ј«ј“»ќѕ–»Ќ 50ћ√. є50  јѕ—. /ќ«ќЌ/



—тоимость в аптеках:
Ѕиомедсервис на ул. 70 лет ќкт€бр€, д. 14, 8-3812-70-06-71, 8-913-636-03-69 900 руб.
Ѕиомедсервис на ул.  уйбышева, д. 62, 8-3812- 56-94-88, 8-3812-56-94-85, 8-913-685-12-21 890 руб.
Ѕиомедсервис на проспекте ћира, д. 22, тел. 8-3812-60-71-89, 8-3812-60-62-73, 8-983-526-39-96 820 руб.
Ѕиомедсервис ул. ƒекабристов, д. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 900 руб.


»нструкци€ по применению:

“орговое наименование препарата

јзатиоприн

ћеждународное непатентованное наименование

јзатиоприн

Ћекарственна€ форма

таблетки

—остав

Ќа одну таблетку:

јктивное вещество: азатиоприн - 50 мг.

¬спомогательные вещества: желатин - 0,26 мг, крахмал картофельный - 10 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38,24 мг, кросповидон (полипласдон XL-10) - 0,5 мг, кальци€ стеарат - 1 мг.

ќписание

“аблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком, цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.

 

‘армакотерапевтическа€ группа

»ммунодепрессивное средство

‘армакодинамика:

јзатиоприн - тиоловое производное, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основани€м; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие.
¬ключа€сь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, перевод€щую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (“» ). “»  подавл€ет р€д реакций с участием инозиновой кислоты (» ), включа€ превращение »  в ксантиновую и адениловую кислоты. ¬ ходе метилировани€ “»  образуетс€ метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. ¬ св€зи с потерей способности клеток образовывать “»  возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.
»ммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества “-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, по€влением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. ¬ сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). ¬ больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавл€ет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

‘армакокинетика:

¬сасывание: азатиоприн хорошо всасываетс€ в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. ¬рем€ наступлени€ —mах - 1-2 ч.

–аспределение: св€зь с белками плазмы - низка€. ѕроникает через плаценту, накапливаетс€ в грудном молоке. —реднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

 

ћетаболизм: после "первого прохождени€" через печень метаболизируетс€ в меркаптопурин (активный метаболит), быстро-захватываетс€ из крови ткан€ми. ќкисление и метилирование - в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочева€ кислота) под воздействием ксантиноксидазы. ѕериод полувыведени€ “1/2 - 5 ч.

¬ыведение: азатиоприн преимущественно выводитс€ в виде 6-тиоурациловой кислоты с мочой. ¬ моче также определ€етс€ в незначительном количестве 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол. “олько небольшое количество прин€той дозы азатиоприна выводитс€ cмочой в неизмененном виде. ”дал€етс€ при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

ѕоказани€:

ѕрофилактика реакции отторжени€ при трансплантации почек, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, системна€ красна€ волчанка, дерматомиозит, узелковый периартериит, приобретенна€ гемолитическа€ анеми€, идиопатическа€ тромбоцитопеническа€ пурпура, гангренозна€ пиодерми€, псориаз, болезнь  рона, неспецифический €звенный колит, миастени€, пузырчатка, синдром –ейтера, лучевой дерматит, псевдогипертрофическа€ миопати€.

Ќеэффективность и противопоказани€ к назначению глюкокортикостероидов или необходимость снижени€ их дозировки (у больных с побочными эффектами от их применени€ и/или высоким риском их развити€).

јзатиоприн примен€етс€ в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами.

ѕротивопоказани€:

√иперчувствительность, угнетение гемопоэза (гипопластическа€ и апластическа€ анеми€, лейкопени€, лимфопени€, тромбоцитопени€), печеночна€ недостаточность, беременность, период лактации.

 

Ѕеременность и лактаци€:

јзатиоприн противопоказан беременным женщинам или планирующим беременность в ближайшее врем€ без тщательной оценки соотношени€ степени риска и пользы.

“ератогенность азатиоприна касаетс€ мужчин и женщин.  ак в случае любой цитотоксической химиотерапии, должна быть рекомендована адекватна€ контрацепци€, если один из партнеров получает азатиоприн.

≈сть сообщени€ о преждевременных родах и дефиците веса детей, рожденных от матерей, получающих азатиоприн, особенно в комбинации с кортикостероидами. »звестно о самопроизвольных абортах вследствие применени€ азатиоприна любым из родителей.

јзатиоприн и/или его метаболиты обнаруживались в низкой концентрации в крови плода и амниотической жидкости у женщин, получающих азатиоприн.

Ћейкопени€ и/или тромбоцитопени€ определ€лись у новорожденных, чьи матери принимали азатиоприн на прот€жении беременности. ѕовышенное внимание должно быть уделено наблюдению за гематологическими показател€ми во врем€ беременности.

јзатиоприн противопоказан в период лактации. 6-ћѕ обнаруживаетс€ в грудном молоке женщин, получающих азатиоприн.

—пособ применени€ и дозы:

¬нутрь.

¬зрослые

“рансплантаци€

ƒо 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.

ѕоддерживающа€ доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости.

ƒаже в случае применени€ низких доз поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжени€ трансплантата.

ƒругие заболевани€

Ќачальна€ доза 1-3 мг/кг/сутки и должна подбиратьс€ в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и мес€цев от начала лечени€) и гематологической переносимости.

≈сли терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровн€, который сохран€ет полученный эффект. ≈сли в течение 3 мес€цев клинический эффект не достигнут, то азатиоприн следует отменить. ќднако при воспалительных заболевани€х кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 мес€цев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3-4 мес€ца.

ѕоддерживающа€ доза может колебатьс€ от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определ€етс€ заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.

ѕрименение у пожилых пациентов

ќпыт применени€ азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. —ледует примен€ть минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. ќсобое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой дл€ сохранени€ терапевтического эффекта.

ƒети

“рансплантаци€

—мотри дозировки дл€ взрослых при трансплантации.

ƒругие заболевани€

—мотри дозировки дл€ взрослых при других заболевани€х.

ѕочечна€ /печеночна€ недостаточность

” пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью должны примен€тьс€ минимальные дозы терапевтического диапазона.

ѕобочные эффекты:

„астота встречаемости побочных эффектов при использовании азатиоприна варьирует в зависимости от патологии, служащей основанием дл€ его назначени€.

 лассификаци€ нежелательных побочных реакций по частоте:

ќчень частые: ≥ 1/10 назначений

„астые: ≥1/100 - <1/10 назначений

Ќечастые: ≥1/1000 - <1/100 назначений

–едкие: ≥1/10000 - <1/1000 назначений

ќчень редкие: <1/10000 назначений

»нфекционные и паразитарные заболевани€

Ќечастые: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции.

ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы)

–едкие: новообразовани€, включа€ лимфомы, рак кожи, острую миелоидную лейкемию и миелодисплазию.

–иск развити€ лимфом и других злокачественных новообразований, главным образом, рака кожи, возрастает у пациентов, у которых проводитс€ иммунодепрессивна€ терапи€; особенно у реципиентов трансплантатов органов, получающих агрессивную терапию. ѕоэтому така€ терапи€ должна поддерживатьс€ на минимально допустимом уровне доз, необходимом дл€ сохранени€ ее эффективности. ѕовышенный риск развити€ лимфом по сравнению с общей попул€цией у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих имунодепрессанты, св€зан, по крайней мере, частично с самим заболеванием.

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы

ќчень частые: депресси€ костного мозга, лейкопени€.

„астые: тромбоцитопени€.

Ќечастые: анеми€.

–едкие: агранулоцитоз, панцитопени€, апластическа€ анеми€, мегалобластическа€ анеми€, эритроидна€ гипоплази€.

јзатиоприн может вызывать обратимую зависимую от дозы депрессию костного мозга, чаще всего про€вл€ющуюс€ лейкопенией, иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией и апластической анемией. Ёто наблюдаетс€ у пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, почечной и печеночной недостаточностью, которые предрасположены к токсическим реакци€м со стороны костного мозга, и у пациентов, у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приеме с аллопуринолом.

ќбратимое зависимое от дозы увеличение среднего объема клеток крови и содержани€ гемоглобина в эритроцитах встречалось при приеме азатиоприна.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы

Ќечастые: реакции гиперчувствительности.

ѕри применении азатиоприна иногда развиваютс€ некоторые клинические про€влени€ идиосинкразии в рамках синдрома гиперчувствительности.   ним относ€тс€ обща€ слабость, головокружение, тошнота, рвота, диаре€, лихорадка, экзантема, сыпь, миалгии, артралгии, нарушение функции почек и гипотензи€.

¬о многих случа€х анализ показал св€зь этих симптомов с азатиоприном. Ќемедленна€ отмена азатиоприна и, при необходимости, назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили к выздоровлению в большинстве случаев.

¬ случае развити€ реакций гиперчувствительности на азатиоприн необходимо оценивать возможность продолжени€ дальнейшей терапии индивидуально.

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€

ќчень редкие: обратимый пневмонит.

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта

„астые: тошнота.

Ќечастые: панкреатит.

–едкие: при трансплантации органов встречаютс€ колит, дивертикулит; при воспалительных заболевани€х кишечника - перфораци€ кишечника, т€жела€ диаре€.

” небольшого числа пациентов возникает тошнота при первом применении азатиоприна, котора€ облегчаетс€ при приеме препарата после еды.

—ерьезные осложнени€, включающие колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов, трансплантатов органов, получающих иммунодепрессивную терапию. ќднако этиологи€ этих осложнений еще не установлена, и, возможно, их вызывают высокие дозы кортикостероидов. “€жела€ диаре€ развивалась у пациентов, получающих азатиоприн при воспалительных заболеваний кишечника. Ќеобходимо принимать во внимание возможность развити€ у этих пациентов обострени€ симптомов, св€занного с дозой препарата.

√истологические про€влени€, такие как дилатаци€ синусов печени, печеночна€ пурпура, веноокклюзионна€ болезнь и узловата€ регенеративна€ гиперплази€, частично или полностью исчезают при отмене азатиоприна.

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей

–едкие: алопеци€.

¬о многих случа€х выпадение волос прекращаетс€, несмотр€ на продолжение терапии. ¬заимосв€зь этого симптома с приемом азатиоприна не определена.

ѕередозировка:

—имптомы: диспепсические €влени€, панцитопени€, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинеми€. »зъ€звление на слизистой оболочке глотки, кровоподтеки и кровотечени€ - это главные симптомы депрессии костного мозга, возникающей в результате передозировки азатиоприна, которые достигают максимума после 9-14 дней применени€. »х по€вление более веро€тно при хронической, чем при острой однократной передозировке. —ообщаетс€ о пациенте, которые прин€л однократную сверхдозу 7,5 г азатиоприна. Ќемедленными токсическим про€влени€ми этой сверхдозы были тошнота, рвота и диаре€, а затем небольша€ лейкопени€ и легкие нарушени€ функции печени. ¬ыздоровление было неполным.

Ћечение: промывание желудка. —пецифического антидота не существует. Ќеобходимо последующее наблюдение с гематологическим мониторированием, чтобы оказать быструю помощь при развитии побочных реакций. Ёффективность диализа неизвестна, хот€ азатиоприн частично выводитс€ с помощью гемодиализа.

¬заимодействие:

јллопуринол/оксипуринол/тиопуринол

јктивность ксантиновой оксидазы ингибируетс€ аллопуринолом, оксипуринолом к тиопуринолом, что сопровождаетс€ снижением конверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту.  огда аллопуринол, оксипуринол и/или тиопуринол назначаетс€ одновременно с 6-ћѕ или азатиоприном, доза последних должна быть уменьшена на одну четверть от первоначальной дозы.

Ќейромышечные блокаторы

јзатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду, вызываемую депол€ризирующими препаратами (сукцинилхолин), и может уменьшать блокаду, вызванную недепол€ризирующими препаратами (тубокурарин). —ила этих взаимодействий значительно варьирует.

¬арфарин

—ообщаетс€ о подавлении антикоагул€нтного эффекта варфарина при его назначении с азатиоприном.

÷итостатические/миелодепрессивные препараты

ѕо возможности следует избегать одновременного применени€ с азатиоприном цитостатических препаратов или препаратов с миелодепрессивным эффектом, таких как пеницилламин.

»меютс€ клинические данные о взаимодействии азатиоприна и котримоксазола с развитием гематологических нарушений.

ѕриводитс€ описание случа€, позвол€ющего предположить св€зь гематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна и каптоприла.

≈сть предположние, что циметидин и индометацин могут усиливать миелодепрессивный эффект азатиоприна при одновременном назначении.

јминосалицилаты

јминосалициловые производные (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) in vitro ингибируют фермент “ѕћ“, поэтому они должны назначатьс€ с осторожностью у пациентов, получающих терапию азатиоприном.

ƒругие взаимодействи€

‘уросемид in vitro нарушает метаболизм азатиоприна тканью печени.  линическа€ значимость этого взаимодействи€ неизвестна.

¬акцины

»ммунодепрессивна€ активность азатиоприна может вызвать атипичный или потенциально неблагопри€тный ответ на живые вакцины, поэтому живые вакцины по теоретическим соображени€м противопоказаны пациентам, принимающим азатиоприн.

—нижение ответа на убитые вакцины вполне веро€тно и наблюдалось на вакцину против гепатита ¬ у пациентов, получающих комбинированную терапию азатиоприном и кортикостероидами.

Ѕыло показано, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не вызывают неблагопри€тного ответа на поливалентную вакцину против пневмококка, что оценивалось на основании средней концентрации антикапсул€рного специфического антитела.

ќсобые указани€:

ћониторирование

ѕри применении азатиоприна существует потенциальна€ опасность развити€ токсических осложнений, поэтому его можно назначить только в том случае, если пациент получит адекватное наблюдение на прот€жении терапии.

ѕредполагаетс€, что в течение первых 8 недель терапии полный анализ крови, включа€ определение тромбоцитов, должен выполн€тьс€ еженедельно или чаще, если примен€етс€ высока€ доза препарата или у пациента имеютс€ т€желые почечные и/или печеночные нарушени€. ¬ дальнейшем анализы крови можно контролировать реже, но полный анализ крови нужно повтор€ть ежемес€чно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 мес€цев.

ѕациенты, получающие азатиоприн, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать обо всех случа€х инфекций, по€влени€ неожиданных кровоподтеков, кровотечени€ или других признаков угнетени€ костного мозга.

Ќекоторые индивидуумы с врожденным дефицитом фермента, тиопуринметилтрансферазы (“ѕћ“) могут быть гиперчувствительны к миелодепрессивному эффекту азатиоприна и иметь склонность к быстрому развитию депрессии костного мозга после начала лечени€ азатиоприном. Ёта проблема может обостр€тьс€ комбинацией с препаратами, которые подавл€ют “ѕћ“ (олсалазин, месалазин или сульфасалазин).

ѕочечна€ и/или печеночна€ недостаточность

ѕредполагаетс€, что токсичность азатиоприна усиливаетс€ при почечной недостаточности, но контролируемые исследовани€ не подтвердили это предположение. “ем не менее рекомендуютс€ дозировки на нижней границе диапазона доз и тщательное наблюдение за гематологическими показател€ми. ѕри развитии гематологической токсичности дозы должны быть уменьшены.

ќсторожность необходима при назначении азатиоприна при печеночной недостаточности, при этом должны проводитьс€ регул€рные полные анализы крови и печеночные тесты. ” некоторых пациентов метаболизм азатиоприна может быть нарушен и, следовательно, его дозу следует уменьшить, если развиваютс€ признаки печеночной и гематологической токсичности.

Ќемногочисленные данные свидетельствуют, что азатиоприн неблагопри€тен дл€ пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Ћеша-Ќайхена), и им не следует рекомендовать азатиоприн.

ћутагенность

’ромосомные нарушени€ были обнаружены у мужчин и женщин, получающих азатиоприн. Ќо роль азатиоприна в их возникновении оценить трудно.

’ромосомные нарушени€, исчезающие со временем, были обнаружены у детей пациентов, получающих азатиоприн. «а исключением крайне редких случаев, никаких €вных физических признаков этих нарушений у них не было.

ќтмечаетс€ синергизм действи€ азатиоприна и длительного ультрафиолетового облучени€ у пациентов, принимающих азатиоприн.

¬ли€ние на репродуктивную функцию

”меньшение почечной недостаточности в результате трансплантации почек с последующим назначением азатиоприна сопровождалось усилением репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин, €вл€ющихс€ реципиентами трансплантатов.

 анцерогенность

ѕациенты, принимающие азатиоприн, имеют повышенный риск развити€ лимфом и других злокачественных новообразований, в основном, рака кожи. –иск св€зан с интенсивностью и длительностью иммунодепрессивной терапии в большей степени, чем с применением специфического препарата. —ообщалось, что снижение дозы или отмена иммунодепрессанта может вызвать обратное развитие лимфомы.

ѕациенты, получающие несколько иммунодепрессантов, имеют риск сверхиммунодепрессии, поэтому у них должны примен€тьс€ наименьшие эффективные дозы препаратов.  ак это прин€то у пациентов с повышенным риском рака кожи, должно быть ограничено пребывани€ на солнце и воздействие ультрафиолетового облучени€ с помощью защитной одежды и использовани€ солнцезащитных кремов с высокой степенью защиты.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами:

Ќет данных. ќднако предсказать нарушение способности управл€ть, автомобилем/механизмами, исход€ из фармакокинетики азатиоприна, нельз€.

‘орма выпуска/дозировка:

“аблетки, 50 мг.

”паковка:

ѕо 10 таблеток помещают в контурную €чейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

5 контурных €чейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

”слови€ хранени€:

¬ сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности:

5 лет.

Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы