ћабтера (ритуксимаб - ћј к антигену CD20 на ¬-лимфоцитах, в т.ч. лечение –ј)



»нструкци€ по применению:

ћјЅ“≈–јЃ

 –егистрационный номер: ѕ N013127/01 от 09.07.2010.

ћеждународное непатентованное название. –итуксимаб.

Ћекарственна€ форма.  онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий.

—остав.

1 мл препарата содержит:

активное вещество: ритуксимаб - 10 мг;

вспомогательные вещества: натри€ цитрата дигидрат - 7.35 мг, полисорбат 80 - 0.70 мг, натри€ хлорид - 9.00 мг, хлористоводородна€ кислота или натри€ гидроксид (до рЌ 6.5), вода дл€ инъекций до 1 мл.

ќписание. ѕрозрачна€ или слегка опалесцирующа€, бесцветна€ или светло-желтого цвета жидкость.

‘армакотерапевтическа€ группа. ѕротивоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные.

 од ATX: L01XC02.

‘армакологические свойства.

‘армакодинамика.

–итуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически св€зываетс€ с трансмембранным антигеном CD20. Ётот антиген расположен на пре-¬-лимфоцитах и зрелых ¬-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-¬-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируетс€ более чем в 95% случаев при ¬~клеточных неходжкинских лимфомах. Ёкспрессированный на клетке CD20 после св€зывани€ с антителом не интернализуетс€ и пе≠рестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за св€зывание с антителом.

–итуксимаб св€зываетс€ с антигеном CD20 на ¬-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис ¬-клеток. ¬озможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. –итуксимаб повышает чувствительность линий ¬-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов invitro.

„исло ¬-клеток в периферической крови после первого введени€ препарата снижаетс€ ниже нормы и начинает восстанавливатьс€ у пациентов с гематологическими злокачественными заболевани€ми через 6 мес€цев, достига€ нормальных значений через 12 мес€цев после завершени€ терапии, однако в некоторых случа€х продолжительность периода восстановлени€ количества ¬-клеток может быть больше. ” пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижени€ количества ¬-клеток варьирует, большинству па≠циентов последующую терапию назначают до полного восстановлени€ их количества. ” пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа —Ѕ19-положительных ¬-клеток до уровн€ менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохран€етс€ на данном уровне в течение 6 мес€цев.

јнтихимерные антитела вы€влены у 1.1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. јнтимышиные антитела у обследованных больных не вы€влены.

‘армакокинетика.

Ќеходжкинска€ лимфама. ѕо данным попул€ционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата ћабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2)(веро€тно, св€занные с ¬-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределени€ в плазме (V1) составл€ют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. ћедиана терминального периода полувыведени€ (“1/2) составл€ет 22 дн€. »сходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага вли€ет на CL2ритуксимаба 375 мг/м2внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. ѕоказатель CL2выше у пациентов с более высоким уровнем —D19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. »ндивидуальна€ вариабельность —L2сохран€етс€ и после коррекции размера опухолевого очага и уровн€ —019-положительных клеток. ќтносительно небольшие изменени€ показател€ V1 завис€т от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составл€ют 27.1% и 19.0% соответственно. ¬озраст, пол, расова€ принадлежность, общее состо€ние по шкале ¬ќ« (¬семирной организации здравоохранени€) не вли€ют на фармакокинетику ритуксимаба. “аким образом, коррекци€ дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не вли€ет на фармакокинетическую вариабельность.

—редн€€ максимальна€ концентраци€ (—max)возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составл€ет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. ћинимальна€ и максимальна€ концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом —D19-положительных ¬-клеток и величиной опухолевой нагрузки. ѕри эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. ћедиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли ¬, — и D (классификаци€ 1WF - InternationalWorkingFormulation), чем с подтипом ј. —леды ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес€цев после последней инфузии.

‘армакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

’ронический лимфолейкоз. —редн€€ —max после п€той инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составл€ет 408 мкг/мл.

–евматоидный артрит. ѕосле двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средн€€ —maxритуксимаба - 369 мкг/мл, средний “1/2- 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сутки и объем распределени€ в равновесном состо€нии - 4.6 л. ѕосле проведени€ второй инфузии средн€€ —maxна 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. ѕри проведении повторного курса лечени€ фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечени€.

√ранулематоз с полиангиитом (гранулелематоз ¬егенера) и микроскопический полиангиит. ѕо данным попул€ционного фармакокинетического анализа после четырех инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана “1/2 - 23 дн€, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределени€ - 4.5 л. ‘армакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

‘армакокинетика у отдельных групп пациентов.

ѕол:объем распределени€ и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуетс€.

ѕациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

ѕоказани€ к применению.

Ќеходжкинска€ лимфома. –ецидивирующа€ или химиоустойчива€ ¬-клеточна€, —D20-положительна€ неходжкинска€ лимфома низкой степени злокачественности или фолликул€рна€.

‘олликул€рна€ лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

‘олликул€рна€ лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

—D20-положительна€ диффузна€ ¬-крупноклеточна€ неходжкинска€ лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

’ронический лимфолейкоз. ’ронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

–ецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

–евматоидный артрит. —реднет€желый и т€желый ревматоидный артрит (активна€ форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (‘Ќќα), в том числе дл€ торможени€ рентгенологически доказанной деструкции суставов.

√ранулематоз с полиангиитом (гранулематоз ¬егенера) и микроскопический полиангиит. “€желые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза ¬егенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

ѕротивопоказани€.

√иперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

ќстрые инфекционные заболевани€, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

ƒетский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Ѕеременность и период грудного вскармливани€.

“€жела€ сердечна€ недостаточность (IV класс по классификации Ќью-…оркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

— осторожностью.

ƒыхательна€ недостаточность в анамнезе или опухолева€ инфильтраци€ легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высока€ опухолева€ нагрузка; нейтропени€ (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопени€ (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€.

»ммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. ”ровень ¬-клеток у новорожденных при назначении препарата ћабтера женщинам во врем€ беременности не изучалс€.

” некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во врем€ беременно≠сти, наблюдались временное истощение пула ¬-клеток и лимфоцитопени€. ¬ св€зи с этим препарат ћабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

¬ период лечени€ и в течение 12 мес€цев после окончани€ лечени€ препаратом ћабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Ќеизвестно, выдел€етс€ ли ритуксимаб с грудным молоком. ”читыва€, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выдел€ютс€ с грудным молоком, препарат ћабтера не следует примен€ть в период грудного вскармливани€.

—пособ применени€ и дозы.

ѕравила приготовлени€ и хранени€ раствора.

Ќеобходимое количество препарата набирают в асептических услови€х и развод€т до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натри€ хлорида дл€ инфузий или 5%раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). ƒл€ перемешивани€ аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразовани€. ѕеред введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутстви€ посторонних примесей или изменени€ окраски.

¬рач отвечает за приготовление, услови€ и врем€ хранени€ готового раствора до его использовани€.

“ак как препарат ћабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

ѕриготовленный инфузионный раствор препарата ћабтера физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при темпе≠ратуре от 2 до 8∞—.

ѕрепарат ћабтера ввод€т только в/в капельно, через отдельный катетер! ¬водить препарат в/в струйно или болюсно нельз€!

–екомендуема€ начальна€ скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, довод€ до максимальной скорости 400 мг/ч.

ѕоследующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

 оррекци€ дозы в ходе терапии.

—нижать дозу ритуксимаба не рекомендуетс€. ≈сли ћабтера вводитс€ в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов провод€т в соответ≠ствии со стандартными рекомендаци€ми.

—тандартный режим дозировани€.

Ќеходжкинска€ лимфома низкой степени злокачественности или фолликул€рна€. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). ≈сли ћабтера примен€етс€ не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также вход€т глюкокортикостероиды.

ѕервоначальна€ терапи€:

- монотерапи€ взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

- в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м в первый день цикла химиотерапии после в/в введени€ глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

Х 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

Х 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

Х 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижени€ полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничитьс€ 6 циклами;

Х 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+ интерферон).

ѕовторное применение в случае рецидива(у пациентов, ответивших на первый курс терапии):375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

ѕоддерживающа€ терапи€ (после ответа на индукционную терапию):

Х у ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м21 раз в 2 мес€ца, не более 2 лет (12 инфузий). ѕри по€влении признаков прогрессировани€ заболевани€ терапию препаратом ћабтера следует прекратить;

Х при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 мес€ца, не более 2 лет. ѕри по€влении признаков прогрессировани€ заболевани€ терапию препаратом ћабтера следует прекратить.

ƒиффузна€ ¬-крупноклеточна€ неходжкинска€ лимфома. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). ≈сли ћабтера примен€етс€ не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также вход€т глюкокортикостероиды.

¬ комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введени€ глюкокортикостероида, 8 циклов. ƒругие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) ввод€т после назначени€ препарата ћабтера.

’ронический лимфолейкоз. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). ≈сли ћабтера примен€етс€ не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также вход€т глюкокортикостероиды.

¬ комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе):375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. ’имиотерапию провод€т после введени€ препарата ћабтера.

ƒл€ снижени€ риска возникновени€ синдрома лизиса опухоли рекомендуетс€ профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. ” пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуетс€ в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата ћабтера дл€ снижени€ частоты и т€жести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождени€ цитокинов.

–евматоидный артрит. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).  роме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами дл€ уменьшени€ частоты и т€жести инфузионных реакций. ѕациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата ћабтера.

ѕервоначальна€ терапи€: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

ѕовторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуетс€ оценивать через 24 недели после предыдущего курса. ѕовторное применение проводитс€ в случае наличи€ остаточной активности заболевани€ или при повышении активности заболевани€ более 2.6 по DAS28-CќЁ (индекс активности заболевани€ по 28 суставам и скорости оседани€ эритроцитов). ѕовторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

–екомендуемый режим дозировани€ при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

√ранулематоз с полиангиитом (гранулематоз ¬егенера) и микроскопический полиангиит. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

–екомендуемый режим дозировани€:

Х “ерапию глюкокортикостероидами рекомендуетс€ начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата ћабтера или непосредственно в день первой инфузии препарата ћабтера: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижени€ дозы определ€ютс€ конкретной клинической ситуацией). “ерапи€ пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во врем€ и после завершени€ применени€ препарата ћабтера;

Х ћабтера - 375 мг/м21 раз в неделю, в течение 4 недель.

¬о врем€ и после завершени€ терапии препаратом ћабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом ¬егенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуетс€ проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystisjiroveci).

ƒозирование в особых случа€х              .

ѕожилой возраст. ” пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуетс€.

ѕобочное действие.

ƒл€ оценки частоты нежелательных реакций используютс€ следующие критерии: очень часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0,1%- <1%.

ќпыт применени€ препарата при онкогематологических заболевани€х.

ћабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликул€рной - монотерапи€/поддерживающа€ терапи€.

—ообщени€ о нежелательных реакци€х поступали в течение 12 мес€цев после монотерапии и до 1 мес€ца после поддерживающей терапии препаратом ћабтера.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмони€*, сепсис, опо€сывающий герпес*, инфекции, сопровождающиес€ повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: очень часто Ц лейкопени€, нейтропени€; часто - тромбоцитопени€, анеми€; нечасто - лимфоаденопати€, нарушение свертываемости крови, транзиторна€ парциальна€ апластическа€ анеми€, гемолитическа€ анеми€.

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевани€, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипокси€, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальна€ астма.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.

Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€: часто - гипергликеми€, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности Ћƒ√, гипокальциеми€. ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€: очень часто - головна€ боль, лихорадка, озноб, астени€; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диаре€, диспепси€, отсутствие аппетита, дисфаги€, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Ќарушени€ со стороны сердечно-сосудистой системы: часто Ц понижение артериального давлени€, повышение артериального давлени€, ортостатическа€ гипотензи€, тахикарди€, аритми€, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальна€ патологи€*; нечасто - левожелудочкова€ сердечна€ недостаточность*, желудочкова€ и наджелудочкова€ тахикарди€*, брадикарди€, ишеми€ миокарда*, стенокарди€*.

Ќарушени€ со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатаци€; нечасто - извращение вкуса.

Ќарушени€ психики:нечасто - нервозность, депресси€.

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалги€, артралги€, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеци€*.

Ќарушени€ со стороны органа зрени€: часто - нарушени€ слезоотделени€, конъюнктивит.

Ќарушени€ со стороны органа слуха и лабиринтные нарушени€: часто - боль и шум в ушах.

Ћабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

*  частота указана только дл€ побочных реакций ≥3 степени т€жести в соответствии с критери€ми токсичности Ќационального института рака (NCI-CTC).

ћабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP,R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

Ќиже приведены т€желые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиес€ с более высокой частотой.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит ¬* (обострение и первична€ инфекци€).

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропени€**, фебрильна€ нейтропени€, тромбоцитопени€; часто - панцитопени€, гранулоцитопени€.

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеци€; часто - кожные заболевани€.

ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€: часто - утомл€емость, озноб.

*  частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC;

** длительна€ и/или отсроченна€ нейтропени€ наблюдалась после завершени€ терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ќиже приведены нежелательные €влени€, встречавшиес€ при терапии препаратом ћабтера с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичностъ, нейтропенические инфекции, инфекции мочевывод€щих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекци€ имплантатов, стафилококкова€ септицеми€, слизистые выделени€ из носа, отек легких, сердечна€ недостаточность, нарушени€ чувстви≠тельности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувстви€, падение, полиорганна€ недостаточность, бактериеми€, декомпенсаци€ сахарного диабета.

ѕрофиль безопасности препарата ћабтера в комбинации с химиотерапией по схемам ћ—–, CHVP-IFN не отличаетс€ от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих попул€ци€х.

»нфузионные реакции.

ћонотерапи€ препаратом ћабтера (в течение 4 недель). Ѕолее чем у 50% пациентов наблюдались €влени€, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузи€х. »нфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давлени€, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражени€ €зыка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. —ообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

ћабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной ¬-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. »нфузионные реакции 3 и 4 степени т€жести во врем€ инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата ћабтера отмечались во врем€ первого цикла химиотерапии у 12% больных. „астота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1 %. »нфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом ћабтера) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давлени€, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случа€х - инфаркт миокарда, фибрилл€цию пред≠сердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

»нфекции.

ћонотерапи€ препаратом ћабтера (в течение 4 недель). ћабтера вызывает истощение пула ¬-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Ѕактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваютс€ у 30.3% пациентов. “€желые инфекции (3 и 4 степени т€жести), включа€ сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

ѕоддерживающа€ терапи€ (неходжкинска€ лимфома) до 2 лет. ѕри терапии препаратом ћабтера наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени т€жести. Ќе наблюдалось увеличени€ случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. «арегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессировани€ заболевани€ и повторного лечени€.

ћабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин≠ской лимфоме; R-CHOP при диффузной ¬-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. ѕри терапии препаратом ћабтера по схеме R-CVP не наблюдалось увеличени€ частоты инфекций или инвазий. Ќаиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). —ерьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. ƒол€ больных с инфекци€ми 2-4 степени т€жести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. —уммарна€ частота инфекций 2-4 степени т€жести в группе R-CHOP составила 45.5%. „астота грибковых инфекций 2-4 степени т€жести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. „астота герпетической инфекции 2-4 степени т€жести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%. ” пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита ¬ (обострение и первична€ инфекци€) 3-4 степени т€жести в группе R-FC составила 2%.

—о стороны системы крови.

ћонотерапи€ препаратом ћабтера (в течение 4 недель). “€жела€ тромбоцитопени€ (3 и 4 степень т€жести) отмечена у 1.7% больных, т€жела€ нейтропени€ - у 4.2% больных и анеми€ т€желой сте.пени т€жести (3 и 4 степень т€жести) -у 1.1% больных.

ѕоддерживающа€ терапи€ (неходжкинска€ лимфома) до 2 лет. Ћейкопени€ (3 и 4 степени т€жести) наблюдалась у 5% больных, нейтропени€ (3 и 4 степени т€жести) - у 10% пациентов, получавших препарат ћабтера „астота возникновени€ тромбоцитопении (3-4 степени т€жести) при терапии препаратом ћабтера была низкой и составила <1%. ѕриблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа ¬-клеток, после завершени€ индукционной терапии препаратом ћабтера потребовалось 12 и более мес€цев дл€ восстановлени€ числа ¬-клеток до нормального уровн€.

ћабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной ¬-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. “€жела€ нейтропени€ и лейкопени€ (3 и 4степени т€жести): у пациентов, получавших препарат ћабтера в комбинации с химиотерапией, лейкопени€ 3 и 4 степени т€жести отмечалась чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. „астота т€желой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. „астота т€желой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Ѕолее высока€ частота нейтропении у пациентов, получавших препарат ћабтера и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. ” пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведени€ терапии по схеме R-FC в отдельных случа€х нейтропени€ характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

“€жела€ анеми€ и тромбоцитопени€ (3 и 4степени т€жести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени т€жести в группах не было. ¬ группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анеми€ 3 и 4 степени т€жести встречались у 4% пациентов, тромбоцитопени€ 3 и 4 степени т€жести - у 7% пациентов. ¬ группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анеми€ 3 и 4 степени т€жести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопени€ 3 и 4 степени т€жести - у 11% пациентов.

—о стороны сердечно-сосудистой системы.

ћонотерапи€ препаратом ћабтера (в течение 4 недель). ѕобочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Ќаиболее часто встречаютс€ понижение и повышение артериального давлени€. ¬ единичных случа€х наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени т€жести (включа€ желудочковую и суправентрикул€рную тахикардию) и стенокарди€.

ѕоддерживающа€ терапи€ (неходжкинска€ лимфома) до 2 лет. „астота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени т€жести была сходной у больных, получавших препарат ћабтера и не получавших ее. —ерьезные сердечно-сосудистые нарушени€ возникали у менее 1% больных, не получавших препарат ћабтера, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательна€ аритми€ у 1%, инфаркт миокарда у 1 %, левожелудочкова€ недостаточность у <1%, ишеми€ миокарда у <1%).

ћабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин-ской лимхронического лимфолейко фоме; R-CHOP при диффузной ¬-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. „астота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени т€жести, главным образом суправентрикул€рных аритмий (тахикарди€, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, и составила 6.9%. ¬се аритмии развивались либо в св€зи с инфузией препарата ћабтера, либо были св€заны с такими предрасполагающими состо€ни€ми, как лихорадка, инфекци€, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими забо≠левани€ми дыхательной и сердечно-сосудистой систем. √руппы R-CHOP и CHOPне различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных €влений 3 и 4 степени т€жести, включа€ сердечную недостаточность, заболевани€ миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

ќбща€ частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени т€жести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при те≠рапии рецидивирующего/химиоустойчивого за (4% в группе R-FC).

Ќервна€ система.

ћабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин≠ской лимфоме; R-CHOPпри диффузной ¬-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. ” больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушени€ мозгового кровообращени€ в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушени€ мозгового кровообраще≠ни€ развились в период наблюдени€ без лечени€. –азница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

ќбща€ частота неврологических нарушений 3 и 4 степени т€жести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

 онцентраци€ IgG

ѕоддерживающа€ терапи€ (неходжкинска€ лимфома) до 2 лет. ѕосле индукционной терапии концентраци€ IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат ћабтера, и в группе, не получавшей препарат. ¬ группе, не получавшей препарат ћабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то врем€ как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат ћабтера. ” 60% пациентов, полу≠чавших препарат ћабтера в течение 2 лет, концентраци€ IgG оставалась ниже нижней границы. ¬ группе без терапии препаратом ћабтера через 2 года концентраци€ IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

ќсобые категории больных.

ћонотерапи€ препаратом ћабтера (в течение 4 недель).

ѕожилой возраст (≥65 лет): частота и степень т€жести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени т€жести не отличаетс€ от таковой у более молодых пациентов.

 омбинированна€ терапи€.

ѕожилой возраст(>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных €влений 3 и 4 степени т€жести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

¬ысока€ опухолева€ нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени т€жести.

ѕовторна€ терапи€: частота и степень т€жести нежелательных реакций не отличаетс€ от таковых при проведении первоначальной терапии.

ќпыт применени€ препарата при ревматоидном артрите.

Ќиже приведены нежелательные €влени€, встречавшиес€ при терапии препаратом ћабтера с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушени€ в месте введени€: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артериального давлени€, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першени€ в горле, тахикарди€, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема);

* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции:

генерализованный отек, бронхоспазм, свист€щее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилакси€, анафилактоидна€ реакци€.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: очень часто - инфекции мочевывод€щих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофити€ стоп.

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепси€, диаре€, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъ€звление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Ќарушени€ со стороны нервной системы: очень часто - головна€ боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Ќарушени€ психики: часто - депресси€, тревога.

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралги€, костно-мышечна€ боль, остеоартрит, бурсит.

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеци€.

Ћабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринеми€. ѕовторна€ терапи€. ѕрофиль нежелательных реакций при повторном применении не отличаетс€ от такового при проведении первоначальной терапии. ѕрофиль безопасности улучшалс€ с каждым последующим курсом терапии и характеризовалс€ уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевани€, которые наиболее ча≠сто встречались в первые 6 мес€цев терапии.

»нфузионные реакции. »нфузионные реакции были наиболее часто встречавшейс€ нежелательной реакцией при применении препарата ћабтера. ” 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионна€ реакци€, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. ¬ большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени т€жести. ƒол€ инфузионных реакций 3 степени т€жести и инфузионных реакций, привод€щих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечени€, и, начина€ с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Ќе вы€влено инфузионных реакций 4 степени т€жести или случаев смерти вслед≠ствие их развити€.

” 23% пациентов после первого введени€ препарата ћабтера возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давлени€. ѕремедикаци€ с помощью внутривенного введени€ глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и т€жесть подобных €влений.

»нфекции. ѕри терапии препаратом ћабтера обща€ частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени т€жести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевывод€щих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. „астота т€желых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. —реди клинически значимых серьезных нежелательных €влений также наблюдалась пневмони€ (1,9%).

«локачественные заболевани€.  „астота злокачественных заболеваний после назначени€ препарата ћабтера не превышает показатели в попул€ции, соответствующей по возрасту и полу, и составл€ет 0.8 на 100 пациенто-лет.

—о стороны лабораторных показателей.√ипогаммаглобулинеми€ (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающа€с€ увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. ѕри проведении первого курса терапии препаратом ћабтера, в том числе спуст€ несколько мес€цев после завершени€ терапии, сообщалось о случа€х развити€ нейтропении, преимущественно преход€щей и легкой или средней степени т€жести. ѕри этом частота т€желой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавшей препарат.

”читыва€ то, что после проведени€ первого курса терапии препаратом ћабтера частота т€желой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применени€ частота т€желой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, т€жела€ нейтропени€ может рассматриватьс€ как нежелательна€ реакци€ только в отношении первого курса терапии препаратом ћабтера. ¬рем€ манифестации нейтропении было различным. Ќейтропени€ не была св€зана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата ћабтера.

ќпыт применени€ препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе ¬егенера) и микроскопическом полиангиите

ƒалее приведены нежелательные €влени€, которые наблюдались при применении препа≠рата ћабтера с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных €влений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестна€ замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решени€).

»нфекционные и паразитарные заболевани€: инфекции, включа€ наиболее часто встре≠чавшиес€ инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевывод€щих путей, опо€сывающий герпес - 61.6% (в группе сравнени€ - 46.9%).

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе сравнени€ - 20.4%), диаре€ - 17.2% (в группе сравнени€ - 12.2%).

Ќарушени€ со стороны нервной системы: головна€ боль - 17.2% (в группе сравнени€ -19.4%).

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы - 17.2% (в группе сравнени€ -15.3%), артралги€ - 13.1% (в группе сравнени€ - 9.2%).

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: анеми€ - 16.2% (в группе сравнени€ - 20.4%), лейкопени€ - 10.1% (в группе сравнени€-26.5%).

ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнени€ - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнени€-21.4%).

Ќарушени€ со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включа€ наиболее часто встречавшиес€, синдром высвобождени€ цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1% (в группе сравнени€ - 11.2%).

Ќарушени€ психики:бессонница - 14.1 % (в группе сравнени€ - 12.2%).

Ћабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы - 13.1% (в группе сравнени€- 15.3%).

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€: кашель - 13.1% (в группе сравнени€ - 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнени€ - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнени€ - 11.2%).

Ќарушени€ со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давлени€- 12.1% (в группе сравнени€-5.1%).

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнени€ Ц 17.3%).

»нфузионные реакции. ¬се инфузионные реакции, наблюдавшиес€ во врем€ инфузии препарата ћабтера или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени т€жести. Ќаиболее часто наблюдались синдром высвобождени€ цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. ѕрименение препарата ћабтера в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и т€жесть описанных нежелательных €влений.

»нфекции. ќбща€ частота инфекций при применении препарата ћабтера составила 210 на 100 пациенто-лет. »нфекции были преимущественно легкой или средней степени т€жести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевывод€щих путей и опо€сывающий герпес. „астота серьезных инфекций при применении препарата ћабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. —реди серьезных инфекций при применении препарата ћабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

«локачественные заболевани€.„астота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата ћабтера соответствует показател€м в попул€ции и составл€ет 2.05 на 100 пациенто-лет.

—о стороны лабораторных показателей. √ипогаммаглобулинеми€ (снижение концентра≠ции иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 мес€ц терапии в группе препарата ћабтера составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнени€. ” пациентов с низкими концентраци€ми IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличени€ общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Ќейтропени€ 3 и 4 степени т€жести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата ћабтера и у 23% пациентов в группе сравнени€. ” пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличени€ частоты серьезных инфекций, св€занных с нейтропенией. ¬ли€ние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.

ѕострегистрационное применение препарата ћабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

—о стороны сердечно-сосудистой системы: т€желые сердечно-сосудистые €влени€, ассоциированные с инфузионными реакци€ми, такие как сердечна€ недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболевани€ми в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

—о стороны органов дыхани€:дыхательна€ недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакци€ми; помимо нежелательных €влений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакци€ми, наблюдалась интерстициальна€ болезнь легких, в р€де случаев с фатальным исходом.

—о стороны кровеносной и лимфатической системы: обратима€ остра€ тромбоцитопени€, ассоциированна€ с инфузионными реакци€ми.

—о стороны кожи и ее придатков:редко - т€желые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

—о стороны нервной системы:редко - невропати€ черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрени€, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких мес€цев после завершени€ курса лечени€ препаратом ћабтера. ” больных, получавших препарат ћабтера, наблюдались случаи развити€ синдрома об≠ратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (–R≈Sсиндрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

—имптоматика включала нарушение зрени€, головную боль, судороги и психические нарушени€, сопровождаемые или нет повышением артериального давлени€. ѕодтвердить диагноз PRES/RPLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. ¬ описанных случа€х больные имели факторы риска развити€ PRES/RPLS, такие, как основное заболевание, гипертони€, иммуносупрессивна€ терапи€ и/или химиотерапи€.

—о стороны организма в целом, реакции в месте введени€: редко - сывороточна€ болезнь.

»нфекции: обострение вирусного гепатита ¬ (в большинстве случаев при комбинации препарата ћабтера и цитотоксической химиотерапии); а также другие т€желые вирусные инфекции (вновь возникшие или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, VaricellaZoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита —.

ѕри назначении препарата ћабтера по показани€м, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой  апоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ¬»„-положительными).

—о стороны желудочно-кишечного тракта: перфораци€ желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата ћабтера с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

—о стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропени€, возникавша€ через 4 недели после последнего введени€ ритуксимаба; преход€щее повышение кон≠центрации IgM у пациентов с макроглобулинемией ¬альденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес€ца.

ѕострегистрационное применение препарата ћабтера при ревматоидном артрите.

ѕомимо перечисленных выше нежелательных €влений, наблюдаемых у пациентов с ревматоидным артритом, при постмаркетинговом наблюдении отмечались случаи PML, реакции, напоминающие сывороточную болезнь, и обострение гепатита ¬. ¬ ходе постмаркетингового периода сообщалось о редких случа€х нейтропении (включа€ т€желые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекци€ми, привод€щими к фатальному исходу. ¬ ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы т€желые инфузионные реакции с фатальным исходом.

ѕередозировка.

—лучаи передозировки у человека не наблюдались. –азовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. ћаксимальна€ доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. ¬ св€зи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула ¬-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведени€ развернутого общего анализа крови.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами.

ƒанные о лекарственных взаимодействи€х препарата ћабтера ограничены. ” пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата ћабтера, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не измен€ютс€. ќдновременный прием метотрексата не вли€ет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

ѕри назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечеб≠ной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличиваетс€ риск аллергических реакций.

” пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во врем€ терапии препаратом ћабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (Ѕѕ¬ѕ)) составл€ет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то врем€ как во врем€ последующей терапии другими Ѕѕ¬ѕ - 4.9 на 100 пациенто-лет. ѕри введении препарата ћабтера могут использоватьс€ поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

ќсобые указани€.

¬ медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (ћабтера). «амена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласовани€ с лечащим врачом. »нформаци€, представленна€ в данной инструкции, относитс€ только к препарату ћабтера.

ѕрепарат ћабтера ввод€т под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий дл€ проведени€ реанимационных меропри€тий.

Ќеходжкинска€ лимфама и хронический лимфолейкоз.

»нфузионные реакции. –азвитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. “€желые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождени€ цитокинов. »меютс€ сообщени€ о летальных инфузионных реакци€х, описанных в период пострегистрационного применени€ препарата. ” большинства больных в пределах 30 мин - 2 ч после начала первой инфузии препарата ћабтера по€вл€етс€ лихорадка с ознобом или дрожью. “€желые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давлени€, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение €зыка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевани€ и, в некоторых случа€х, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. »нфузионные реакции исчезают после прерывани€ введени€ препарата ћабтера и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0.9% раствора натри€ хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). ¬ большинстве случаев после полного исчезновени€ симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составл€ющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). ” большинства больных с инфузионными реакци€ми, не угрожающими жизни, курс лечени€ ритуксимабом удалось полностью завершить. ѕродолжение терапии после полного исчезновени€ симптомов редко сопровождаетс€ повторным развитием т€желых инфузионных реакций.

¬ св€зи с потенциальной возможностью развити€ анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необхо≠димо иметь средства дл€ их купировани€: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

ѕобочное действие со стороны легких. √ипокси€, легочные инфильтраты и остра€ дыхательна€ недостаточность. Ќекоторым из этих €влений предшествовали т€желый бронхоспазм и одышка. ¬озможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшени€. Ѕольных с легочной симптоматикой или другими т€желыми инфузионными реакци€ми следует тщательно наблюдать до полного раз≠решени€ симптомов. ќстра€ дыхательна€ недостаточность может сопровождатьс€ образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто про€вл€етс€ в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. ѕри развитии т€желых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. ѕоскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может сменитьс€ ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до раз≠решени€ легочной симптоматики.

—индром быстрого лизиса опухоли.ћабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных —D20-положительных клеток. —индром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата ћабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. —индром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности Ћƒ√. Ѕольные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаютс€ в тщательном врачебном наблюдении и проведении регул€рного лабораторного обследовани€. ѕри развитии симптомов быстрого лизиса опухоли провод€т соответствующую терапию. ѕосле полного купировани€ симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом ћабтера продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Ѕольным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой(например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно т€желых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат ћабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. ѕервую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дн€ во врем€ первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохран€етс€ >25 тыс/мкл.

ѕобочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. ¬ процессе инфузии требуетс€ тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболевани€ми в анамнезе в св€зи с возможностью развити€ стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилл€ци€ предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. »з-за возможности развити€ гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата ћабтера следует от≠менить антигипертензивные лекарственные средства.

 онтроль форменных элементов крови. ’от€ монотерапи€ препаратом ћабтера не оказывает миелосупрессивного действи€, необходимо с осторожностью подходить к назначе≠нию препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применени€ у таких больных ограничен. ћабтера примен€лась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызыва€ €влений миелотоксичности. ¬ ходе лечени€ необходимо регул€рно определ€ть развернутый анализ периферической крови, включа€ подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

»нфекции. ѕрепарат ћабтера не следует назначать пациентам с т€желой острой инфекцией.

√епатит ¬. ѕри назначении комбинации препарата ћабтера с химиотерапией отмечались обострение гепатита ¬ или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). ѕредрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевани€, так и цитотоксическую химиотерапию.

ѕеред назначением препарата ћабтера пациентам из групп риска следует исключить ге≠патит ¬. ѕри назначении препарата ћабтера пациентам-носител€м вируса гепатита ¬ и пациентам с гепатитом ¬ в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита ¬ как во врем€ терапии, так и в течение нескольких мес€цев после ее окончани€.

ѕрогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€ (PML). ѕри применении препарата ћабтера у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Ѕольшинство пациентов получали препарат ћабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. ѕри возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику дл€ исключени€ PML и консультацию невролога.

»ммунизаци€. Ѕезопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечени€ препаратом ћабтера не изучалась. ¬акцинаци€ живыми вирусными вакцинами не рекомендуетс€. ¬озможна вакцинаци€ инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижатьс€. ” пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбн€чного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат ћабтера (16% против 81 % и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2 - кратное повышение титра антител), соответственно). ќднако средн€€ величина титра антител к набору антигенов (Streptococcuspneumonia, influenza ј, паротит, краснуха, ветр€на€ оспа) не измен€лась как ми≠нимум в течение 6 мес€цев после терапии препаратом ћабтера (при сравнении с титром антител до лечени€).

–евматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз ¬егенера) и микроскопический полиангиит.

¬ отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применени€ препарата ћабтера не установлены.

»нфузионные реакции.–азвитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. ѕеред каждой инфузией препарата ћабтера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом.  роме того, перед каждой инфузией препарата ћабтера больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокоргикостероидами дл€ уменьшени€ частоты и т€жести инфузионных реакций.

¬ большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом были легкой или средней степени т€жести. ¬ ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы т€желые инфузионные реакции с фатальным исходом. Ќеобходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее вы€вленными заболевани€ми сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Ќаиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головна€ боль, зуд, ощущение першени€ в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давлени€ и лихорадка. »нфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечени€, чем после второй инфузии. ѕоследующие инфузии препарата ћабтера переносились легче, чем первые. —ерьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во врем€ первой инфузии первого цикла. »нфузионные реакции исчезают после замедлени€ или прерывани€ введени€ препарата ћабтера и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кисло≠рода, внутривенного введени€ 0.9% раствора натри€ хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). ѕри развитии инфузионных реакций, в зависимости от их т€жести и необходимого лечени€, введение препарата ћабтера следует временно приостановить или отменить.

¬ большинстве случаев после полного исчезновени€ симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составл€ющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

¬ св€зи с потенциальной возможностью развити€ анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства дл€ их купировани€: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

»нфузионные реакции, наблюдавшиес€ при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали описанным при ревматоидном артрите. Ѕолее низка€ частота и т€жесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть св€зана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.

ѕобочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. »з-за возможности развити€ гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата ћабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

“ребуетс€ тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболевани€ми в анамнезе в св€зи с возможностью развити€ стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилл€ци€ предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

»нфекции. ¬ св€зи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат ћабтера не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинеми€ или низкий уровень CD4, CD8). —ледует соблюдать осторожность при назначении препарата ћабтера у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих дл€ развити€ серьезных инфекций. ѕри возникновении инфекционного осложнени€ следует назначить соответствующую терапию.

√епатит ¬. ѕри применении препарата ћабтера у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи обострени€ гепатита ¬ (в том числе с фатальным исходом). ѕеред назначением препарата ћабтера пациентам из групп риска следует исключить гепатит ¬. ѕри назначении препарата ћабтера пациентам-носител€м вируса гепатита ¬ и пациентам с гепатитом ¬ в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лаборатор≠ных признаков активного гепатита ¬ как во врем€ терапии, так и в течение нескольких мес€цев после ее окончани€.

ѕрогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€ (PML). ¬ период пострегистрационного применени€ препарата ћабтера пациентами с аутоиммунными заболевани€ми, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Ќекоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевани€, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. —лучаи PML зареги≠стрированы и у пациентов с аутоиммунными заболевани€ми, не получающими препарат ћабтера. ѕри возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику дл€ исключени€ PML и консультацию невролога.

»ммунизаци€. Ѕезопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечени€ препаратом ћабтера не изучалась. ¬акцинаци€ живыми вирусными вакцинами не рекомендуетс€. ¬озможна вакцинаци€ инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижатьс€.

ѕеред применением препарата ћабтера у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендаци€м. ¬акцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначени€ ритуксимаба.

„ерез 6 мес€цев терапии препаратом ћабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. ѕосле терапии препаратом ћабтера и метотрексатом частота ответа на введение столб≠н€чного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

¬ случае необходимости вакцинаци€ инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

 оличество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza ј, паротиту, краснухе, ветр€ной оспе и столбн€чному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом ћабтера не измен€лось.

јнтихимерные антитела. ѕо€вление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими про€влени€ми или увеличением риска реакций во врем€ последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироватьс€ с более т€желыми аллергическими или инфузионными реакци€ми при повторных инфузи€х во врем€ следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижени€ пула ¬-клеток при проведении последующих курсов терапии.

ѕациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. ћабтера не рекомендована дл€ лечени€ пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благопри€тное соотношение польза/риск дл€ данной категории больных не подтверждено.

ѕрименение у детей.

Ѕезопасность и эффективность препарата у детей не установлены. ѕри применении препарата ћабтера у детей наблюдалась гипогаммаглобулинеми€, в р€де случаев в т€желой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. ѕоследстви€ истощени€ пула ¬-клеток у детей неизвестны. ”тилизацию препарата ћабтера следует проводить в соответствии с локальными требовани€ми.

¬ли€ние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.

¬ли€ет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами - неизвестно, хот€ фармакологическа€ активность и описанные нежелательные €влени€ не дают оснований предполагать такое вли€ние.

‘орма выпуска и упаковка.

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий 100 мг/10 мл и 500 мг/50 мл. ѕо 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стекл€нном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ≈‘), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. ƒва флакона по 100 мг/10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

—рок годности.

2 года 6 мес€цев. ѕрепарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€.

ѕри температуре 2-8∞— в защищенном от света и недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска из аптек.

ѕо рецепту.

ѕроизводитель. Ђ‘. ’оффманн-Ћ€–ошЋтд.ї, Ўвейцари€, Ђƒженентек »нк.ї, —Ўј, Ђ–ош ƒиагностикс √мб’ї, √ермани€. ”паковщик (вторична€/третична€ упаковка). ќјќ Ђ‘армстандарт-”ф଻“јї, –осси€.

www.roche.ru

 

 




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы
%core.include_templ(footer)%