“офара (тофацитиниб)



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-006676

“орговое наименование:

“офараЃ.

ћеждународное непатентованное наименование:

“офацитиниб.

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

—остав на 1 таблетку:

»нгредиенты  оличество, мг
5 мг 10 мг
ƒействующее вещество:
“офацитиниба аспартат (в пересчете на тофацитиниб) 7,13 (5,0) 14,26 (10,0)
¬спомогательные вещества:
Ћактозы моногидрат 61,307 122,614
÷еллюлоза микрокристаллическа€ (тип 102) 98,063 196,126
 роскармеллоза натри€ 20,000 40,000
ѕолоксамер 407 7,500 15,000
Ќатри€ лаурилсульфат 4,000 8,000
ћагни€ стеарат 2,000 4,000
ћасса €дра таблетки: 200,000 400,000
ѕленочна€ оболочка Ќовомикс √ен II 10528 (Ќƒ фирмы):
гипромеллоза 2,400 4,800
макрогол 0,480 0,960
триацетин 0,360 0,720
лактозы моногидрат 1,260 2,520
титана диоксид 1,500 3,000
ќбща€ масса таблетки: 206,000 412,000

ќписание

Ѕелые или почти белые круглые дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. ядро таблетки белого или почти белого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа:

селективные иммунодепрессанты.

 од ATX:

L04AA29.

‘армакологические свойства

‘армакодинамика

ћеханизм действи€

“офацитиниб представл€ет собой мощный, селективный ингибитор семейства €нус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. ѕо результатам исследовани€ киназ тофацитиниб ингибирует €нус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени Ц тирозин-киназу-2. ¬ тех клетках, где €нус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, св€занных с €нус-киназой-3 и/или €нус-киназой-1, облада€ функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары €нус-киназы-2. »нгибирование €нус-киназы-1 и €нус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включа€ »Ћ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Ёти цитокины выполн€ют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционировани€ и торможени€ передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа.  роме того, ингибирование €нус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как »Ћ-6 и »‘Ќ-γ. ѕри более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала €нус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

‘армакодинамические эффекты

Ћечение тофацитинибом сопровождаетс€ дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. –асчетное максимальное снижение достигаетс€ по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. ќписанные изменени€ обычно разрешаютс€ спуст€ 2-6 недель после окончани€ терапии. Ћечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества ¬-клеток. »зменени€ количества циркулирующих “-лимфоцитов и их субпопул€ций были незначительными и непосто€нными.  линическое значение этих изменений неизвестно.

»зменение общего сывороточного уровн€ IgG, ћ и ј на прот€жении 6-мес€чного периода лечени€ пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

ѕосле лечени€ тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного —-реактивного белка (—-–Ѕ), что сохран€лось на прот€жении всего периода лечени€. »зменени€ уровн€ —-–Ѕ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведени€.

јналогичные изменени€ наблюдались у пациентов с псориазом.

јналогичные изменени€ в “-клетках, ¬-клетках и —–Ѕ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. —умму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.

‘армакокинетика

ѕрофиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуетс€ быстрым всасыванием (максимальна€ плазменна€ концентраци€ достигаетс€ в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведени€ около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. –авновесна€ концентраци€ достигаетс€ в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.

јбсорбци€ и распределение

“офацитиниб хорошо всасываетс€, а его биодоступность составл€ет 74%.

ѕрименение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменени€ми площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC), тогда как максимальна€ концентраци€ (—max) в плазме крови снижаетс€ на 32%. ¬ клинических исследовани€х тофацитиниб примен€ли вне зависимости от приема пищи.

—в€зывание тофацитиниба с белками плазмы крови составл€ет приблизительно 40%. “офацитиниб преимущественно св€зываетс€ с альбумином и не св€зываетс€ с α1-кислым гликопротеином. “офацитиниб в равной степени распредел€етс€ между эритроцитами и плазмой крови.

ћетаболизм и выведение

 лиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществл€етс€ посредством метаболизма в печени и на 30% Ц экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. ћетаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуетс€ изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. ¬ исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% Ц на 8 метаболитов (каждый Ц менее 8% от общей радиоактивности). ѕредполагаетс€, что все метаболиты, которые наблюдаютс€ у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. ” человека не обнаружено стерео конверсии. ‘армакологическа€ активность св€зана с неметаболизированным тофацитинибом.

–езультаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что тофацитиниб €вл€етс€ субстратом дл€ белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR), но не дл€ белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), полипептидного переносчика органических анионов 1¬1 и 1¬3 (ќј“–) или переносчиков органических катионов 1 и 2 типа (ќ—“), и в клинически значимых концентраци€х не €вл€етс€ ингибитором MDR1, ќAT –1¬1/1¬3, ќ—“2, переносчиков органических анионов 1 и 3 типа (ќј“) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP).

‘армакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом

Ѕыло установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

” пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказалс€ менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

” женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.

ѕолученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

ќтмечена почти линейна€ взаимосв€зь между массой тела и объемом распределени€, что приводит к достижению более высокой —max и более низкой минимальной концентрации (Cmin) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. ќднако это различие не рассматриваетс€ как клинически значимое. ћежиндивидуальна€ вариабельность (% коэффициент изменчивости) показател€ AUC дл€ тофацитиниба составл€ет около 27%.

‘армакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом

ѕопул€ционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значени€х массы тела [(61 кг, 109 кг) (10 и 90 процентиль в наборе данных попул€ции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83,3 кг. ” пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет. ” женщин значение AUC, по оценкам, было на 5% ниже, чем у мужчин. »меющиес€ данные также показали, что какие-либо существенные различи€ в значени€х AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют. »зменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC дл€ тофацитиниба, по оценкам, составл€ет около 32%.

‘армакокинетика у пациентов с псориазом

Ѕыло установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Ёто соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. ћежиндивидуальна€ вариабельность AUC составл€ет приблизительно 28%. ћасса тела не вли€ет на клиренс тофацитиниба, в то врем€ как объем распределени€ повышаетс€ при увеличении массы тела. Ёто приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средн€€ равновесна€ концентраци€ тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальна€ концентраци€ тофацитиниба выше, а минимальна€ концентраци€ ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. ќднако такое различие не учитываетс€ как клинически значимое. Ќе было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и т€жести основного заболевани€.

‘армакокинетика у пациентов с активным €звенным колитом

ѕопул€ционный фармакокинетический анализ пациентов с €звенным колитом не вы€вил клинически значимых изменений уровн€ воздействи€ тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности. ¬оздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7,3% выше, чем у пациентов других рас. Ќаблюдалась зависимость между массой тела и объемом распределени€, привод€ща€ к более высокой концентрации (—max) и более низкой (—min) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. “ем не менее, это различие не считаетс€ клинически значимым. ѕо оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с €звенным колитом (коэффициент вариации в%) составл€ет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг два раза в сутки и в дозе 10 мг два раза в сутки, соответственно.

Ќарушение функции почек

” пациентов с легким, умеренным или т€желым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123%, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. ” пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

Ќарушение функции печени

” пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

ѕациенты с т€желым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HBV или HCV не изучались.

ƒетский возраст

»сследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

ѕоказани€ к применению

–евматоидный артрит

ѕрепарат “офараЃ показан дл€ лечени€ взрослых пациентов с умеренным или т€желым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (Ѕѕ¬ѕ).

ѕсориатический артрит

ѕрепарат “офараЃ (тофацитиниб) показан дл€ лечени€ взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом на один или несколько Ѕѕ¬ѕ.

Ѕл€шечный псориаз

ѕрепарат “офараЃ (тофацитиниб) показан дл€ лечени€ взрослых с хроническим бл€шечный псориазом умеренной или т€желой степени выраженности, когда показана системна€ терапи€ и фототерапи€.

язвенный колит

ѕрепарат “офараЃ (тофацитиниб) показан дл€ индукционной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с умеренным или т€желым активным €звенным колитом (я ) с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна (ј«“), 6-меркаптопурина (6-ћѕ) или ингибиторов фактора некроза опухолей (‘Ќќ).

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
  • “€желое нарушение функции печени;
  • »нфицирование вирусами гепатита ¬ и/или — (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
  •  лиренс креатинина менее 40 мл/мин;
  • ќдновременное применение живых вакцин;
  • —ледует избегать одновременного применени€ препарата “офараЃ с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (‘Ќќ), антагонисты интерлейкинов (»Ћ-1R, »Ћ-6R), моноклональные анти-—D20 антитела, антагонисты »Ћ-17, антагонисты »Ћ-12/»Ћ-23, антиинтегрины, селективные ко-стимулирующие модул€торы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку така€ комбинаци€ увеличивает веро€тность выраженной иммуносупрессии и риск развити€ инфекции;
  • “€желые инфекции, активные инфекции, включа€ локальные, т€желые инфекционные заболевани€;
  • ƒефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€;
  • Ѕеременность (безопасность и эффективность не исследовались);
  • ѕериод грудного вскармливани€;
  • ƒетский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

“офараЃ 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам, у которых есть одно или несколько из следующих состо€ний:

  • »спользование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии;
  • —ердечна€ недостаточность;
  • ¬енозна€ тромбоэмболи€ в анамнезе, а именно тромбоэмболи€ глубоких вен или легочна€ эмболи€;
  • Ќаследственное нарушение свертываемости крови;
  • «локачественное новообразование;
  • ѕациенты, подвергающиес€ значительным хирургическим вмешательствам.

— осторожностью

ѕрепарат “офараЃ следует примен€ть с осторожностью:

  • ѕри повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (∆ “) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
  • ” лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в св€зи с высоким риском развити€ инфекционных заболеваний.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

јдекватные, хорошо контролируемые исследовани€ применени€ тофацитиниба у беременных женщин не проводились. ѕрепарат “офараЃ не следует принимать во врем€ беременности.

∆енщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во врем€ терапии препаратом “офараЃ и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

—пособность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. —ледует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом “офараЃ.

—пособ применени€ и дозы

¬нутрь вне зависимости от приема пищи.

–евматоидный артрит

ѕрепарат “офараЃ можно примен€ть в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими Ѕѕ¬ѕ.

–екомендованна€ доза составл€ет 5 мг два раза в день. ” некоторых пациентов может потребоватьс€ увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.

ƒве таблетки препарата “офараЃ 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг и могут использоватьс€ в качестве альтернативы одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг.

ѕсориатический артрит

–екомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг два раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими Ѕћј–ѕ (ссЅћј–ѕ).

Ѕл€шечный псориаз

–екомендованна€ доза препарата “офараЃ дл€ лечени€ бл€шечного псориаза умеренной или т€желой степени составл€ет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел Ђќсобые категории пациентовї).

ƒве таблетки препарата “офараЃ 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг и могут использоватьс€ в качестве альтернативы одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг.

язвенный колит

–екомендуема€ доза препарата “офараЃ дл€ лечени€ взрослых пациентов с умеренным или т€желым активным €звенным колитом составл€ет 10 мг перорально два раза в сутки дл€ индукционной терапии в течение не менее 8 недель, затем 5 мг или 10 мг два раза в сутки дл€ поддерживающей терапии в зависимости от терапевтического ответа.

ƒве таблетки препарата “офараЃ 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг и могут использоватьс€ в качестве альтернативы одной таблетке препарата “офараЃ 10 мг.

»ндукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.

ƒл€ рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ‘Ќќ, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечени€ с применением поддерживающей дозы 10 мг два раза в сутки.

ѕациенты, дл€ которых не сохранилс€ терапевтический эффект препарата “офараЃ в дозе 5 мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата “офараЃ в дозе 10 мг два раза в сутки.

¬ целом, следует примен€ть самую низкую эффективную дозу дл€ поддержани€ терапевтического эффекта.

 оррекци€ дозы в св€зи с лабораторными отклонени€ми

ћожет потребоватьс€ коррекци€ дозы или прекращение терапии в случае развити€ дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включа€ лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).

Ќе рекомендуетс€ начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (ј„Ќ) менее 1000/мм³ и/или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Ќе рекомендуетс€ начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм³.

“аблица 1.  оррекци€ дозы при лимфопении.

—ниженное число лимфоцитов (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
–езультат анализа (клеток/мм³) –екомендации
„исло лимфоцитов больше или равно 500 Ѕез изменений
„исло лимфоцитов меньше 500 (подтверждено повторным анализом) ѕрекращение лечени€


“аблица 2.  оррекци€ дозы при нейтропении

Ќизкое значение ј„Ќ (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
Ћабораторное значение (клеток/мм³) –екомендации
ј„Ќ >1000 ƒоза остаетс€ на прежнем уровне.
ј„Ќ 500-1000 ѕри стойком снижении в этом диапазоне следует снизить дозу или отменить прием до достижени€ ј„Ќ более 1000 клеток/мм³.
ƒл€ пациентов, получающих “офаруЃ в дозе 5 мг два раза в сутки, приостановить прием препарата. ѕри ј„Ќ более 1000 клеток/мм³ возобновить прием препарата “офараЃ в дозе 5 мг два раза в сутки.
ƒл€ пациентов, получающих “офаруЃ в дозе 10 мг два раза в сутки, уменьшить дозу препарата до 5 мг два раза в сутки. ѕри ј„Ќ более 1000 клеток/мм³ увеличить прием препарата “офараЃ в дозе 10 мг два раза в сутки, основыва€сь на клиническом ответе на лечение.
ј„Ќ <500 (подтверждено при повторной оценке) ќтменить терапию.


“аблица 3.  оррекци€ дозы при анемии

Ќизкое значение гемоглобина (см. раздел Ђќсобые указани€ї)
Ћабораторное значение (г/дл) –екомендации
≥9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее ƒоза остаетс€ на прежнем уровне.
<8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке) —ледует прекратить применение препарата “офараЃ до нормализации уровн€ гемоглобина.


ќсобые категории пациентов

Ќарушение функции почек

≈сли дозировка препарата “офараЃ составл€ет 5 мг два раза в сутки, рекомендованна€ доза дл€ пациентов с т€желыми нарушени€ми функции почек составл€ет 5 мг один раз в сутки (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї).  онкретные рекомендации дл€ каждого показани€ представлены ниже.

≈сли дозировка препарата “офараЃ составл€ет 10 мг два раза в сутки, рекомендованна€ доза дл€ пациентов с т€желыми нарушени€ми функции почек составл€ет 5 мг два раза в сутки (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї).  онкретные рекомендации дл€ каждого показани€ представлены ниже.

–евматоидный артрит

ѕациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени т€жести не требуетс€ коррекции дозы.

ƒоза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с т€желым нарушением функции почек (включа€, но не ограничива€сь, пациентов, наход€щихс€ на гемодиализе).

ѕсориатический артрит

” пациентов с нарушени€ми функции почек легкой или умеренной степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. –екомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг один раз в сутки дл€ пациентов с т€желыми нарушени€ми почечной функции (включа€, но не ограничива€сь, пациентов, наход€щихс€ на гемодиализе) (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї).

Ѕл€шечный псориаз

” пациентов с нарушени€ми функции почек легкой или умеренной степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ” пациентов с нарушени€ми функции почек т€желой степени доза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в сутки (включа€, но не ограничива€сь, пациентов, наход€щихс€ на гемодиализе) (см. разделы 4.4. и 5.2).

язвенный колит

” пациентов с нарушени€ми функции почек легкой или умеренной степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ƒл€ пациентов с т€желыми нарушени€ми почечной функции (включа€, но не ограничива€сь, пациентов, наход€щихс€ на гемодиализе) рекомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг два раза в сутки, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг два раза в сутки. –екомендуема€ доза составл€ет 5 мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг два раза в сутки.

Ќарушение функции печени

” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени т€жести коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ≈сли дозировка препарата “офараЃ составл€ет 5 мг два раза в сутки, рекомендованна€ доза дл€ пациентов с нарушени€ми печеночной функции умеренной степени составл€ет 5 мг один раз в сутки.

≈сли дозировка препарата “офараЃ составл€ет 10 мг два раза в сутки, рекомендованна€ доза дл€ пациентов с нарушени€ми печеночной функции умеренной степени составл€ет 5 мг два раза в сутки.

 онкретные рекомендации дл€ каждого показани€ представлены ниже.

–евматоидный артрит

” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени т€жести коррекци€ дозы препарата не требуетс€. Ќе следует примен€ть “офаруЃ у пациентов с т€желым нарушением функции печени. ƒоза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени т€жести.

ѕсориатический артрит

” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени т€жести коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ѕрепарат “офараЃ не рекомендуетс€ принимать пациентам с т€желыми нарушени€ми функции печени. –екомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг один раз в сутки дл€ пациентов с нарушени€ми печеночной функции умеренной степени (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї).

Ѕл€шечный псориаз

” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ѕрепарат “офараЃ не рекомендуетс€ принимать пациентам с т€желыми нарушени€ми функции печени. ” пациентов с нарушени€ми функции печени умеренной степени доза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в сутки (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї).

язвенный колит

” пациентов с нарушени€ми функции печени легкой степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. ѕрепарат “офараЃ не рекомендуетс€ принимать пациентам с т€желыми нарушени€ми функции печени. ƒл€ пациентов с нарушени€ми печеночной функции умеренной степени рекомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг два раза в сутки, если рекомендуема€ доза при нормальной печеночной функции составл€ет 10 мг два раза в сутки, рекомендуема€ доза составл€ет 5 мг один раз в сутки при рекомендуемой дозе 5 мг два раза в сутки при нормальной печеночной функции.

ќдновременное применение с ингибиторами цитохрома –450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19

ƒл€ показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата “офараЃ 5 мг два раза в сутки дл€ пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случа€х к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию изофермента CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг один раз в сутки.

 онкретные рекомендации дл€ каждого показани€ представлены ниже.

–евматоидный артрит

” пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг один раз в день.

” пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг один раз в сутки.

ѕсориатический артрит

–екомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг один раз в сутки дл€ пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). –екомендуема€ доза препарата “офараЃ составл€ет 5 мг один раз в сутки дл€ пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случа€х к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).

Ѕл€шечный псориаз

ƒозировка препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в сутки дл€ пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). ƒозировка препарата “офараЃ не должна превышать 5 мг два раза в сутки дл€ пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случа€х к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).

язвенный колит

ƒл€ пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случа€х умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата “офараЃ следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если пациент принимает 10 мг два раза в сутки, дозу препарата “офараЃ следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если пациент принимает 5 мг два раза в сутки.

ќдновременное применение с индукторами цитохрома –450 (CYP3A4)

ќдновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствами).

ќдновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 не рекомендуетс€.

Ѕл€шечный псориаз у пациентов €понской и корейской национальности

” пациентов данной категории повышен риск развити€ опо€сывающего герпеса. —ледует рассмотреть возможность применени€ препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.

ѕожилые пациенты (≥65 лет)

 оррекци€ дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуетс€.

ѕобочное действие

Ќаиболее частыми серьезными нежелательными реакци€ми, отмечавшимис€ на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции.

¬ исследовани€х индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечени€ наиболее распространенными категори€ми серьезных нежелательных реакций при €звенном колите были нарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции.

–евматоидный артрит

” пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на прот€жении первых 3 мес€цев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с Ѕѕ¬ѕ), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

ќтмена терапии в течение первых 3 мес€цев в св€зи с любой нежелательной реакцией на прот€жении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контрол€, потребовалась в 3,8% случаев дл€ пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% дл€ пациентов из группы плацебо. —амыми частыми нежелательными реакци€ми, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. —амые частые инфекции, привод€щие к отмене терапии, включали опо€сывающий герпес и пневмонию.

»нформаци€ по безопасности получена на основании специального промежуточного анализа одного крупного (N=4362) текущего рандомизированного пострегистрационного исследовани€ безопасности (PASS) у пациентов с –ј в возрасте 50 лет или старше, с хот€ бы одним фактором сердечно-сосудистого риска (факторы сердечно-сосудистого риска определ€ютс€ как: курение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, от€гощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца, наличие в анамнезе реваскул€ризации, шунтировани€ коронарных артерий, инфаркт миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и наличие экстра артикул€рных осложнений, св€занных с –ј, например, узелки, синдром Ўегрена, хроническа€ анеми€, обострение заболеваний дыхательной системы), и получавших стабильную фоновую дозу метотрексата.

ѕациенты были рандомизированы в открытом режиме и получали тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, или ингибитор ‘Ќќ (из ингибиторов ‘Ќќ примен€лс€ или этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю или адалимумаб 40 мг, примен€емый один раз в две недели) в соотношении 1:1:1. ѕервичными конечными точками считались подтвержденные злокачественные новообразовани€ (исключа€ Ќћ– ) и подтвержденные существенные нежелательные €влени€ со стороны сердечно-сосудистой системы (ћј—≈).  умул€тивна€ заболеваемость и статистическа€ оценка конечных точек маскированы. ƒизайн исследовани€ основан на подсчете количества случившихс€ событий и также требует, чтобы по меньшей мере 1500 пациентов закончили наблюдение в течение 3 лет. Ћечение тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки было прекращено, и пациентов переключали на лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки из-за полученной информации о дозозависимом повышении частоты развити€ легочной эмболии.

ѕсориатический артрит

ѕри активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакци€ми в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследовани€х (возникающими у ≥2% пациентов, получавших тофацитиниб, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диаре€, диспепси€, повышенна€ утомл€емость, головна€ боль, назофарингит, фарингит.

ѕроцент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследовани€ составил 3,2% дл€ пациентов, принимающих тофацитиниб и 2,5% дл€ пациентов, принимающих плацебо. Ќаиболее распространенной инфекцией, котора€ приводила к прекращению терапии, был синусит.

ќбщий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.

Ѕл€шечный псориаз

” пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакци€ми на прот€жении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию тофацитинибом и как минимум на 1% выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применени€ тофацитиниба были диаре€, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы ( ‘ ), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринеми€, гиперлипидеми€ и головна€ боль.

 оличество пациентов, у которых терапию тофацитинибом необходимо было отменить вследствие развити€ побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследовани€х составл€ло 3% по сравнению с 4% пациентов, получающих плацебо.

Ќаиболее частыми инфекци€ми, привод€щими к отмене терапии, были пневмони€, инфекции мочевого тракта и опо€сывающий герпес.

язвенный колит

Ќежелательные реакции, которые развивались не менее, чем у 2% пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследовани€х индукционной терапии (исследовани€ OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction-II и OCTAVE SUSTAIN) представл€ли собой повышение уровн€ креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.

¬ исследовани€х индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечени€ наиболее распространенными категори€ми серьезных нежелательных реакций были нарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение €звенного колита.

¬ контролируемых клинических исследовани€х €звенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образовани€ солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших тофацитиниб, отсутствовали. ¬ долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с €звенным колитом, получавших тофацитиниб, были обнаружены злокачественные новообразовани€, включа€ солидные злокачественные новообразовани€ и лимфомы.

¬ исследовани€х индукционной и поддерживающей терапии наиболее часта€ причина прекращени€ исследовани€ заключалась в ухудшении €звенного колита. «а исключением прекращени€ приема препарата по причине ухудшени€ €звенного колита дол€ пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5% в любой из групп, принимавшей тофацитиниб или плацебо в этих исследовани€х.

ќбщий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с €звенным колитом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности при всех показани€х препарата, содержащего тофацитиниб.

„астота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
ќчень частые ≥10%
„астые ≥1% и <10%
Ќечастые ≥0,1% и <1%
–едкие ≥0,01% и <0,1%
ќчень редкие <0,01%
Ќет сведений невозможно определить на основе имеющихс€ данных

¬ каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в пор€дке снижени€ серьезности.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: частые Ц пневмони€, опо€сывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечастые Ц туберкулез (в том числе диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусна€ инфекци€, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редкие Ц сепсис, туберкулез центральной нервной системы (÷Ќ—)а, энцефалита, некротизирующий фасциита, криптококковый менингита, диссеминированный туберкулез, уросепсиса, пневмони€, вызванна€ Pneumocystis jiroveci, пневмококкова€ пневмони€а, бактериальна€ пневмони€, стафилококкова€ бактериеми€а, атипична€ инфекци€, вызванна€ микобактери€миа, инфекци€, вызванна€ комплексом Mycobacterium aviumа, цитомегаловирусна€ инфекци€, бактериеми€а, бактериальный артритб. —реди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Ќарушени€ со стороны сердечно-сосудистой системы: частые Ц повышение артериального давлени€; нечастые Ц венозна€ тромбоэмболи€д.

Ќарушени€ со стороны пищеварительной системы: частые Ц боль в животе, рвота, гастрит, диаре€, тошнота, диспепси€.

Ќарушени€ со стороны обмена веществ: частые Ц гиперлипидеми€; нечастые Ц дислипидеми€, дегидратаци€.

Ќарушени€ со стороны нервной системы: частые Ц головна€ боль; нечастые Ц парестези€.

ѕсихические расстройства: нечастые Ц бессонница.

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые Ц артралгии; нечастые Ц боль в мышцах и кост€х, тендинит, отек суставов, мышечное напр€жение.

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: частые Ц анеми€; нечастые Ц лейкопени€, нейтропени€, лимфопени€.
ѕодтвержденные случаи снижени€ числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихс€ лечению и серьезных инфекций.
Ќе вы€влено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы: нечастые Ц гиперчувствительностьг.

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы: частые Ц кашель; нечастые Ц одышка, застойные €влени€ в придаточных пазухах носа.

Ќарушени€ со стороны кожных покровов: частые Ц сыпь; нечастые Ц кожный зуд, эритема.

Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей: нечастые Ц жировой гепатоз.

ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы): нечастые Ц рак кожи, не св€занный с меланомойв.

Ќарушени€, вы€вленные при клинических и лабораторных исследовани€х: частые Ц повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (√√“),  ‘ , холестерина крови (в клинических исследовани€х впервые отмечались после первого мес€ца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые Ц повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЋѕЌѕ). ѕри повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего Ѕѕ¬ѕ, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€: частые Ц лихорадка, утомл€емость, периферические отеки.

“равмы, интоксикации и осложнени€ манипул€ций: нечастые Ц раст€жение св€зок, раст€жение мышц.

а Ќежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследовани€х; поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.
б „астоту бактериальных артритов определ€ли по комбинированной частоте дл€ предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.
в –ак кожи, не св€занный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г.; –ак кожи, не св€занный с меланомой, не €вл€етс€ предпочтительным термином: частота определ€етс€ путем комбинировани€ частот дл€ предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.
г ƒанные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница). Ќекоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.
д ¬енозна€ тромбоэмболи€ включает в себ€ легочную эмболию и тромбоэмболию глубоких вен.

ѕередозировка

ќпыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.

Ћечение Ц симптоматическое и поддерживающее. ¬ случае передозировки рекомендуетс€ контроль состо€ни€ пациента на предмет развити€ признаков и симптомов нежелательных реакций. ѕри развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. —пецифического антидота не существует.

ƒанные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводитс€ в течение 24 часов.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами

¬заимодействи€, вли€ющие на применение препарата “офараЃ

ѕоскольку тофацитиниб метаболизируетс€ под действием изофермента CYP3A4, весьма веро€тно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. ѕри одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозици€ тофацитиниба увеличиваетс€ (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). ќдновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и —max тофацитиниба на 103% и 16%, соответственно. ќдновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и —max тофацитиниба на 79% и 27%, соответственно.

ѕри одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозици€ тофацитиниба уменьшаетс€. ќдновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3 ј4) снижает AUC и —max тофацитиниба на 84% и 74%, соответственно (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). ¬еро€тность вли€ни€ ингибиторов изофермента CYP2C19 или –-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

ќдновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает —max тофацитиниба на 9%.

ќдновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает —max тофацитиниба на 17%.

ќдновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

ќдновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику тофацитиниба.

¬заимодействи€, при которых тофацитиниб вли€ет на фармакокинетику других препаратов

»сследовани€ in vitro показали, что тофацитиниб в концентраци€х, даже более чем в 80 раз превышающих равновесную —max общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и €звенным колитом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). ƒанные результаты были подтверждены исследовани€ми лекарственного взаимодействи€ in vitro, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом.

ƒанные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (”√“) [”√“1ј1, ”√“1ј4, ”√“1ј6, ”√“1ј9 и ”√“2¬7], в концентраци€х, в 250 раз превышающих равновесную —max общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг 2 раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и €звенным колитом.

ƒанные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентраци€х ингибировать такие переносчики как –-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

ќдновременное применение с тофацитинибом не оказывало вли€ни€ на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.

ќдновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и —max метотрексата на 10% и 13%, соответственно. ƒанные изменени€ фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

” пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и €звенным колитом клиренс тофацитиниба с течением времени не измен€лс€. Ёто свидетельствует о том, что тофацитиниб не вли€ет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. “аким образом, маловеро€тно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и €звенным колитом. —опутствующий прием тофацитиниба не оказывал вли€ни€ на фармакокинетику метформина, свидетельству€, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ќ—“2) у здоровых добровольцев.

ќсобые указани€

 омбинированное применение с другими противоревматическими средствами

ѕрименение препарата “офараЃ не изучалось и его применени€ следует избегать у пациентов с ревматоидным артритом в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (Ѕѕ–ѕ), такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (‘Ќќ), антагонисты интерлейкина (»Ћ)-1R, антагонисты »Ћ-6R, моноклональные антитела к CD20, селективные модул€торы ко-стимул€ции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку существует риск усилени€ иммуносупрессии с последующим увеличением риска развити€ инфекции.

ѕри применении тофацитиниба в комбинации с ћ““ наблюдалась более высока€ частота нежелательных €влений, чем при применении тофацитиниба в виде монотерапии.

ќбщие инфекции

Ќаиболее частыми инфекци€ми, отмечаемыми на фоне применени€ тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1% и 3,4%, соответственно).

Ќаиболее частыми инфекци€ми, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7% и 8% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4% и 5% случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).

—ерьезные инфекции

” пациентов, получающих иммуномодул€торы, включа€ биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудител€ми. —амые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опо€сывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. »з числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развити€ туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опо€сывающего лиша€ с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ¬ -вирусной инфекции и листериоза. ” некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевани€ чаще всего при одновременном применении иммуномодул€торов Ц метотрексата или глюкокортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. “акже возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследовани€х (например, кокцидиомикоза).

ѕрепарат “офараЃ не следует примен€ть у пациентов с активной инфекцией, включа€ локальные инфекции. ѕеред применением препарата “офараЃ следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием т€желой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. ѕациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развити€ признаков и симптомов инфекции во врем€ и после терапии препаратом “офараЃ. “офаруЃ следует временно отменить, если у пациента развилась серьезна€ инфекци€, оппортунистическа€ инфекци€ или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состо€нием пациента. ѕри развитии новой инфекции на фоне применени€ препарата “офараЃ пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. ѕоказано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

ѕоскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуютс€ более высокой частотой развити€ инфекций, в подобных случа€х также следует соблюдать осторожность. “акже рекомендуетс€ соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболевани€ми легких, так как они могут быть более подвержены инфекци€м. ¬ клинических исследовани€х и во врем€ пострегистрационного применени€ препарата сообщалось о случа€х развити€ интерстициального заболевани€ легких (в некоторых случа€х с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию тофацитинибом, ингибитором €нус-киназ. “ем не менее, роль ингибировани€ €нус-киназ неизвестна.

–иск инфекции может повышатьс€ при увеличении степени т€жести лимфопении. ¬ этом случае при оценке индивидуального риска развити€ инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов. ”слови€ отмены препарата и критерии контрол€ лимфопении описаны в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

“уберкулез

ѕеред применением препарата “офараЃ следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу.

ѕеред применением препарата “офараЃ следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендаци€ми.

ѕациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом “офараЃ подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

ѕеред началом терапии препаратом “офараЃ у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждени€ адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследовани€ на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. ѕри прин€тии решени€ относительно необходимости проведени€ противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуетс€ проконсультироватьс€ с фтизиатром.

ѕациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развити€ признаков туберкулеза, включа€ пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

–еактиваци€ вирусных инфекций

–еактиваци€ вирусных инфекций описана при применении терапии Ѕѕ¬ѕ. —лучаи реактивации вируса герпеса (например, опо€сывающего герпеса) также описаны в клинических исследовани€х тофацитиниба. ¬ постмаркетинговых исследовани€х сообщалось о случа€х реактивации вируса гепатита ¬ у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. ¬ли€ние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. ѕациентов с положительным результатом тестировани€ на гепатиты ¬ и — исключили из клинических исследований. ѕеред началом терапии препаратом “офараЃ следует провести скрининг на предмет наличи€ вирусного гепатита.

¬ клинических исследовани€х тофацитиниба у представителей €понской и корейской национальностей отмечаютс€ более частые случаи развити€ опо€сывающего герпеса, чем у представителей других национальностей.

„астота по€влени€ опо€сывающего герпеса может увеличитьс€ у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и более биологических Ѕѕ¬ѕ; у пациентов с ј„Ќ менее 1000 клеток/мм³.

¬енозна€ тромбоэмболи€

¬енозна€ тромбоэмболи€ (¬“Ё) наблюдалась у пациентов, принимавших тофацитиниб в клинических исследовани€х и пострегистрационных отчетах. ¬ одном крупном текущем рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS) у пациентов с –ј в возрасте 50 лет или старше, с хот€ бы одним сердечно-сосудистым фактором риска, пациенты получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибитором ‘Ќќ. ¬ данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышение частоты развити€ легочной эмболии (ЋЁ) у пациентов, которые получали терапию тофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ‘Ќќ (см. раздел Ђѕобочное действиеї). ћногие случаю ЋЁ были серьезными и некоторые случаи имели летальный исход.

—лучаи ЋЁ в этом исследовании были зарегистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб, по сравнению с другими исследовани€ми тофацитиниба (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

—лучаи тромбоза глубоких вен (“√¬) наблюдались во всех трех группах пациентов данного исследовани€ (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

Ќеобходимо проводить оценку пациентов относительно факторов риска венозных тромбоэмболических €влений до начала лечени€ и периодически во врем€ лечени€. Ќеобходимо примен€ть препарат “офараЃ с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї). Ќеобходимо безотлагательно проводить оценку пациентов с признаками и симптомами ¬“Ё и отменить тофацитиниб у пациентов с подозреваемым ¬“Ё, вне зависимости от примен€емой дозы или показани€.

«локачественные и лимфопролиферативные заболевани€ (за исключением рака кожи, не относ€щиес€ к меланоме (– Ќћ))

ѕеред началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (Ќћ– ), или при рассмотрении возможности продолжени€ терапии препаратом “офараЃ у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечени€ препаратом “офараЃ. —уществует возможность, что “офараЃ вли€ет на защиту организма от злокачественных новообразований.

” пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы. Ќесмотр€ на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевани€, и у пациентов с псориазом может наблюдатьс€ более высокий риск (в несколько раз выше) развити€ лимфомы по сравнению с общей попул€цией, роль тофацитиниба, если такова€ имеетс€, в развитии лимфомы не установлена.

¬ клинических исследовани€х и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развити€ других злокачественных новообразований, включа€ (но не ограничива€сь) рак легких, рак груди, меланому, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. ¬ли€ние терапии препаратом “офараЃ на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно.

–ак кожи, не относ€щийс€ к меланоме (– Ќћ)

—ообщалось о случа€х развити€ – Ќћ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. –екомендуетс€ проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развити€ рака кожи.

“офацитиниб в дозировке 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам с высоким риском легочной эмболии (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ƒополнительными факторами риска, которые следует учитывать при определении риска развити€ ЋЁ у пациента, €вл€ютс€ пожилой возраст, ожирение, курение и иммобилизаци€.

—лучаи перфорации органов ∆ “

¬ клинических исследовани€х описаны случаи перфорации органов ∆ “, хот€ роль ингибировани€ €нус-киназ при этих €влени€х неизвестна. “акие случаи в основном были описаны как перфораци€ дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. ¬се пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфораци€ органов ∆ “, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (Ќѕ¬ѕ) и/или глюкокортикоидами. ќтносительный вклад сопутствующей терапии и применени€ препарата “офараЃ при развитии перфорации органов ∆ “ неизвестен. „астота развити€ таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составл€ет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.

ѕрепарат “офараЃ следует с осторожностью примен€ть у пациентов с повышенным риском перфорации органов ∆ “ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). ѕациенты с новыми симптомами со стороны органов ∆ “ подлежат немедленному обследованию дл€ раннего вы€влени€ перфорации органов ∆ “.

–иск сердечно-сосудистых заболеваний

ѕациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновени€ нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечени€.

”ровень ферментов печени

ѕри лечении тофацитинибом у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышени€ уровней печеночных ферментов. —ледует с вниманием подходить к вопросу о начале лечени€ препаратом “офараЃ у пациентов с повышенными уровн€ми аланинаминотрансферазы (јЋ“) или аспартатаминотрансферазы (ACT), особенно при начале применени€ препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. ѕосле начала лечени€ дл€ вы€влени€ потенциальных случаев лекарственного поражени€ печени рекомендуетс€ осуществл€ть на посто€нной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышени€ уровней печеночных ферментов. ≈сли подозреваетс€ лекарственное поражение печени, лечение препаратом “офараЃ следует приостановить до исключени€ этого диагноза.

√иперчувствительность

” пациентов, принимающих тофацитиниб, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отек и крапивница. Ќекоторые случаи оценивались как серьезные. Ѕольшинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. ¬ случае возникновени€ серьезной реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до вы€влени€ потенциальной причины или причин.

Ћабораторные показатели

Ћимфоциты: случаи снижени€ числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм³ были св€заны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Ќе рекомендуетс€ начинать терапию препаратом “офараЃ у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм³). ≈сли у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровн€ менее 500 клеток/мм³, лечение препаратом “офараЃ не рекомендуетс€. ”ровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 мес€ца (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

Ќейтрофилы: лечение тофацитинибом сопровождалось увеличением частоты развити€ нейтропении (<2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Ќачинать лечение препаратом “офараЃ пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (ј„Ќ менее 1000 клеток/мм³) не рекомендуетс€. ” пациентов, получающих препарат “офараЃ в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижением ј„Ќ до 500-1000 клеток/мм³ следует снизить дозу препарата “офараЃ до 5 мг два раза в день до достижени€ концентрации ј„Ќ более 1000 клеток/мм³. ” пациентов, получающих препарат “офараЃ в дозировке 5 мг два раза в день, со стойким снижением ј„Ќ до 500-1000 клеток/мм³ следует прекратить лечение до достижени€ концентрации ј„Ќ более 1000 клеток/мм³. ” пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ лечение не рекомендуетс€. ”ровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес€ца (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї, Ђѕобочное действиеї).

√емоглобин: не рекомендуетс€ начинать терапию препаратом “офараЃ у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Ћечение препаратом “офараЃ следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровн€ гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечени€. √емоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес€ца (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

Ћипиды: лечение тофацитинибом сопровождаетс€ повышением уровн€ липидов крови Ц общего холестерина, холестерина ЋѕЌѕ, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (Ћѕ¬ѕ). ћаксимальный эффект обычно отмечалс€ в течение 6 недель. ќценку липидных параметров следует выполн€ть по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. ѕрименение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЋѕЌѕ на фоне терапии препаратом “офараЃ позвол€ет достичь исходных показателей.

¬акцинации

»нформаци€ по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до насто€щего времени отсутствует. Ќе рекомендуетс€ вводить живые вакцины одновременно с препаратом “офараЃ. –екомендуетс€, чтобы до начала применени€ препарата “офараЃ все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендаци€ми по вакцинации. ѕромежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимс€ руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. —огласно этим руководствам, если вводитс€ жива€ вакцина от опо€сывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевани€ ветр€ной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветр€ной оспы. ¬акцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

ѕациенты с нарушением функции почек

¬ клинических исследовани€х тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производилс€ по формуле  окрофта-√олта) (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

ѕациенты пожилого возраста

ѕациенты пожилого возраста в целом подвержены повышенному риску возникновени€ нежелательных €влений, которые имеют более т€желую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

»сследовани€ вли€ни€ тофацитиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг.

ѕо 56 таблеток в банку полимерную из полипропилена с крышкой нат€гиваемой из полиэтилена с контролем первого вскрыти€ или в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой завинчивающейс€ из полиэтилена высокой плотности с индукционным вкладышем из материала комбинированного картон/воск/јЋ/ѕЁ и с силикагелем в стике из фильтр-бумаги. Ќа банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самокле€щуюс€ этикетку.

ѕо 14 таблеток в контурную €чейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой и материала комбинированного ќѕј/јЋ/ѕ¬’.

ѕо 1 банке или по 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку или в пачку из картона гофрированного.

Ќа картонную пачку может быть нанесена этикетка контрол€ первого вскрыти€.

”слови€ хранени€:

ѕри температуре не выше 30 ∞—.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности:

2 года.
Ќе примен€ть по истечении срока годности.

”слови€ отпуска:

ќтпускают по рецепту.

¬ладелец регистрационного удостоверени€, производитель и организаци€, принимающа€ претензии потребителей

ќќќ Ђѕ—  ‘армаї,


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы