè îáîçíà÷åíû çíà÷êîì
«↑», êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå óìåíüøåíèÿ - çíà÷êîì «↓», è îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ èçìåíåíèé – çíà÷êîì «↔».
Êëàññ ñîïóòñòâóþùåãî ïðåïàðàòà/ Íàçâàíèå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà |
Âëèÿíèå íà êîíöåíòðàöèþ |
Êîììåíòàðèé ïî êëèíè÷åñêîé çíà÷èìîñòè âçàèìîäåéñòâèÿ |
Ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû, ÂÃÑ |
||
Àñóíàïðåâèð |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ àñóíàïðåâèð |
Èçìåíåíèÿ äîçû àñóíàïðåâèðà íå òðåáóåòñÿ |
Ïýãèíòåðôåðîí àëüôà 180 ìêã îäèí ðàç â íåäåëþ è ðèáàâèðèí 500 ìã èëè 600 ìã äâà ðàçà â ñóòêè |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ ïýãèíòåðôåðîí àëüôà ↔ ðèáàâèðèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà, ïýãèíòåðôåðîíà àëüôà èëè ðèáàâèðèíà íå òðåáóåòñÿ |
Ñèìåïðåâèð |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ ñèìåïðåâèð |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ñèìåïðåâèðà íå òðåáóåòñÿ |
Ñîôîñáóâèð |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ GS-331007 (îñíîâíîé ìåòàáîëèò ñîôîñáóâèðà) |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ñîôîñáóâèðà íå òðåáóåòñÿ. |
Òåëàïðåâèð |
↑ äàêëàòàñâèð ↔ òåëàïðåâèð |
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå óâåëè÷èâàåò êîíöåíòðàöèþ äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå. |
ÂÈ× è Âà(âèðóñíûé ãåïàòèò Â) ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû |
||
Èíãèáèòîðû ïðîòåàçû: Àòàçàíàâèð/ðèòîíàâèð |
↑ äàêëàòàñâèð |
Äîçó äàêëàòàñâèðà ñëåäóåò ñíèçèòü
äî |
Äàðóíàâèð/ðèòîíàâèð Ëîïèíàâèð/ðèòîíàâèð |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 èíãèáèòîðàìè ïðîòåàçû: ↑ äàêëàòàñâèð |
 ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ äàííûõ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå Äàêëèíçû è äàðóíàâèðà èëè ëîïèíàâèðà íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Áîöåïðåâèð |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↑ äàêëàòàñâèð ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 áîöåïðåâèðîì |
Äîçó ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò ñíèçèòü äî 30 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè áîöåïðåâèðà èëè äðóãèõ ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
Íóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÈÎÒ) |
||
Òåíîôîâèð |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ òåíîôîâèð |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è òåíîôîâèðà íå òðåáóåòñÿ |
Ëàìèâóäèí Çèäîâóäèí Ýìòðèöèòàáèí Àáàêàâèð Äèäàíîçèí Ñòàâóäèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↔ äàêëàòàñâèð ↔ ÍÈÎÒ |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ÍÈÎÒ íå òðåáóåòñÿ |
Íåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû (ÍÍÈÎÒ) |
||
Ýôàâèðåíç |
↓ äàêëàòàñâèð |
Äîçó äàêëàòàñâèðà ñëåäóåò óâåëè÷èòü äî 90 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè ýôàâèðåíçà èëè äðóãèõ óìåðåííûõ èíäóêòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
Ýòðàâèðèí Íåâèðàïèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíäóêöèè èçîôåðìåíòà CYP3A4 ýòðàâèðèíîì è íåâèðàïèíîì: ↓ äàêëàòàñâèð |
 ñâÿçè ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ äàííûõ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà è ýòðàâèðèíà èëè íåâèðàïèíà íå ðåêîìåíäóåòñÿ |
Ðèëïèâèðèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ↔ äàêëàòàñâèð ↔ ðèëïèâèðèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ðèëïèâèðèíà íå òðåáóåòñÿ |
Èíãèáèòîðû èíòåãðàçû |
||
Ðàëòåãðàâèð Äîëóòåãðàâèð |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ↔ äàêëàòàñâèð ↔ èíãèáèòîðû èíòåãðàçû |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è èíãèáèòîðîâ èíòåãðàçû íå òðåáóåòñÿ |
Èíãèáèòîð ñëèÿíèÿ |
||
Ýíôóâèðòèä |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ↔ äàêëàòàñâèð ↔ ýíôóâèðòèä |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ýíôóâèðòèäà íå òðåáóåòñÿ |
Àíòàãîíèñò CCR5 ðåöåïòîðîâ |
||
Ìàðàâèðîê |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ↔ äàêëàòàñâèð ↔ ìàðàâèðîê |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ìàðàâèðîêà íå òðåáóåòñÿ |
Óñèëèòåëü ôàðìàêîêèíåòèêè |
||
Òåðàïèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòà êîáèöèñòàò |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 êîáèöèñòàòîì: ↑ äàêëàòàñâèð |
Äîçó ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò ñíèçèòü äî 30 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè êîáèöèñòàòà èëè äðóãèõ ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÎÄÀÂËßÞÙÈÅ ÊÈÑËÎÒÎÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅ |
||
Àíòàãîíèñò Í2-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ |
||
Ôàìîòèäèí |
↔ äàêëàòàñâèð |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ìàðàâèðîêà íå òðåáóåòñÿ |
Èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû |
||
Îìåïðàçîë |
↔ äàêëàòàñâèð |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà íå òðåáóåòñÿ |
ÀÍÒÈÁÀÊÒÅÐÈÀËÜÍÛÅ ÏÐÅÏÀÐÀÒÛ |
||
Êëàðèòðîìèöèí Òåëèòðîìèöèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 àíòèáèîòèêàìè: ↑ äàêëàòàñâèð |
Äîçó ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò ñíèçèòü äî 30 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè êëàðèòðîìèöèíà, òåëèòðîìèöèíà èëè äðóãèõ ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
Ýðèòðîìèöèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A4 àíòèáèîòèêîì: ↑ äàêëàòàñâèð |
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà è ýðèòðîìèöèíà ìîæåò ïðèâåñòè ê óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà. Ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ |
Àçèòðîìèöèí Öèïðîôëîêñàöèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↔ äàêëàòàñâèð ↔ àçèòðîìèöèí ↔ öèïðîôëîêñàöèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è àçèòðîìèöèíà èëè öèïðîôëîêñàöèíà íå òðåáóåòñÿ |
ÀÍÒÈÊÎÀÃÓËßÍÒÛ |
||
Äàáèãàòðàíà ýòåêñèëàò |
Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ P-gP äàêëàòàñâèðîì: ↑ äàáèãàòðàíà ýòåêñèëàò |
Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé ìîíèòîðèíã áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ â íà÷àëå ïðèìåíåíèÿ ñõåì ñ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ äàáèãàòðàíà ýòåêñèëàò èëè äðóãèå ñóáñòðàòû P-gp ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì äèàïàçîíîì |
Âàðôàðèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↔ äàêëàòàñâèð ↔ âàðôàðèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è âàðôàðèíà íå òðåáóåòñÿ |
ÀÍÒÈÄÅÏÐÅÑÑÀÍÒÛ |
||
Ñåëåêòèâíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà |
|
|
Ýñöèòàëîïðàì |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ ýñöèòàëîïðàì |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ýñöèòàëîïðàìà íå òðåáóåòñÿ |
ÏÐÎÒÈÂÎÃÐÈÁÊÎÂÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ |
||
Êåòîêîíàçîë 400 ìã |
↑ Äàêëàòàñâèð
Ïîäàâëåíèå èçîôåðìåíòà CYP3A è P-gp ñî ñòîðîíû êåòîêîíàçîëà |
Äîçó ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñëåäóåò ñíèçèòü äî 30 ìã îäèí ðàç â ñóòêè ïðè ñîïóòñòâóþùåì ïðèìåíåíèè êåòîêîíàçîëà èëè äðóãèõ ñèëüíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 |
|
||
|
||
|
||
Èòðàêîíàçîë Ïîçàêîíàçîë Âîðèêîíàçîë |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A ïðîòèâîãðèáêîâûìè ñðåäñòâàìè: ↑ äàêëàòàñâèð |
|
Ôëóêîíàçîë |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↑ äàêëàòàñâèð ↔ ôëóêîíàçîë ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A ïðîòèâîãðèáêîâûìè ñðåäñòâàìè |
Ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè îæèäàåòñÿ óìåðåííîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà â êðîâè, íå òðåáóþùåå èçìåíåíèÿ äîçû îáîèõ ïðåïàðàòîâ |
ÑÅÐÄÅ×ÍÎ-ÑÎÑÓÄÈÑÒÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ |
||
Àíòèàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà |
||
Äèãîêñèí |
↑ Äèãîêñèí Ïîäàâëåíèå P-gp ñî ñòîðîíû äàêëàòàñâèðà |
Äèãîêñèí è äðóãèå ñóáñòðàòû P-gp ñ óçêèì òåðàïåâòè÷åñêèì äèàïàçîíîì ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðè ïðèìåíåíèè ñîâìåñòíî ñ äàêëàòàñâèðîì. Ñëåäóåò íàçíà÷àòü íàèìåíüøóþ äîçó äèãîêñèíà è ñëåäèòü çà óðîâíåì äèãîêñèíà â ïëàçìå êðîâè. Äëÿ äîñòèæåíèÿ æåëàåìîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü òèòðîâàíèå äîçû
|
Áëîêàòîðû «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ |
||
Äèëòèàçåì Íèôåäèïèí Àìëîäèïèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A áëîêàòîðàìè «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ: ↑ äàêëàòàñâèð |
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñîâìåñòíî ñ áëîêàòîðàìè «ìåäëåííûõ» êàëüöèåâûõ êàíàëîâ ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå êðîâè. Òàêèå êîìáèíàöèè íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ |
Âåðàïàìèë |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ ââèäó èíãèáèðîâàíèÿ èçîôåðìåíòà CYP3A è P-gp âåðàïàìèëîì: ↑ äàêëàòàñâèð |
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ñîâìåñòíî ñ ïðåïàðàòîì âåðàïàìèë ìîæåò ïðèâåñòè ê ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå êðîâè. Òàêèå êîìáèíàöèè íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ |
ÏÅÐÎÐÀËÜÍÛÅ ÊÎÍÒÐÀÖÅÏÒÈÂÛ |
||
Ýòèíèëýñòðàäèîë 35 ìêã îäèí ðàç â ñóòêè + íîðãåñòèìàò 0,180/0,215/0,250 ìã îäèí ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 7/7/7 äíåé |
↔ ýòèíèëýñòðàäèîë
↔ íîðýëãåñòðîìèí ↔ íîðãåñòðåë |
Ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå íå èìååò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó äàêëàòàñâèðà |
Ýòèíèëýñòðàäèîë 30 ìêã îäèí ðàç â ñóòêè / íîðýòèíäðîíà àöåòàò 1,5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè (âûñîêîäîçèðîâàííîå ïðîòèâîçà÷àòî÷íîå ñðåäñòâî) |
↔ ýòèíèëýñòðàäèîë*
↔ íîðýòèíäðîí*
↔ ýòèíèëýñòðàäèîë*
↔ íîðýòèíäðîí*
* Ôàðìàêîêèíåòèêà ýòèíèëýñòðàäèîëà/íîðýòèíäðîíà ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè âûñîêèõ äîç ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ ñ àñóíàïðåâèðîì è äàêëàòàñâèðîì ïî ñðàâíåíèþ ñ ôàðìàêîêèíåòèêîé ýòèíèëýñòðàäèîëà/íîðýòèíäðîíà ïðè ïðèìåíåíèè òîëüêî íèçêèõ äîç ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ (ýòèíèëýñòðàäèîëà 20 ìêã îäèí ðàç â ñóòêè / íîðýòèíäðîíà 1 ìã îäèí ðàç â ñóòêè) |
|
ÈÌÌÓÍÎÑÓÏÐÅÑÑÎÐÛ |
||
Öèêëîñïîðèí 400 ìã îäèí ðàç â ñóòêè |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ öèêëîñïîðèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è öèêëîñïîðèíà íå òðåáóåòñÿ |
Òàêðîëèìóñ 5 ìã îäèí ðàç â ñóòêè |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ òàêðîëèìóñ |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è òàêðîëèìóñà íå òðåáóåòñÿ |
Ñèðîëèìóñ Ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↔ äàêëàòàñâèð ↔ èììóíîñóïðåññîð |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è èììóíîñóïðåññîðîâ íå òðåáóåòñÿ |
ÃÈÏÎËÈÏÈÄÅÌÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ |
||
Èíãèáèòîðû ÃÌÃ-ÊîÀ ðåäóêòàçû |
||
Ðîçóâàñòàòèí |
↑ ðîçóâàñòàòèí |
Ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Äàêëèíçà è ðîçóâàñòàòèíà èëè äðóãèõ ñóáñòðàòîâ ÎÀÒÐ1Â1, ÎÀÒÐ1Â3 è BCRP. |
Àòîðâàñòàòèí Ôëóâàñòàòèí Ñèìâàñòàòèí Ïèòàâàñòàòèí Ïðàâàñòàòèí |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ñòàòèíîâ â ïëàçìå èç-çà èíãèáèðîâàíèÿ OATP 1B1 è/èëè BCRP ïðåïàðàòîì äàêëàòàñâèð |
|
ÍÀÐÊÎÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÍÀËÜÃÅÒÈÊÈ |
||
Áóïðåíîðôèí/íàëîêñîí, îò 8/2 ìã äî 24/6 ìã îäèí ðàç â äåíü, èíäèâèäóàëüíàÿ äîçà* (äàêëàòàñâèð 60 ìã îäèí ðàç äåíü) * Îöåíêà ïðîâîäèëàñü íà îïèîä-çàâèñèìûõ ïàöèåíòàõ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ áóïðåíîðôèíîì/íàëîêñîíîì |
↔ Äàêëàòàñâèð AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Áóïðåíîðôèí ↔ Íîðáóïðåíîðôèí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è áóïðåíîðôèíà íå òðåáóåòñÿ |
Ìåòàäîí 40-120 ìã îäíîêðàòíî Åæåäíåâíàÿ äîçà* (äàêëàòàñâèð 60 ìã 1 ðàç â äåíü) * Îöåíêà ïðîâîäèëàñü íà îïèîä-çàâèñèìûõ ïàöèåíòàõ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ ìåòàäîíîì |
↔ äàêëàòàñâèð ↔ R-ìåòàäîí |
Èçìåíåíèÿ äîçû äàêëàòàñâèðà è ìåòàäîíà íå òðåáóåòñÿ |
ÑÅÄÀÒÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ |
||
Áåíçîäèàçåïèíû |
||
Ìèäàçîëàì 5 ìã îäíîêðàòíî |
↔ ìèäàçîëàì |
Èçìåíåíèÿ äîçû ìèäàçîëàìà è äðóãèõ ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 íå òðåáóåòñÿ |
Òðèàçîëàì Àëïðàçîëàì |
Âçàèìîäåéñòâèå íå èçó÷àëîñü. Îæèäàåòñÿ: ↔ òðèàçîëàì ↔ àëïðàçîëàì |
ÎÑÎÁÛÅ ÓÊÀÇÀÍÈß:
Ïðåïàðàò Äàêëèíçà íå äîëæåí èñïîëüçîâàòüñÿ â âèäå ìîíîòåðàïèè.
Èç áîëåå ÷åì 2000 ïàöèåíòîâ, âêëþ÷åííûõ â êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà, 372 ïàöèåíòà èìåëè êîìïåíñèðîâàííûé öèððîç (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ). Ðàçëè÷èé â ïîêàçàòåëÿõ áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè ñðåäè ïàöèåíòîâ ñ êîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì è ïàöèåíòîâ áåç öèððîçà íå íàáëþäàëîñü. Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ó ïàöèåíòîâ ñ äåêîìïåíñèðîâàííûì öèððîçîì íå óñòàíîâëåíà. Íå òðåáóåòñÿ èçìåíåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ó ïàöèåíòîâ ñî ñëàáûì (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ), óìåðåííûì (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) èëè òÿæåëûì (êëàññ Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ïðåïàðàòîì Äàêëèíçà ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòèðîâàííîé ïå÷åíüþ íå óñòàíîâëåíà. Ñóùåñòâóåò îãðàíè÷åííûé îïûò ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Äàêëèíçà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè.
Âëèÿíèå äàêëàòàñâèðà íà èíòåðâàë QTc áûëî îöåíåíî â ðàíäîìèçèðîâàííîì ïëàöåáî- êîíòðîëèðóåìîì èññëåäîâàíèè íà çäîðîâûõ äîáðîâîëüöàõ. Îäíîêðàòíûå äîçû äàêëàòàñâèðà 60 ìã è 180 ìã íå èìåëè êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà èíòåðâàë QTc, ñêîððåêòèðîâàííûé ïî ôîðìóëå Ôðåäåðèêà (QTcF).Îòñóòñòâîâàëà çíà÷èìàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ïîâûøåííûìè êîíöåíòðàöèÿìè äàêëàòàñâèðà â ïëàçìå è èçìåíåíèåì QTc. Ïðè ýòîì îäíîêðàòíàÿ äîçà äàêëàòàñâèðà 180 ìã ñîîòâåòñòâóåò ìàêñèìàëüíî îæèäàåìîé êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ïðè êëèíè÷åñêîì ïðèìåíåíèè. Íå èçó÷àëîñü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà äëÿ ëå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà Ñ ó ïàöèåíòîâ ñ ñîïóòñòâóþùåé èíôåêöèåé âèðóñà ãåïàòèòà  èëè âèðóñà èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà. Ïðåïàðàò Äàêëèíçà ñîäåðæèò ëàêòîçó: â 1 òàáëåòêå 60 ìã (ñóòî÷íàÿ äîçà) ñîäåðæèòñÿ 115,50 ìã ëàêòîçû.
Íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü àäåêâàòíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè â òå÷åíèå 5 íåäåëü ïîñëå çàâåðøåíèÿ òåðàïèè Äàêëèíçîé.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè, ìåõàíèçìàìè
Èññëåäîâàíèé âîçìîæíîãî âëèÿíèÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ðàáîòàòü ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü. Åñëè ïàöèåíò èñïûòûâàåò ãîëîâîêðóæåíèå, íàðóøåíèå âíèìàíèÿ, íå÷åòêîñòü/ñíèæåíèå îñòðîòû çðåíèÿ (äàííûå Íß îòìå÷àëèñü ïðè èñïîëüçîâàíèè ñõåìû ëå÷åíèÿ ñ ïýãèíòåðôåðîíîì àëüôà), êîòîðûå ìîãóò ïîâëèÿòü íà ñïîñîáíîñòü ê êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ, åìó ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè.
ÔÎÐÌÀ ÂÛÏÓÑÊÀ:
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 30 è 60 ìã.
Ïî 14 òàáëåòîê â ïåðôîðèðîâàííîì áëèñòåðå èç ÏÂÕ/Àêëàð® è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ñ áóìàæíûì ïîêðûòèåì ñ íàðóæíîé ñòîðîíû.
Ïî 2 ïåðôîðèðîâàííûõ áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
ÓÑËÎÂÈß ÕÐÀÍÅÍÈß:
Ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ.
ÕÐÀÍÈÒÜ Â ÍÅÄÎÑÒÓÏÍÎÌ ÄËß ÄÅÒÅÉ ÌÅÑÒÅ.
ÑÐÎÊ ÃÎÄÍÎÑÒÈ:
2 ãîäà. Íå ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
ÓÑËÎÂÈß ÎÒÏÓÑÊÀ:
Ïî ðåöåïòó.
ÏÐÎÈÇÂÎÄÈÒÅËÜ: Áðèñòîë-Ìàéåðñ Ñêâèáá Êîìïàíè, ÑØÀ.