ѕ»–‘ј—ѕ≈  267ћ√. є270  јѕ—. /ј—ѕ≈ “”— ‘ј–ћј/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-007859

“орговое наименование:

ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование:

ѕирфенидон

Ћекарственна€ форма:

капсулы

—остав:

1 капсула содержит:
ƒействующее вещество: пирфенидон Ц 267,0 мг;
¬спомогательные вещества: кроскармеллоза натри€ Ц 26,5 мг, целлюлоза микрокристаллическа€ тип 102 Ц 24,0 мг, повидон  30 Ц 6,0 мг, магни€ стеарат Ц 1,5 мг; желатинова€ капсула (крышечка, корпус Ц титана диоксид (≈ 171) 2,00%, желатин до 100%) Ц 76,0 мг.

ќписание

“вЄрдые желатиновые капсулы, размер є 1, корпус и крышечка белого или почти белого цвета, непрозрачные. —одержимое капсул: порошок от белого до светло-желтого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа

»ммунодепрессивное средство

 од ј“’:

L04AX05

‘армакологические свойства

‘армакодинамика

ћеханизм действи€

ћеханизм действи€ пирфенидона до конца не установлен. ќднако существующие данные указывают на то, что пирфенидон про€вл€ет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных модел€х легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

»диопатический легочный фиброз (»Ћ‘) Ц это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включа€ фактор некроза опухоли альфа (‘Ќќ-α) и интерлейкин-1-бета (»Ћ-1β).

ƒоказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

ѕирфенидон ослабл€ет пролиферацию фибробластов, продукцию св€занных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (“‘–β) и фактор роста тромбоцитов (‘–“).

 линическа€ эффективность

 линическа€ эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследовани€х 3-й фазы у пациентов с »Ћ‘.

¬ 2-х исследовани€х (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон примен€лс€ в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. »сследовани€ были почти идентичны по дизайну за несколькими исключени€ми, включа€ группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). ѕервичной конечной точкой в обоих исследовани€х было изменение форсированной жизненной емкости легких (‘∆≈Ћ) от исходного уровн€ до 72-й недели в процентах.

¬ первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (‘∆≈Ћ) (порог, показательный дл€ риска смертности при »Ћ‘) от исходного уровн€ до 72-й недели лечени€ было значимо меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р = 0,001).

¬о втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, снижалось процентное уменьшение расчетной ‘∆≈Ћ от исходного уровн€ до 24-й недели (р<0,001), до 36-й недели (р=0,011) и 48-й недели (р=0,005).

Ќа 72-й неделе уменьшение ‘∆≈Ћ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих пирфенидон, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). ”меньшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровн€ до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанци€ сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих пирфенидон (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследовани€)).

¬ объединенном анализе выживаемости в двух исследовани€х (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сутки составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (HR) 0,77 [95%-й доверительный интервал (ƒ»), 0,47-1,28]).

¬ третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон в дозе 2403 мг/сутки сравнивали с плацебо в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель. —нижение в процентах расчетной ‘∆≈Ћ от исходного уровн€ до 52-й недели терапии (первична€ конечна€ точка) было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р<0,000001). Ќа 52-й неделе уменьшение от исходного уровн€ расчетной ‘∆≈Ћ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. ”меньшение пройденного рассто€ни€ в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровн€ до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).

¬ заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м мес€це смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном 2403 мг/сутки (3,5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизилс€ на 48% в течение первых 12 мес€цев (HR 0,52 [95%-й ƒ», 0,31-0,87], р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).

ƒоклинические данные по безопасности

јнализ доклинических данных профил€ безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не вы€вил опасности дл€ пациентов.

 анцерогенность

«начимых дл€ пациентов изменений не вы€влено.

ћутагенность

ѕирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не про€вил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (”‘). ѕри тестировании под действием ”‘ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хом€чка.

Ќарушение фертильности

” животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществл€етс€ через плаценту с возможностью накоплени€ в амниотической жидкости. ѕри высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлин€лс€ эстральный цикл, отмечалась высока€ частота нерегул€рных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлин€лась гестаци€, и снижалась жизнеспособность плода. ¬ ходе исследований у лактирующих крыс было вы€влено, что пирфенидон и его метаболиты выдел€ютс€ с молоком и могут в нем накапливатьс€.

“ератогенность

»сследовани€ токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного вли€ни€ на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. ƒоказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.

ѕрочее

‘ототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введени€ внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра ј и ¬ (”‘ј/”‘¬). “€жесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

‘армакокинетика

¬сасывание

ѕрием пирфенидона в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (—max) (на 50%) и меньшему вли€нию на площадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. ѕри применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывани€ пирфенидона замедл€лась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак. Ѕиоэквивалентность капсул и таблеток была подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарна€ доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак. ѕосле приема пищи таблетка 801 мг соответствовала критери€м биоэквивалентности, основанным на измерении площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC), по сравнению с капсулами. 90% доверительный интервал дл€ максимальной концентрации —max (108,26%-125,60%) был немного выше стандартной верхней границы биоэквивалентности. Ёффект от приема пищи был сопоставим при применении капсул и таблеток. ѕосле приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновени€ нежелательных €влений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. “аким образом, пирфенидон рекомендуетс€ принимать с пищей дл€ снижени€ частоты тошноты и головокружени€.

јбсолютна€ биодоступность пирфенидона у людей не определ€лась.

–аспределение

ѕирфенидон св€зываетс€ с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. ќбщий средний уровень св€зывани€ варьировал от 50% до 58% при концентраци€х, наблюдаемых в клинических исследовани€х (1-100 мкг/мл). —редний кажущийс€ объем распределени€ в равновесном состо€нии после перорального применени€ составл€л примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в ткан€х.

ћетаболизм

¬ ходе исследовани€ метаболизма in vitro с печеночными микросомами было вы€влено, что примерно 70-80% пирфенидона метаболизируетс€ преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включа€ изоферменты CYP2C9, 2—19, 2D6 и 2≈1. »сследовани€ in vitro и in vivo к насто€щему времени не вы€вили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, св€занные с активностью самого пирфенидона.

¬ыведение

 лиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. ¬ исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижалс€ примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. ѕосле применени€ однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийс€ терминальный период полувыведени€ составл€л примерно 2,4 часа. ѕримерно 80% пирфенидона, примен€емого перорально, выдел€етс€ почками в течение последующих 24 часов. Ќаибольшее количество пирфенидона выдел€етс€ в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выдел€етс€ почками в неизмененном виде.

‘армакокинетика у особых групп пациентов

Ќарушение функции печени

¬ ходе изучени€ фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс ¬ по шкале „айлд-ѕью) и без нарушени€ функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применени€ однократной дозы 801 мг пирфенидона (3x267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. ѕирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђќсобые указани€ї).

Ќарушение функции почек

” пациентов с нарушением функции почек от легкой до т€желой степени т€жести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). »сходный препарат преимущественно метаболизировалс€ до 5-карбокси-пирфенидона. AUC0-∞ 5-карбокси-пирфенидона была значительно выше у пациентов с умеренным нарушение функции почек (р=0,009) и т€желым нарушением функции почек (р<0,0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

¬оздействие 5-карбокси-пирфенидона увеличиваетс€ в 3,5 и более раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек.

 линически фармакодинамическа€ активность метаболита у пациентов с умеренными нарушени€ми функции почек не может быть исключена.

” пациентов с легким нарушением функции почек, получающих пирфенидон, коррекци€ дозы не требуетс€. ѕирфенидон не следует примен€ть у пациентов с т€желым нарушением функции почек (клиренс креатинина (  ) <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

ѕоказани€ к применению

»диопатический легочный фиброз у взрослых.

ѕротивопоказани€

  • √иперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.
  • јнгионевротический отек после применени€ пирфенидона в анамнезе.
  • ќдновременное применение флувоксамина (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї),
  • “€желое нарушение функции почек (   <30 мл/мин).
  • “ерминальна€ стади€ болезни почек, требующа€ диализа.
  • “€желые нарушени€ функции печени.
  • “ерминальна€ стади€ болезни печени.
  •  урение.
  • ќдновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1ј2.
  • Ѕеременность и период грудного вскармливани€.
  • ƒетский возраст до 18 лет.

— осторожностью

  • Ћегкое и умеренное нарушение функций печени (класс ј и ¬ по шкале „айлд-ѕью).
  • ќдновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.
  • ќдновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2.
  • ”меренное нарушение функции почек (   30-50 мл/мин).

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

ќтсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.

” животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. ѕри введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлеваетс€ гестаци€ и снижаетс€ жизнеспособность плода. Ќеобходимо избегать применени€ препарата во врем€ беременности.

‘ертильность

¬ ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

ѕериод грудного вскармливани€

Ќеизвестно, выдел€етс€ ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. ƒоступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накоплени€ пирфенидона и/или метаболитов в молоке (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї). Ќельз€ исключить риск дл€ грудных детей.

–ешение о прекращении грудного вскармливани€ или назначении пирфенидона должно приниматьс€ с учетом преимущества грудного вскармливани€ дл€ ребенка и пользы терапии препаратом дл€ матери.

—пособ применени€ и дозы

 апсулы препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует принимать во врем€ еды (дл€ уменьшени€ чувства тошноты и головокружени€), проглатыва€ целиком и запива€ водой (см. разделы Ђѕобочное действиеї и Ђ‘армакологические свойстваї).

—тандартный режим дозировани€

¬зрослые

–екомендованна€ суточна€ доза препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ дл€ пациентов с »Ћ‘: 3 капсулы по 267 мг (всего 801 мг) 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).

¬ начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки (9 капсул) в течение 14 дней следующим образом:

  • ƒни 1-7: одна капсула (267 мг) 3 раза в день (801 мг/сутки);
  • ƒни 8-14: две капсулы (всего 534 мг) 3 раза в день (1602 мг/сутки);
  • ƒень 15 и далее: три капсулы (всего 801 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки).

Ќе рекомендуетс€ примен€ть препарат в дозе более 2403 мг/сутки (см. раздел Ђѕередозировкаї).

ѕациенты, пропустившие подр€д 14 или более дней терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.

ѕри прерывании менее чем на 14 дней подр€д терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.

 оррекци€ дозы

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта.

ѕациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных €влений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.

ѕри сохранении данных симптомов дозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ можно снизить до 267 мг Ц 534 мг (1-2 капсулы) 2-3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы в зависимости от переносимости.

¬ случае если данные симптомы сохран€ютс€, рекомендуетс€ прервать лечение на 1-2 недели до разрешени€ симптомов.

–еакции фоточувствительности или сыпь.

ѕациентам с легкими или умеренными реакци€ми фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывани€ на солнце (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ƒозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ можно снизить до 801 мг/сутки (1 капсула 267 мг 3 раза в день). ≈сли сыпь сохран€етс€ более 7 дней, терапию препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководству€сь указанными выше рекомендаци€ми.

ѕациентам с т€желыми реакци€ми фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратитьс€ за медицинской помощью (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ѕосле разрешени€ сыпи препарат ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ можно примен€ть снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.

Ќарушени€ со стороны печени.

ѕри повышении активности Ђпеченочныхї аминотрансфераз (јЋ“, ACT) от >3 до <5׬√Ќ (верхн€€ граница нормы) без повышени€ уровн€ билирубина после начала терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. —ледует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развити€ токсичности со стороны печени. ¬ случае клинической необходимости дозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует снизить или прервать терапию.  ак только Ђпеченочныеї тесты нормализуютс€, дозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

ѕри повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5׬√Ќ (верхн€€ граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражени€ печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5׬√Ќ терапию препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует отменить и повторно не возобновл€ть.

ƒозирование в особых случа€х

ƒети

Ёффективность и безопасность применени€ пирфенидона у детей не установлены.

ѕациенты пожилого и старческого возраста

ѕациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

Ќарушение функции печени

ѕациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т.е. класс ј и ¬ по шкале „айлд-ѕью) коррекции дозы не требуетс€. ќднако, поскольку у некоторых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени концентраци€ пирфенидона в плазме может повышатьс€, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ в данной попул€ции. «а пациентами следует тщательно наблюдать на предмет по€влени€ признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї и Ђ‘армакологические свойстваї). ѕрименение пирфенидона у пациентов с т€желым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуетс€ использовать при таких состо€ни€х (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї). ¬ ходе лечени€ необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности Ђпеченочныхї ферментов может потребоватьс€ коррекци€ дозы (см. разделы Ђќсобые указани€ї, Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђ‘армакокинетика у особых групп пациентовї).

Ќарушение функции почек

ѕациентам с легким нарушением функции почек коррекци€ дозы не требуетс€. “ерапию пирфенидоном следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Ќе следует проводить терапию пирфенидоном пациентам с т€желым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђ‘армакокинетика у особых групп пациентовї).

ѕобочное действие

–езюме профил€ безопасности

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были соответственно: тошнота (32,4% и 12,2%), сыпь (26,2% и 7,7%), диаре€ (18,8% и 14,4%), утомл€емость (18,5% и 10,4%), диспепси€ (16,1% и 5,0%), снижение аппетита (20,7% и 8,0%), головна€ боль (10,1% и 7,7%) и реакции фоточувствительности (9,3% и 1,1%).

“абличный перечень нежелательных реакций

¬ “аблице 1 представлены нежелательные лекарственные реакции с частотой возникновени€ ≥2%, отмеченные в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки и в ходе пострегистрационного наблюдени€.

ƒл€ описани€ частоты нежелательных реакций используютс€ следующие категории:

  • очень часто (≥1/10);
  • часто (≥1/100 и <1/10);
  • нечасто (≥1/1000 и <1/100);
  • редко (≥ 1/10000 и <1/1000);
  • очень редко (<1/10000, включа€ отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихс€ данных). Ќежелательные реакции представлены в пор€дке убывани€ их серьезности.

“аблица 1.

 ласс систем органов „астота
»нфекционные и паразитарные заболевани€
»нфекции верхних отделов дыхательных путей ќчень часто
»нфекции мочевывод€щих путей „асто
Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы
јгранулоцитоз1 Ќечасто
Ќарушени€ со стороны иммунной системы
јнгионевротический отек1 Ќечасто
јнафилакси€ „астота неизвестна
Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€
—нижение массы тела, снижение аппетита ќчень часто
√ипонатриеми€1 Ќечасто
Ќарушени€ психики
Ѕессонница ќчень часто
Ќарушени€ со стороны нервной системы
√оловна€ боль, головокружение ќчень часто
—онливость, дисгевзи€ (нарушение вкуса), летарги€ „асто
Ќарушени€ со стороны сосудов
ѕриливы „асто
Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€
ќдышка, кашель ќчень часто
ѕродуктивный кашель „асто
Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта
ƒиспепси€, тошнота, диаре€, рвота, гастроэзофагеальна€ рефлюксна€ болезнь, рвота, запор ќчень часто
¬здутие живота, ощущение дискомфорта в животе, боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), дискомфорт в желудке, гастрит, метеоризм „асто
Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей
ѕовышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (јЋ“), гамма-глутаминтрансферазы (√√“) „асто
ѕовышение уровн€ билирубина в сыворотке совместно с повышением активности јЋ“ и ACT1, лекарственное поражение печени, включа€ отдельные случаи с летальным исходом2 Ќечасто
Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей
—ыпь ќчень часто
–еакции фоточувствительности, зуд, эритема, сухость кожи, эритематозна€ сыпь, макул€рна€ сыпь, зуд€ща€ сыпь. „асто
Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
јртралги€ ќчень часто
ћиалги€ „асто
ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€
”томл€емость ќчень часто
јстени€, экстракардиальна€ боль в груди „асто
“равмы, интоксикации и осложнени€ манипул€ций
—олнечный ожог „асто

1 Ќежелательные €влени€, вы€вленные в ходе пострегистрационного наблюдени€.
2 —лучаи т€желого лекарственного поражени€ печени, включа€ случаи с летальным исходом были идентифицированы при пострегистрационном наблюдении (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї и Ђќсобые указани€ї).

ќписание отдельных нежелательных реакций

—нижение аппетита

¬ ходе опорных клинических исследований, случаи снижени€ аппетита легко поддавались контрою и в целом не приводили к значительным последстви€м. Ќечасто случаи снижени€ аппетита сопровождались значительным снижением массы тела и требовали медицинского вмешательства.

ѕередозировка

 линический опыт, св€занный с передозировкой, ограничен.

ѕри применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличени€ дозы, максимальна€ суммарна€ доза 4806 мг/сугки) наблюдавшиес€ нежелательные реакции были легкой степени т€жести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакци€м на пирфенидон.

¬ случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включа€ наблюдение за показател€ми жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состо€нием пациента.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ѕримерно 70-80% пирфенидона первично метаболизируетс€ посредством изофермента CYP1A2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включа€ CYP2C9, 2—19, 2D6 и 2≈1.

—ледует избегать употреблени€ грейпфрутового сока во врем€ терапии пирфенидоном, так как он €вл€етс€ ингибитором CYP1A2.

‘лувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2

—овместное применение пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим вли€нием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2—19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некур€щих пациентов.

ѕрепарат ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). Ћечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ и не принимать флувоксамин во врем€ терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ вследствие снижени€ клиренса пирфенидона.

ћощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстрапол€ции результатов исследовани€ in vitro в услови€ in vivo). ѕри невозможности избежать совместного применени€ препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1A2, дозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула 267 мг три раза в день). —ледует проводить тщательное наблюдение за пациентами дл€ вы€влени€ нежелательных реакций, св€занных с терапией препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ. ѕри необходимости следует отменить терапию препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђќсобые указани€ї).

ќдновременное применение препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1A2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. ѕри невозможности избежать применени€ ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы по 267 мг (всего 534 мг) три раза в день). —ледует про€вл€ть осторожность при одновременном применении препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ и умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).

Ќе следует примен€ть препарат ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ с препаратами/комбинаци€ми препаратов, €вл€ющихс€ умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2—19, 2D6 и 2≈1).

—ледует про€вл€ть особую осторожность при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP1A2 в комбинации с ингибиторами одного или более изоферментов CYP, вовлеченных в метаболизм пирфенидона (таких как CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2—19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуоксетин, пароксетин)).

 урение и индукторы изофермента CYP1A2

Ёкспозици€ пирфенидона у кур€щих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не кур€щих пациентов.

 урение способно усиливать выработку Ђпеченочныхї ферментов, тем самым повыша€ клиренс и снижа€ экспозицию пирфенидона. —ледует избегать сопутствующего применени€ мощных индукторов изофермента CYP1A2, в том числе курени€, в ходе терапии пирфенидоном, исход€ из зарегистрированного взаимодействи€ с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. ѕациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1A2 и прекратить курение до и во врем€ лечени€ пирфенидоном.

—опутствующа€ терапи€ умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

ќдновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. —ледует избегать одновременного применени€ данных лекарственных препаратов.

ќсобые указани€

‘ункци€ печени

Ћекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию пирфенидоном. ѕри пострегистрационном наблюдении данные повышени€ нечасто сопровождались одновременным повышением уровн€ билирубина и т€желыми клиническими последстви€ми, включа€ отдельные случаи с летальным исходом. ‘ункциональные Ђпеченочныеї тесты (јЋ“, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ, затем с интервалами один раз в мес€ц в первые 6 мес€цев и далее с интервалами один раз в три мес€ца. —ледует незамедлительно проводить функциональные Ђпеченочныеї тесты у пациентов с симптомами поражени€ печени, включа€ утомл€емость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи и желтуху. ¬ случае значительного повышени€ активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражени€ печени дозу препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ следует скорректировать или отменить лечение. ” пациентов с подтвержденным повышением активности јЋ“, ACT или уровн€ билирубина в ходе лечени€ может потребоватьс€ изменение дозы (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). ”читыва€ возможность увеличени€ экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы ј и ¬ по „айлд-ѕью) в анамнезе. —ледует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличи€ признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1A2. ƒанные о применении пирфенидона у пациентов с т€желым нарушением функции печени отсутствуют. ѕрименение препарата у данной группы пациентов не рекомендуетс€.

–еакции фоточувствительности и сыпь

—ледует избегать или минимизировать воздействие пр€мого солнечного света (включа€ лампы солнечного света) во врем€ терапии препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ. —ледует проинформировать пациентов о необходимости применени€ эффективных солнцезащитных средств днЄм, использовани€ одежды, защищающей от солнечного воздействи€ и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. —ледует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. ѕри возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоватьс€ коррекци€ дозы или временна€ отмена терапии (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

јнгионевротический отек (отек  винке)/јнафилактический шок

ѕо данным пострегистрационного наблюдени€ у р€да пациентов в ходе лечени€ пирфенидоном наблюдались случаи отека  винке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или €зыка, сопровождающиес€ затруднением дыхани€ и хрипами. »меютс€ также сообщени€ об анафилактических реакци€х.

“аким образом, пациенты с симптомами отека  винке или т€желыми анафилактическими реакци€ми должны немедленно прекратить лечение препаратом ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ.  упирование отека  винке и терапи€ т€желых аллергических состо€ний осуществл€етс€ в соответствии с клиническими рекомендаци€ми.

ѕрепарат ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ не должен примен€тьс€ пациентами со сведени€ми об отеке  винке или €влени€х гиперчувствительности при применении препарата ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ в анамнезе.

√оловокружение

»меютс€ сообщени€ о развитии головокружени€ в ходе лечени€ пирфенидоном. —ледовательно, пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна така€ реакци€ на препарат, до выполнени€ работ, требующих концентрации внимани€ и хорошей координации движений.

¬ ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. ¬ случае, если эпизоды головокружени€ не прекращаютс€ или их течение становитс€ более т€желым, необходимо пересмотреть режим дозировани€ препарата или прекратить его применение.

”томл€емость

»меютс€ сообщени€ о повышенной утомл€емости в ходе применени€ пирфенидона. ѕациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна така€ реакци€ на препарат, до выполнени€ работ, требующих концентрации внимани€ и хорошей координации движений.

ѕотер€ массы тела

»меютс€ сообщени€ о снижении массы тела в ходе терапии пирфенидоном.

Ќеобходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проход€щих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.

»нструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

ѕопадание лекарственного препарата ѕ»–‘≈Ќ»ƒќЌЃ в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Ќе следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. ”ничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводитьс€ в соответствии с локальными требовани€ми.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами

ѕрепарат ѕ»–‘ј—ѕ≈ Ѓ может вызывать головокружение и утомл€емость, что может оказать умеренное вли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами, поэтому при по€влении указанных симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

‘орма выпуска

 апсулы 267 мг

ѕо 270 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого цвета с завинчивающейс€ крышкой из полипропилена с защитой от вскрыти€ детьми и контролем первого вскрыти€.

Ѕанку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Ќа клапана пачки нанос€т этикетки контрол€ первого вскрыти€ из пленки полиэтиленовой.

—рок годности

2 года.
Ќе примен€ть по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€

ѕри температуре не выше 25 ∞—.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

¬ладелец регистрационного удостоверени€ / ѕроизводитель / ќрганизаци€, принимающа€ претензии потребител€

ќќќ Ђјспектус фармаї, –осси€


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы
ƒругие препараты из группы ѕрепараты, примен€емые при заболевани€х органов дыхани€ (отхаркивающие, подавл€ющие кашель, противоастматические и бронхорасшир€ющие, стимул€торы дыхани€)