Êñîôëþçà®
Áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé
Îäíà òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 20 ìã ñîäåðæèò:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë – 20 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò – 77.9 ìã, íàòðèÿ êðîñêàðìåëëîçà – 5.5 ìã, ïîâèäîí
Ê25 – 5.5 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ – 11.4 ìã, íàòðèÿ ñòåàðèë
ôóìàðàò – 1.7 ìã;
îáîëî÷êà: Opadry White 03À48081 (ãèïðîìåëëîçà, òàëüê, òèòàíà äèîêñèä (Å171)) – 4.8 ìã, òàëüê – 0.2 ìã.
Îäíà òàáëåòêà, ïîêðûòàÿ ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, 40 ìã ñîäåðæèò:
äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë – 40 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò – 155.8 ìã, íàòðèÿ êðîñêàðìåëëîçà – 11 ìã, ïîâèäîí
Ê25 – 11 ìã, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ – 22.8 ìã, íàòðèÿ ñòåàðèë
ôóìàðàò – 3.4 ìã;
îáîëî÷êà: Opadry White 03À48081 (ãèïðîìåëëîçà, òàëüê, òèòàíà äèîêñèä (Å171)) – 7.6 ìã, òàëüê – 0.3 ìã.
Äîçèðîâêà 20 ìã: îâàëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, îò áåëîãî äî ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà. Íà îäíîé ñòîðîíå òàáëåòêè âûãðàâèðîâàíû òîðãîâûé çíàê ïðîèçâîäèòåëÿ è «772», íà äðóãîé ñòîðîíå òàáëåòêè – «20».
Äîçèðîâêà 40 ìã: îâàëüíûå äâîÿêîâûïóêëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé, îò áåëîãî äî ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà. Íà îäíîé ñòîðîíå òàáëåòêè âûãðàâèðîâàíû «ÂÕÌ40».
Ïðîòèâîâèðóñíîå ñðåäñòâî.
J05AX25
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ
Áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïðîëåêàðñòâî, êîòîðîå â ïðîöåññå ãèäðîëèçà ïðåîáðàçóåòñÿ â àêòèâíûé ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð, îáëàäàþùèé äåéñòâèåì â îòíîøåíèè âèðóñà ãðèïïà. Áàëîêñàâèð âîçäåéñòâóåò íà êýï-çàâèñèìóþ ýíäîíóêëåàçó (CEN) – ñïåöèôè÷íûé äëÿ âèðóñà ãðèïïà ôåðìåíò â ïîëèìåðàçíîé êèñëîé ñóáúåäèíèöå êîìïëåêñà âèðóñíîé ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû. Òåì ñàìûì áàëîêñàâèð èíãèáèðóåò òðàíñêðèïöèþ ãåíîìà âèðóñà ãðèïïà, ïðèâîäÿ ê ïîäàâëåíèþ âèðóñíîé ðåïëèêàöèè.
Âèðóñû ñ ìóòàöèåé PA/I38T/M/F/N, îòîáðàííûå â èññëåäîâàíèÿõ in vitro èëè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ, ïîêàçàëè ñíèæåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê áàëîêñàâèðó. Áàëîêñàâèð îáëàäàåò àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè øòàììîâ, ðåçèñòåíòíûõ ê èíãèáèòîðó íåéðàìèíèäàçû, âêëþ÷àÿ ñëåäóþùèå ìóòàöèè: H274Y äëÿ âèðóñà ïîäòèïà A/H1N1; E119V è R292K äëÿ âèðóñà ïîäòèïà A/H3N2; R152K è D198E äëÿ âèðóñà òèïà Â; H274Y äëÿ âèðóñà ïîäòèïà A/H5N1 è R292K äëÿ âèðóñà ïîäòèïà A/H7N9.
Âçàèìîñâÿçü ìåæäó ïðîòèâîâèðóñíîé àêòèâíîñòüþ â êëåòî÷íîé êóëüòóðå è èíãèáèðîâàíèåì ðåïëèêàöèè âèðóñà ãðèïïà ó ÷åëîâåêà íå óñòàíîâëåíà.
Ïðî÷åå
Êñîôëþçà® íå âûçûâàåò óâåëè÷åíèÿ èíòåðâàëà QTc.
Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè
 õîäå äîêëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, îñíîâàííûõ íà ðåçóëüòàòàõ ñòàíäàðòíûõ èññëåäîâàíèé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè è èññëåäîâàíèé îñòðîé òîêñè÷íîñòè è òîêñè÷íîñòè ïðè ìíîãîêðàòíîì ââåäåíèè, íå áûëî âûÿâëåíî îñîáîãî ðèñêà äëÿ ÷åëîâåêà.
Êàíöåðîãåííîñòü
Èññëåäîâàíèÿ êàíöåðîãåííîñòè áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà íå ïðîâîäèëèñü.
Ðåçèñòåíòíîñòü
Èçîëÿòû âèðóñà ãðèïïà À ñ ðàçâèâøèìèñÿ â õîäå òåðàïèè çàìåùåíèÿìè àìèíîêèñëîò ÐÀ áåëêà (ôåðìåíò â ïîëèìåðàçíîé êèñëîé ñóáúåäèíèöå êîìïëåêñà âèðóñíîé ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû) â ïîëîæåíèè I38T/F/M/N áûëè ñîïðÿæåíû ñ áîëåå ÷åì 10-êðàòíûì ñíèæåíèåì ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê áàëîêñàâèðó. Èçîëÿòû âèðóñà ãðèïïà  ñ çàìåùåíèÿìè àìèíîêèñëîò â ïîëîæåíèè I38T áûëè ñîïðÿæåíû ñ áîëåå ÷åì 5-êðàòíûì ñíèæåíèåì ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê áàëîêñàâèðó. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå äàííîé ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè íåèçâåñòíî.
 õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé íå áûëî îáíàðóæåíî èçîëÿòîâ âèðóñà ñ èñõîäíûìè (íå ñâÿçàííûìè ñ òåðàïèåé) çàìåùåíèÿìè àìèíîêèñëîò, êîòîðûå àññîöèèðîâàëèñü ñî ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê áàëîêñàâèðó.  êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âèðóñ ãðèïïà ñ ìóòàöèåé PA/I38T/M áûë îáíàðóæåí ó 9.7% ïàöèåíòîâ áåç ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé; âèðóñ ãðèïïà ñ ìóòàöèåé PA/I38T/M/N áûë îáíàðóæåí ó 5.2% ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé, ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò Êñîôëþçà®.
Ïåðåêðåñòíàÿ ðåçèñòåíòíîñòü
Çàìåùåíèÿ àìèíîêèñëîò, êîòîðûå ìîãóò îáåñïå÷èâàòü ïåðåêðåñòíóþ ðåçèñòåíòíîñòü áàëîêñàâèðà è èíãèáèòîðîâ íåéðàìèíèäàçû (íàïðèìåð, ïåðàìèâèðà, îñåëüòàìèâèðà, çàíàìèâèðà), íå îáíàðóæèâàëèñü. Òåì íå ìåíåå, âèðóñ ìîæåò íåñòè àìèíîêèñëîòíûå çàìåùåíèÿ â ÐÀ áåëêå, ñâÿçàííûå ñî ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê áàëîêñàâèðó, à òàêæå çàìåùåíèÿ àìèíîêèñëîò â íåéðàìèíèäàçå, ñâÿçàííûå ñî ñíèæåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê èíãèáèòîðàì íåéðàìèíèäàçû. Òàêèì îáðàçîì, âèðóñ ìîæåò ïðîÿâëÿòü ñíèæåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê îáîèì êëàññàì èíãèáèòîðîâ. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå îöåíêè ôåíîòèïè÷åñêîé ïåðåêðåñòíîé ðåçèñòåíòíîñòè íå óñòàíîâëåíî.
Èììóíîãåííîñòü
Èññëåäîâàíèé âçàèìîäåéñòâèÿ âàêöèí ïðîòèâ ãðèïïà è áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà íå ïðîâîäèëîñü. Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà íîðìàëüíûé îòâåò ñî ñòîðîíû ãóìîðàëüíûõ àíòèòåë â õîäå èññëåäîâàíèé ïîñëå èíôèöèðîâàíèÿ ïàöèåíòîâ åñòåñòâåííûì è ýêñïåðèìåíòàëüíûì ïóòÿìè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë ýêñòåíñèâíî ïðåâðàùàåòñÿ â ñâîé àêòèâíûé ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð, ïðåèìóùåñòâåííî ïîä äåéñòâèåì àðèëàöåòàìèä-äåàöåòèëàçû â ïðîñâåòå ÆÊÒ, ýïèòåëèè êèøå÷íèêà è â ïå÷åíè. Ïëàçìåííàÿ êîíöåíòðàöèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà ïðè ýòîì îêàçûâàëàñü î÷åíü íèçêîé èëè íèæå ïðåäåëà êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ (<0.100 íã/ìë).
Ïàðàìåòðû ôàðìàêîêèíåòèêè (ÔÊ) ìåòàáîëèòà áàëîêñàâèðà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã â ñîñòîÿíèè íàòîùàê ó çäîðîâûõ âçðîñëûõ äîáðîâîëüöåâ åâðîïåéñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 1.
Òàáëèöà 1. Ïàðàìåòðû ÔÊ áàëîêñàâèðà â ïëàçìå ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ åâðîïåéñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã â ñîñòîÿíèè íàòîùàê.
Ïàðàìåòðû | Ãåîìåòðè÷åñêîå ñðåäíåå (ÊÂ%) |
Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ, Ñmax (íã/ìë) | 145 (25.4) |
Ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» îò íóëÿ äî ïîñëåäíåé ïîääàþùåéñÿ îïðåäåëåíèþ êîíöåíòðàöèè, AUC0-ïîñë (íã·÷/ìë) | 6305 (21.2) |
Ïëîùàäü ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» îò íóëÿ äî áåñêîíå÷íîñòè, AUC0-∞ (íã·÷/ìë) | 6551 (22.5) |
Êàæóùèéñÿ ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ, t1/2,z (÷) | 79.1 (22.4) |
Êàæóùèéñÿ îáùèé êëèðåíñ, CL/F (ë/÷) | 10.3 (22.5) |
Âñàñûâàíèå
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã âðåìÿ äîñòèæåíèÿ ìàêñèìàëüíîé ïëàçìåííîé êîíöåíòðàöèè (Òmax) áàëîêñàâèðà â ñîñòîÿíèè íàòîùàê ñîñòàâèëî ~4 ÷àñà. Àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà íå óñòàíîâëåíà.
Âëèÿíèå ïðèåìà ïèùè
Èññëåäîâàíèå ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ â ñîñòîÿíèè íàòîùàê è ïîñëå ïðèåìà ïèùè (ïðèìåðíî 400-500 êêàë, âêëþ÷àÿ 150 êêàë â âèäå æèðà) âûÿâèëî, ÷òî ïîñëå ïðèåìà ïèùè ïîêàçàòåëè Ñmax è AUC áàëîêñàâèðà ñíèæàëèñü íà 48% è 36%, ñîîòâåòñòâåííî.  ïðèñóòñòâèè ïèùè ïîêàçàòåëü Òmax íå èçìåíÿëñÿ.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® íàòîùàê èëè ïîñëå ïðèåìà ïèùè ó ïàöèåíòîâ ñ ãðèïïîì êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ýôôåêòèâíîñòè íå íàáëþäàëîñü.
Ðàñïðåäåëåíèå
 óñëîâèÿõ in vitro ïîêàçàòåëü ñâÿçûâàíèÿ áàëîêñàâèðà ñ áåëêàìè ïëàçìû ÷åëîâåêà, ïðåèìóùåñòâåííî ñ àëüáóìèíîì, ñîñòàâèë 92.9-93.9%. Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ áàëîêñàâèðà ó ïàöèåíòîâ åâðîïåîèäíîé ðàñû ñîñòàâèë ~1180 ëèòðîâ.
Ìåòàáîëèçì
 óñëîâèÿõ in vitro áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðåâðàùåíèå áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð ïðåèìóùåñòâåííî îñóùåñòâëÿåòñÿ àðèëàöåòàìèä-äåàöåòèëàçîé, êîòîðàÿ ñîäåðæèòñÿ â ïðîñâåòå ÆÊÒ, ýïèòåëèè êèøå÷íèêà è â ïå÷åíè. Áàëîêñàâèð â ïåðâóþ î÷åðåäü ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì ôåðìåíòà UGT1A3 (óðèäèíäèôîñôàò-ãëþêóðîíîçèëòðàíñôåðàçà 1-3). Ìèíèìàëüíûé âêëàä â ýòîò ïðîöåññ òàêæå îáåñïå÷èâàåò èçîôåðìåíò CYP3A4.
 èññëåäîâàíèè áàëàíñà ìàññû ó ÷åëîâåêà ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ìå÷åííîãî èçîòîïîì [14Ñ] áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 40 ìã íà äîëþ áàëîêñàâèðà ïðèõîäèëîñü 82.2% îò ïîêàçàòåëÿ AUC äëÿ îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè â ïëàçìå.  ïëàçìå òàêæå îáíàðóæèâàëèñü áàëîêñàâèð ãëþêóðîíèä (16.4% îò ïîêàçàòåëÿ AUC äëÿ îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè â ïëàçìå) è (12aR, 5R, 11S) áàëîêñàâèð ñóëüôîêñèä (1.5% îò ïîêàçàòåëÿ AUC äëÿ îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè â ïëàçìå). Ýòî ïîäòâåðæäàåò ðåàëèçàöèþ ìåòàáîëèçìà áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â óñëîâèÿõ in vivo ïîñðåäñòâîì ãèäðîëèçà ýôèðà ñ îáðàçîâàíèåì áàëîêñàâèðà. Ïîñëåäíèé ïîäâåðãàåòñÿ ïîñëåäóþùåìó ìåòàáîëèçìó ñ ôîðìèðîâàíèåì ñóëüôîêñèäîâ è ãëþêóðîíèäà.
Âûâåäåíèå
Áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë è åãî ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð âûâîäÿòñÿ ó ÷åëîâåêà ïðåèìóùåñòâåííî êèøå÷íèêîì. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíÿ ìå÷åííîãî èçîòîïîì [14Ñ] áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 40 ìã äîëÿ îáùåé ýêñêðåòèðóåìîé êèøå÷íèêîì ðàäèîàêòèâíîñòè ñîñòàâèëà 80.1% îò ââåäåííîé äîçû, à äëÿ ìî÷è äàííûé ïîêàçàòåëü ñîñòàâèë 14.7%. Êîëè÷åñòâî ýêñêðåòèðóåìîãî ñ ïî÷êàìè áàëîêñàâèðà ñîñòàâèëî 3.3% îò ââåäåííîé äîçû.
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà êàæóùèéñÿ òåðìèíàëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (t1/2,z) áàëîêñàâèðà ó åâðîïåéñêèõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâèë 79.1 ÷àñà (ñì. òàáëèöó 1).
Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçàõ îò 6 ìã äî 80 ìã â ñîñòîÿíèè íàòîùàê îòìå÷àëàñü ëèíåéíàÿ ôàðìàêîêèíåòèêà áàëîêñàâèðà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ
Ìàññà òåëà
Íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè ìàññà òåëà îïðåäåëåíà â êà÷åñòâå âàæíîé êîâàðèàòû. Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâëÿåò 40 ìã (ïðè ìàññå òåëà îò 40 äî <80 êã), à òàêæå 80 ìã (ïðè ìàññå òåëà ≥80 êã).
Ïîë
Àíàëèç ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè íå âûÿâèë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ïîëà íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà. Êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ðàñà
Íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè ñäåëàí âûâîä, ÷òî ïîìèìî ìàññû òåëà ðàñà òàêæå ÿâëÿåòñÿ êîâàðèàòîé ïîêàçàòåëÿ CL/F (êàæóùèéñÿ îáùèé êëèðåíñ) áàëîêñàâèðà. Òåì íå ìåíåå, êîððåêöèÿ äîçû áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â çàâèñèìîñòè îò ðàñû íå òðåáóåòñÿ.
Âîçðàñò
Àíàëèç ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè ñ èñïîëüçîâàíèåì ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé áàëîêñàâèðà, ïîëó÷åííûõ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 12 ëåò äî 64 ëåò, íå âûÿâèë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ âîçðàñòà íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà.
Ïàöèåíòû äåòñêîãî âîçðàñòà
Ôàðìàêîêèíåòèêà ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó ïàöèåíòîâ äåòñêîãî âîçðàñòà (<12 ëåò) íå óñòàíîâëåíà.
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Äàííûå ôàðìàêîêèíåòèêè, ïîëó÷åííûå ó ïàöèåíòîâ ≥65 ëåò, ïîêàçàëè, ÷òî ýêñïîçèöèÿ áàëîêñàâèðà ñîïîñòàâèìà ñ òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå îò 12 ëåò (âêëþ÷èòåëüíî) äî 64 ëåò.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Àíàëèç ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè íå âûÿâèë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà (CrCl) ≥50 ìë/ìèí. Âëèÿíèå òÿæåëîãî íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà èëè åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áàëîêñàâèðà íå èçó÷àëîñü.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Ñîîòíîøåíèÿ ãåîìåòðè÷åñêèõ ñðåäíèõ (90%-íûé äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë) ïîêàçàòåëåé Ñmax è AUC áàëîêñàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññà  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) è çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñîñòàâèëè 0.80 (0.50-1.28) è 1.12 (0.78-1.61), ñîîòâåòñòâåííî. Ïîñêîëüêó êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ðàçëè÷èé ôàðìàêîêèíåòèêè áàëîêñàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñðåäíåé ñòåïåíè òÿæåñòè (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) è ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñ íîðìàëüíîé ôóíêöèåé ïå÷åíè íå âûÿâëåíî, ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé èëè ñðåäíåé ñòåïåíåé òÿæåñòè êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ôàðìàêîêèíåòèêà íå èçó÷àëàñü.
Ëå÷åíèå ãðèïïà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 12 ëåò è ñòàðøå, ó êîòîðûõ ñèìïòîìû ãðèïïà îòìå÷àþòñÿ íà ïðîòÿæåíèè íå áîëåå 48 ÷àñîâ è ó êîòîðûõ íåò äîïîëíèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé.
Ëå÷åíèå ãðèïïà ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 12 ëåò è ñòàðøå, ó êîòîðûõ ñèìïòîìû ãðèïïà îòìå÷àþòñÿ íà ïðîòÿæåíèè íå áîëåå 48 ÷àñîâ, è êîòîðûå ïîäâåðæåíû âûñîêîìó ðèñêó ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé ãðèïïà.
Îãðàíè÷åíèå ïðèìåíåíèÿ
Âèðóñû ãðèïïà èçìåíÿþòñÿ ñî âðåìåíåì, è òàêèå ôàêòîðû, êàê òèï èëè ïîäòèï âèðóñà, ïîÿâëåíèå ðåçèñòåíòíîñòè èëè èçìåíåíèå âèðóñíîé âèðóëåíòíîñòè ìîãóò ñíèæàòü êëèíè÷åñêóþ ïîëüçó ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ. Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ î ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® íåîáõîäèìî èçó÷èòü äîñòóïíóþ èíôîðìàöèþ î âîñïðèèì÷èâîñòè öèðêóëèðóþùèõ øòàììîâ âèðóñà ãðèïïà ê ëåêàðñòâåííîìó ïðåïàðàòó.
Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê áàëîêñàâèðó ìàðáîêñèëó èëè ê äðóãèì âñïîìîãàòåëüíûì âåùåñòâàì ïðåïàðàòà â àíàìíåçå (ñì. ðàçäåë «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå», ïîäðàçäåë «Ïîñòðåãèñòðàöèîííîå ïðèìåíåíèå»).
Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñî ñëàáèòåëüíûìè ñðåäñòâàìè èëè àíòàöèäíûìè ñðåäñòâàìè, ñîäåðæàùèìè ïîëèâàëåíòíûå êàòèîíû, à òàêæå ñ ïèùåâûìè äîáàâêàìè, ñîäåðæàùèìè æåëåçî, öèíê, ñåëåí, êàëüöèé, ìàãíèé (ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè áàëîêñàâèðà â ïëàçìå êðîâè).
Íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, íåäîñòàòî÷íîñòü ëàêòàçû, ãëþêîçíî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ.
Äåòñêèé âîçðàñò äî 12 ëåò.
Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê.
Òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè.
Ôåðòèëüíîñòü
Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèé ó æèâîòíûõ áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë íå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ôåðòèëüíîñòü.
Áåðåìåííîñòü
Îòäåëüíûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü. Ïîòåíöèàëüíûé ðèñê ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó áåðåìåííûõ æåíùèí íåèçâåñòåí. Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê â îòíîøåíèè ïëîäà.
Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå
Áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë íå âûçûâàë ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ó êðûñ èëè êðîëèêîâ. Èñïîëüçóåìûå ó áåðåìåííûõ êðîëèêîâ âûñîêèå äîçîâûå óðîâíè áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà îáëàäàëè òîêñè÷íîñòüþ â îòíîøåíèè ìàòåðèíñêîãî îðãàíèçìà, ïðèâîäÿùåé ê ðàçâèòèþ ñëó÷àåâ íåâûíàøèâàíèÿ è óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû ìàëûõ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû ñêåëåòà êðîëèêîâ, îäíàêî ïîðîêè ðàçâèòèÿ îòñóòñòâîâàëè. Äàííûå ýôôåêòû íå îòìå÷àëèñü ó êðûñ.
Ðîäû è ðîäîðàçðåøåíèå
Áåçîïàñíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® âî âðåìÿ ðîäîâ íå óñòàíîâëåíà.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íåèçâåñòíî ñïîñîáåí ëè áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë è åãî àêòèâíûé ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð ïðîíèêàòü â ãðóäíîå ìîëîêî ÷åëîâåêà. Ïðè ïðèìåíåíèè â äîçå 1 ìã/êã ó êîðìÿùèõ êðûñ áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë èëè åãî ìåòàáîëèòû ñåêðåòèðîâàëèñü â ìîëîêî.
Òàêèì îáðàçîì, ðåøåíèå î ïðåêðàùåíèè ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ èëè î íà÷àëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì Êñîôëþçà® ñëåäóåò ïðèíèìàòü ñ ó÷åòîì ïîòåíöèàëüíîé ïîëüçû äàííîãî ïðåïàðàòà äëÿ êîðìÿùåé ìàòåðè, à òàêæå ñ ó÷åòîì ïîòåíöèàëüíîãî ðèñêà äëÿ ðåáåíêà.
Îáùèå ðåêîìåíäàöèè
Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì Êñîôëþçà® ñëåäóåò íà÷èíàòü â òå÷åíèå 48 ÷àñîâ ïîñëå íà÷àëà ðàçâèòèÿ ñèìïòîìîâ ãðèïïà.
Âçðîñëûå è äåòè ñòàðøå 12 ëåò
Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® ïðèìåíÿåòñÿ îäíîêðàòíî, êàê ñ ïèùåé, òàê è íàòîùàê (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà»).
Ðåêîìåíäîâàííàÿ îäíîêðàòíàÿ äîçà ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® â çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà ïðåäñòàâëåíà â òàáëèöå 2.
Òàáëèöà 2. Äîçà ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® â çàâèñèìîñòè îò ìàññû òåëà ïàöèåíòà.
Ìàññà òåëà ïàöèåíòà (êã) | Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà äëÿ ïðèåìà âíóòðü |
îò 40 êã äî <80 êã | 40 ìã |
≥80 êã | 80 ìã |
Äîçèðîâàíèå â îñîáûõ ñëó÷àÿõ
Ïàöèåíòû äåòñêîãî âîçðàñòà
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó äåòåé è ïîäðîñòêîâ <12 ëåò íå óñòàíîâëåíû. Ðåêîìåíäàöèè ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó ïîäðîñòêîâ ≥12 ëåò ñì. âûøå â ïîäðàçäåëå «Îáùèå ðåêîìåíäàöèè».
Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà
Êîððåêöèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà ≥65 ëåò íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ», ñåêöèÿ «Ïàöèåíòû ïîæèëîãî âîçðàñòà»).
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê
Àíàëèç ïîïóëÿöèîííîé ôàðìàêîêèíåòèêè íå âûÿâèë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà ó ïàöèåíòîâ ñ êëèðåíñîì êðåàòèíèíà (CrCl) ≥50 ìë/ìèí. Âëèÿíèå òÿæåëîãî íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê íà ôàðìàêîêèíåòèêó áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà èëè åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áàëîêñàâèðà íå èçó÷àëîñü.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè
Êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ëåãêîé (êëàññ À ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) èëè ñðåäíåé (êëàññ  ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) ñòåïåíåé òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà», ïîäðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ ãðóïïàõ ïàöèåíòîâ», ñåêöèÿ «Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè»). Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå èçó÷àëîñü.
Ïîñêîëüêó êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëèñü â ðàçëè÷íûõ óñëîâèÿõ, ÷àñòîòó íåæåëàòåëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ðåàêöèé, íàáëþäàåìûõ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðåïàðàòà íåëüçÿ íàïðÿìóþ ñðàâíèâàòü ñ ÷àñòîòîé íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, íàáëþäàåìûõ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé äðóãîãî ïðåïàðàòà. ×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ðåàêöèé, íàáëþäàåìûõ â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, ìîæåò íå îòðàæàòü ÷àñòîòó íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé â ðåàëüíîé ïðàêòèêå.
Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® îñíîâàí íà äàííûõ èç 3 ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ 1640 ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè ïðåïàðàò: 1334 ïàöèåíòà (81%) â âîçðàñòå îò 18 äî 64 ëåò, 209 ïàöèåíòîâ (13%) â âîçðàñòå ≥65 ëåò è 97 ïàöèåíòîâ (6%) â âîçðàñòå îò 12 äî 17 ëåò.  äàííûõ èññëåäîâàíèÿõ ïðèíèìàëè ó÷àñòèå âçðîñëûå ïàöèåíòû è ïîäðîñòêè áåç äîïîëíèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé (N=910), à òàêæå ïàöèåíòû ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé ãðèïïà (N=730). Èç âñåõ ïàöèåíòîâ 1440 ÷åëîâåê ïîëó÷àëè ïðåïàðàò Êñîôëþçà® â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå.
 òàáëèöå 3 ïðèâåäåíû íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùèåñÿ íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ (íåçàâèñèìî îò íàëè÷èÿ ñâÿçè ñ èññëåäóåìûì ïðåïàðàòîì), îòìå÷àâøèåñÿ, êàê ìèíèìóì, ó 1% âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ è ïîäðîñòêîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Êñîôëþçà® â ðåêîìåíäîâàííîé äîçå â õîäå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé 1,2 è 3.
Òàáëèöà 3. ×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, îòìå÷àâøèõñÿ, êàê ìèíèìóì, ó 1% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò Êñîôëþçà® â õîäå èññëåäîâàíèé 1, 2 è 3 ïðè îñòðîì íåîñëîæíåííîì ãðèïïå.
Íåæåëàòåëüíîå ÿâëåíèå |
Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® (N=1440) |
Ïëàöåáî (N=1136) |
Äèàðåÿ | 3% | 4% |
Áðîíõèò | 3% | 4% |
Òîøíîòà | 2% | 3% |
Ñèíóñèò | 2% | 3% |
Ãîëîâíàÿ áîëü | 1% | 1% |
Ïîñòðåãèñòðàöèîííîå ïðèìåíåíèå
Óêàçàííûå íèæå íåæåëàòåëüíûå ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè áûëè âûÿâëåíû â õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà®. Ïîñêîëüêó äàííûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ñîîáùàëèñü äîáðîâîëüíî â ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ íåèçâåñòíîãî ðàçìåðà, äîñòîâåðíî îöåíèòü ÷àñòîòó èõ ðàçâèòèÿ èëè íàëè÷èå ñâÿçè ñ ïðåïàðàòîì Êñîôëþçà® íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì.
Íàðóøåíèÿ ïñèõèêè:äåëèðèé, àíîìàëüíîå ïîâåäåíèå è ãàëëþöèíàöèè.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà: ðâîòà, êðîâàâàÿ äèàðåÿ, ìåëåíà, êîëèò.
Íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé: ñûïü, êðàïèâíèöà, ìíîãîôîðìíàÿ ýðèòåìà.
Îáùèå ðàññòðîéñòâà è íàðóøåíèÿ â ìåñòå ââåäåíèÿ: îòåê ëèöà, âåê èëè ÿçûêà, äèñôîíèÿ, àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, àíàôèëàêòè÷åñêèå ðåàêöèè, àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê, àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè.
Ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè íå îòìå÷àëîñü.
Òåðàïèÿ: äëÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® íå ñóùåñòâóåò èçâåñòíîãî ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ñëåäóåò îêàçàòü ñòàíäàðòíóþ ïîääåðæèâàþùóþ ìåäèöèíñêóþ ïîìîùü íà îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ ó ïàöèåíòà ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ ïåðåäîçèðîâêè. Ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî áàëîêñàâèð ìîæåò áûòü â ñóùåñòâåííîì êîëè÷åñòâå óäàëåí ïðè ïîìîùè äèàëèçà ïî ïðè÷èíå âûñîêîãî ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ñûâîðîòêè.
Íå îæèäàåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ ëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó áàëîêñàâèðîì ìàðáîêñèëîì èëè åãî àêòèâíûì ìåòàáîëèòîì áàëîêñàâèðîì è ñóáñòðàòàìè, èíãèáèòîðàìè èëè èíäóêòîðàìè öèòîõðîìà Ð450 (èçîôåðìåíòû CYP), èíãèáèòîðàìè ôåðìåíòà óðèäèí-5-äèôîñôàò ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû (ÓÃÒ), à òàêæå ïåðåíîñ÷èêàìè â êèøå÷íèêå, ïî÷êàõ èëè ïå÷åíè.
Ïîëèâàëåíòíûå êàòèîí-ñîäåðæàùèå ïðåïàðàòû ìîãóò ñíèæàòü ïëàçìåííóþ êîíöåíòðàöèþ áàëîêñàâèðà. Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® íå ñëåäóåò ïðèíèìàòü ñî ñëàáèòåëüíûìè ñðåäñòâàìè èëè àíòàöèäíûìè ñðåäñòâàìè, ñîäåðæàùèìè ïîëèâàëåíòíûå êàòèîíû, à òàêæå ñ ïèùåâûìè äîáàâêàìè, ñîäåðæàùèìè æåëåçî, öèíê, ñåëåí, êàëüöèé, ìàãíèé.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ âàêöèíàìè
Âçàèìîäåéñòâèå ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ñ èíòðàíàçàëüíîé æèâîé àòòåíóèðîâàííîé âàêöèíîé ïðîòèâ ãðèïïà (LAIV) íå èçó÷àëîñü. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ ìîæåò èíãèáèðîâàòü âèðóñíóþ ðåïëèêàöèþ LAIV è, òàêèì îáðàçîì, ñíèæàòü ýôôåêòèâíîñòü âàêöèíàöèè LAIV. Âçàèìîäåéñòâèå ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ñ èíàêòèâèðîâàííîé âàêöèíîé ïðîòèâ ãðèïïà íå èçó÷àëîñü.
Âëèÿíèå äðóãèõ ïðåïàðàòîâ íà áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë èëè åãî àêòèâíûé ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð
Èòðàêîíàçîë, èíãèáèòîð Ð-ãëèêîïðîòåèíà (Ð-ãï), óâåëè÷èâàë ïîêàçàòåëè Ñmax è AUC0-∞áàëîêñàâèðà â 1.33 ðàçà è 1.23 ðàçà, ñîîòâåòñòâåííî. Óâåëè÷åíèå äàííûõ ïîêàçàòåëåé íå ðàñöåíèâàëîñü â êà÷åñòâå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî.
Èíãèáèòîð ôåðìåíòà ÓÃÒ ïðîáåíåöèä ñíèæàë ïîêàçàòåëè Ñmax è AUC0-∞ áàëîêñàâèðà íà 21% è 25%, ñîîòâåòñòâåííî. Ñíèæåíèå äàííûõ ïîêàçàòåëåé íå ðàñöåíèâàëîñü â êà÷åñòâå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî.
Âëèÿíèå áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà èëè åãî àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà áàëîêñàâèðà íà äðóãèå ïðåïàðàòû
 óñëîâèÿõ in vitro áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë è åãî àêòèâíûé ìåòàáîëèò áàëîêñàâèð (ïðè ïðèìåíåíèè â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ) íå èíãèáèðîâàëè íè îäèí èç íèæåïåðå÷èñëåííûõ èçîôåðìåíòîâ CYP èëè ÓÃÒ: CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ÓÃÒ1À1, ÓÃÒ1À3, ÓÃÒ1À4, ÓÃÒ1À6, ÓÃÒ1À9, ÓÃÒ2Â7 è ÓÃÒ2Â15.  óñëîâèÿõ in vitro áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë è áàëîêñàâèð (ïðè ïðèìåíåíèè â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ) íå âûçûâàëè çíà÷èìîé èíäóêöèè öèòîõðîìîâ CYP1À2, CYP2B6 è CYP3A4.  èññëåäîâàíèÿõ ïåðåíîñ÷èêîâ â óñëîâèÿõ in vitro áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë è áàëîêñàâèð â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðîâàëè ýôôëþêñíûé ïåðåíîñ÷èê (Ð-ãï). Áàëîêñàâèð âûçûâàë èíãèáèðîâàíèå BCRP (áåëêà óñòîé÷èâîñòè ê ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû), õîòÿ ó áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà äàííûé ýôôåêò íå íàáëþäàëñÿ.
Íà îñíîâàíèè èññëåäîâàíèé ïåðåíîñ÷èêîâ â óñëîâèÿõ in vitro íå îæèäàåòñÿ, ÷òî áàëîêñàâèð áóäåò ÿâëÿòüñÿ èíãèáèòîðîì ïåðåíîñ÷èêîâ ÎÀÒÐ1Â1, ÎÀÒÐ1Â3, ÎÑÒ1, ÎÑÒ2, ÎÀÒ1, ÎÀÒ3, ÌÀÒÅ1 èëè ÌÀÒÅ2Ê â óñëîâèÿõ in vivo (äàæå íåñìîòðÿ íà ñëàáûé èíãèáèðóþùèé ïîòåíöèàë áàëîêñàâèðà â óñëîâèÿõ in vitro). Òàêèì îáðàçîì, çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó áàëîêñàâèðîì è ïðåïàðàòàìè ñóáñòðàòàìè äàííûõ ïåðåíîñ÷èêîâ íå îæèäàåòñÿ.
Îäíîêðàòíûé ïðèåì áàëîêñàâèð ìàðáîêñèëà â äîçå 40 ìã íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìèäàçîëàìà, ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A4. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë èëè áàëîêñàâèð íå âëèÿþò íà ôàðìàêîêèíåòèêó îäíîâðåìåííî ïðèìåíÿåìûõ ïðåïàðàòîâ-ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòà CYP3A.
Îäíîêðàòíûé ïðèåì áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã íå îêàçûâàë âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó äèãîêñèíà, ñóáñòðàòà Ð-ãï. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî áàëîêñàâèð ìàðáîêñèë èëè áàëîêñàâèð íå âëèÿþò íà ôàðìàêîêèíåòèêó îäíîâðåìåííî ïðèìåíÿåìûõ ïðåïàðàòîâ-ñóáñòðàòîâ Ð-ãï.
Îäíîêðàòíûé ïðèåì áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà â äîçå 80 ìã ïðèâîäèë ê ñíèæåíèþ ïàðàìåòðîâ Ñmax è AUC0-∞ðîçóâàñòàòèíà, ñóáñòðàòà BCRP, íà 18% è 17%, ñîîòâåòñòâåííî. Ýòî ñíèæåíèå íå ÿâëÿåòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûì è ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî âëèÿíèÿ áàëîêñàâèðà ìàðáîêñèëà èëè áàëîêñàâèðà íà ôàðìàêîêèíåòèêó îäíîâðåìåííî ïðèìåíÿåìûõ ïðåïàðàòîâ-ñóáñòðàòîâ BCRP íå îæèäàåòñÿ.
Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè
 õîäå ïîñòðåãèñòðàöèîííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® îòìå÷àëèñü ñëó÷àè àíàôèëàêñèè, êðàïèâíèöû, àíãèîíåâðîòè÷åñêîãî îòåêà è ìíîãîôîðìíîé ýðèòåìû.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ ðåàêöèè, ïîäîáíîé àëëåðãè÷åñêîé èëè ïîäîçðåíèè íà íåå ñëåäóåò íà÷àòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ïðîòèâîïîêàçàíî ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê ïðåïàðàòó Êñîôëþçà® â àíàìíåçå (ñì. ðàçäåëû «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ» è «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).
Ðèñê ðàçâèòèÿ áàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé
Äîêàçàòåëüñòâà ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ïðè ëþáûõ çàáîëåâàíèÿõ, âûçâàííûõ êàêèìè-ëèáî âîçáóäèòåëÿìè, êðîìå âèðóñîâ ãðèïïà, îòñóòñòâóþò. Ñåðüåçíûå áàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè ìîãóò íà÷èíàòüñÿ ñ ãðèïïîïîäîáíûõ ñèìïòîìîâ, ìîãóò ñîïóòñòâîâàòü ãðèïïó èëè âîçíèêàòü êàê îñëîæíåíèå ãðèïïà. Ïðåïàðàò Êñîôëþçà® íå ïðåäîòâðàùàåò òàêèå îñëîæíåíèÿ. Ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® ñëåäóåò ïðèíÿòü âî âíèìàíèå ïîòåíöèàëüíîå âîçíèêíîâåíèå âòîðè÷íûõ áàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé è íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùåå ëå÷åíèå.
Èíñòðóêöèè ïî óíè÷òîæåíèþ íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà èëè ïðåïàðàòà ñ èñòåêøèì ñðîêîì ãîäíîñòè
Ïîïàäàíèå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â îêðóæàþùóþ ñðåäó äîëæíî áûòü ñâåäåíî ê ìèíèìóìó. Íå ñëåäóåò óòèëèçèðîâàòü ïðåïàðàò â ñòî÷íûõ âîäàõ èëè âìåñòå ñ áûòîâûìè îòõîäàìè.
Óíè÷òîæåíèå íåèñïîëüçîâàííîãî ïðåïàðàòà èëè ðàñõîäíûõ ìàòåðèàëîâ äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ëîêàëüíûìè òðåáîâàíèÿìè.
Èññëåäîâàíèé âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà Êñîôëþçà® íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëîñü.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé. 20 ìã è 40 ìã
Ïî 1 èëè 2 òàáëåòêè (äîçèðîâêà 40 ìã) èëè ïî 2 èëè 4 òàáëåòêè
(äîçèðîâêà 20 ìã) â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó (áëèñòåð) èç ëàìèíàòà
õîëîäíîãî ôîðìîâàíèÿ, ñîñòîÿùåãî èç îðèåíòèðîâàííîãî ïîëèàìèäà
(ÎÏÀ)/àëþìèíèåâîé ôîëüãè (ÀL)/ïîëèâèíèëõëîðèäà (ÏÂÕ) ñ çàùèòíîé ôîëüãîé ñ
òåðìîñâàðèâàåìûì ñëîåì íà îñíîâå ÏÂÕ.
Ïî 1 áëèñòåðó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó.
Ñ öåëüþ êîíòðîëÿ ïåðâîãî âñêðûòèÿ íà ïà÷êó íàíîñèòñÿ çàùèòíàÿ ãîëîãðàôè÷åñêàÿ íàêëåéêà.
2 ãîäà. Íå èñïîëüçîâàòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè.
Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 30 °Ñ â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå (áëèñòåð â ïà÷êå) äëÿ çàùèòû îò âëàãè.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
Ô. Õîôôìàíí-Ëÿ Ðîø Ëòä., Øâåéöàðèÿ
Àäðåñ: Ãðåíçàõåðøòðàññå 124, 4070 Áàçåëü
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
Øèîíîãè Ôàðìà Êî., Ëòä., ßïîíèÿ
Àäðåñ: Çàâîä Ñåööó, 2-5-1, Ìèñèìà, Ñåööó, Îñàêà 566-0022
Shionogi Pharma Ñî., Ltd, Settsu Plant, 2-5-1, Mishima, Settsu, Osaka 566-0022, Japan