ј…≈Ќƒ–ј 2ћ√. є28 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /Ќќ¬ј–“»—/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер:

Ћѕ-006662

“орговое наименование:

 айендра

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование:

сипонимод

Ћекарственна€ форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав:

ƒействующее вещество: сипонимода фумарат (сипонимод и фумарова€ кислота, сокристалл) (—ипонимод) Ц 0,278 (0,250) мг или 2,224 (2,000) мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическа€ (pH 102), кросповидон (тип ј), глицерил дибегенат, кремни€ диоксид коллоидный;

оболочка пленочна€: оболочка Premix бела€ (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (≈171), тальк, лецитин соевый (≈322), камедь ксантанова€), оболочка Premix красна€ (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид красный (≈172), тальк, лецитин соевый (≈322), камедь ксантанова€), дл€ дозировки 0,25 мг: оболочка Premix черна€ (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид черный (≈172), тальк, лецитин соевый (≈322), камедь ксантанова€), дл€ дозировки 2 мг: оболочка Premix желта€ (поливиниловый спирт частично гидролизованный, краситель железа оксид желтый (≈172), тальк, лецитин соевый (≈322), камедь ксантанова€).

ќписание:

ƒозировка 0,25 мг: круглые, дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, со скошенными кра€ми, без риски, с гравировкой Ђ“ї на одной стороне и Ц на другой.

ƒозировка 2 мг: круглые, дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными кра€ми, без риски, с гравировкой ЂIIї на одной стороне и Ц на другой.

‘армакотерапевтическа€ группа:

иммунодепрессивное средство. —редство дл€ лечени€ рассе€нного склероза.

 од ATX:

L04AA42

‘армакологические свойства

‘армакодинамика

ћеханизм действи€

—ипонимод €вл€етс€ модул€тором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). ќн селективно св€зываетс€ с двум€ из п€ти типов рецепторов S1P, сопр€женных с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), а именно S1P1 и S1P5. ¬ыступа€ как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов, сипонимод преп€тствует их выходу из лимфатических узлов. Ёто приводит к снижению рециркул€ции “-лимфоцитов в центральную нервную систему (÷Ќ—) и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспалени€. —ипонимод не оказывает вли€ни€ на эффекторные “-клетки пам€ти в периферических ткан€х и крови и не нарушает активацию лимфоцитов.

—ипонимод легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

¬ исследовани€х у животных показано пр€мое действие сипонимода на нервные клетки путем воздействи€ на S1P1 на астроцитах и S1–5 на олигодендроцитах. Ќа мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан пр€мой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путем инфузий в желудочковую систему головного мозга), не завис€щий от его вли€ни€ на лимфоциты.

 линическа€ эффективность

Ёффективность сипонимода была продемонстрирована в исследовании III фазы при его применении в дозе 2 мг в сутки у пациентов с вторично прогрессирующим рассе€нным склерозом (¬ѕ–—).

»сследование ј2304 EXPAND представл€ло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы продолжительностью, завис€щей от количества исходов и длительности последующего наблюдени€ у пациентов с ¬ѕ–— с документальными признаками прогрессии заболевани€ за последние 2 года при отсутствии рецидивов или вне зависимости от таковых, без признаков рецидива на прот€жении 3 мес€цев перед включением в исследование, и средней оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale Ц расширенна€ шкала оценки степени инвалидизации) на момент включени€ в исследование.

ѕервичной конечной точкой исследовани€ был период времени до наступлени€ 3-мес€чного подтвержденного прогрессировани€ нетрудоспособности (ѕѕЌ), определ€емого как увеличение значени€ EDSS минимум на 1 балл от исходного (увеличение на 0,5 балла дл€ пациентов с исходным EDSS 5,5 или более), сохран€ющеес€ в течение 3 мес€цев.

ќсновными вторичными конечными точками были врем€ до подтвержденного ухудшени€ оценки в тесте ходьбы на 25 футов как минимум на 20% и изменение объема поражени€ на “2-взвешенных изображени€х.

¬ исследовании 1651 пациент был рандомизирован в группу сипонимода с приемом в дозе 2 мг (N = 1105) или плацебо (N = 546); 82% пациентов, получавших сипонимод, и 78% пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. ћедиана возраста составила 49 лет, медиана продолжительности заболевани€ Ц 16 лет, а медиана исходной оценки по EDSS Ц 6,0. ” 64% пациентов в течение 2 лет до включени€ в исследование не было рецидивов. ” 76% по данным исходной магниторезонансной томографии (ћ–“) не обнаружено очагов с контрастным усилением гадолинием. ƒо включени€ в исследование 78% пациентов ранее получали терапию по поводу PC.

Ќа фоне приема сипонимода статистически значимо увеличилось врем€ до начала ѕѕЌ (основна€ конечна€ точка), при этом по сравнению с плацебо риск снизилс€ на 21,2% (отношение рисков (ќ–) 0,79, р <0.0134).

–езультаты исследовани€ указывали на варьирующее, но стойкое снижение риска 3- и 6-мес€чного »ѕЌ при применении сипонимода по сравнению с плацебо в подгруппах пациентов, сформированных по полу, возрасту, наличию обострений до начала исследовани€, активности заболевани€ по результатам исходной ћ–“, длительности заболевани€ и исходному уровню инвалидизации.

ѕрименение сипонимода не привело к статистически значимому увеличению времени до подтвержденного ухудшени€ на ≥20% в тесте ходьбы на 25 футов по сравнению с плацебо (численное снижение риска составило 6,2%).

ѕериоды до наступлени€ 3- и 6-мес€чного ѕѕЌ были значительно продолжительнее у пациентов с активным заболеванием, получавших сипонимод, соответственно на 31% (ќ– 0,69; 95% ƒ»: 0,53, 0,91) и 37% по сравнению с плацебо (ќ– 0,63; 95% ƒ»: 0,47, 0,86). ѕо сравнению с плацебо подтвержденна€ годова€ частота обострений (ARR, annualized relapse rate) снизилась на 46% (отношение ARR 0,54; 95% ƒ»: 0,39, 0,77). ќтносительное снижение частоты совокупного количества “1-взвешенных очагов с контрастным усилением гадолинием за 24 мес€ца составило 85% (соотношение частоты 0,155; 95% ƒ»: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. –азличи€ в изменении объема поражени€ на “2 и в процентном изменении объема головного мозга (в среднем через 12 и 24 мес€ца) по сравнению с плацебо составл€ли -1163 мм³ (95% ƒ»: -1484, -843 мм³) и 0,141% (95% ƒ»: 0,020, 0,261%) соответственно.

»ммунна€ система

¬ течение 6 часов после приема первой дозы сипонимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови из-за обратимого перераспределени€ в лимфоидных ткан€х.

Ќа фоне продолжительного ежедневного приема количество лимфоцитов продолжает снижатьс€, достига€ наименьшего срединного значени€ (90% ƒ»), приблизительно равного 0,560 (0,271-1,08) клеток/нл, что составл€ет 20-30% от исходного уровн€ у типичных пациентов с ¬ѕ–— не €понского происхождени€ с генотипом изофермента —YP2C9*1*1 или *1*2. Ќизкое количество лимфоцитов сохран€етс€ при продолжительном ежедневном приеме.

” подавл€ющего большинства (90%) пациентов с ¬ѕ–— количество лимфоцитов, как правило, возвращаетс€ к норме в течение 10 дней после прекращени€ приема препарата. ќстаточный эффект снижени€ количества лимфоцитов в периферической крови может сохран€тьс€ в течение 3-4 недель после приема последней дозы препарата.

Ёлектрофизиологи€ сердца

–итм и частота сердечных сокращений

¬ начале приема сипонимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений („——) и замедление атриовентрикул€рной проводимости (см. раздел Ђѕобочное действиеї). ћаксимальное снижение „—— наблюдаетс€ в первые 6 часов после приема препарата. ѕрием сипонимода не оказывает отрицательного вли€ни€ на вегетативные реакции сердца, включа€ циркадную вариабельность „—— и ответ на физическую нагрузку. ¬ группе сипонимода в начальной фазе терапии по сравнению с плацебо чаще наблюдались временное дозозависимое снижение „——, которое достигало плато при применении доз ≥5 мг, а также более высока€ частота возникновени€ брадиаритмических нарушений (ј¬-блокада и синусова€ пауза).

Ќе зарегистрировано случаев атриовентрикул€рной блокады (ј¬-блокады) второй степени типа ћобитц II или более высокой степени. ¬ большинстве случаев ј¬-блокада и синусова€ пауза возникали при применении дозы, превышающей терапевтическую 2 мг, с заметно более высокой частотой возникновени€ таких случаев при отсутствии фазы титрации (пошаговое увеличение дозы). —нижение „——, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

ѕотенциал к удлинению интервала QT

¬ли€ние сипонимода на репол€ризацию миокарда в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических дозах (10 мг) было оценено в специализированном QT-исследовании. Ќе получено данных о наличии у сипонимода аритмогенного потенциала, св€занного с удлинением интервала QT. „ерез 3 часа после приема дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой по исходному значению, более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составил 7,8 мс при приеме дозы 2 мг и 7,2 мс Ц при дозе 10 мг. ¬ерхн€€ граница одностороннего 95% ƒ» дл€ ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже величины 10 мс.  атегориальный анализ не вы€вил случаев удлинени€ интервала QTc >480 мс на фоне лечени€, случаев удлинени€ интервала QTc на >60 мс от исходного уровн€ и случаев увеличени€ скорректированного или не скорректированного значени€ QT / QTc >500 мс.

‘ункци€ легких

ѕрием одной или нескольких доз препарата в течение 28 дней не сопровождалс€ клинически значимым увеличением сопротивлени€ дыхательных путей при проведении оценки по величине объема форсированного выдоха за первую секунду (ќ‘¬1) и мгновенной объемной скорости выдоха 25-75% (ћќ— 25-75) от форсированной жизненной емкости легких (‘∆≈Ћ). ѕри однократном приеме нетерапевтической дозы (>10 мг) отмечена небольша€ тенденци€ к снижению ќ‘¬1. ѕрием нескольких доз приводил к легким или умеренным изменени€м ќ‘¬1 и ћќ— 25-75% вне зависимости от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими про€влени€ми увеличени€ сопротивлени€ дыхательных путей.

ќдновременный прием сипонимода и пропранолола приводил к минимальному снижению ќ‘¬1 по сравнению с монотерапией пропранололом. »зменени€, отмеченные при применении отдельных препаратов или их комбинаций, оставались в пределах физиологической вариабельности ќ‘¬1 и не имели клинической значимости.

‘армакокинетика

¬сасывание

¬рем€ (“max) достижени€ максимальной концентрации сипонимода (—max) в плазме крови после многократного приема внутрь составл€ло около 4 часов (от 2 до 12 часов). —ипонимод характеризуетс€ значительным всасыванием (≥70%, исход€ из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в фекали€х с экстрапол€цией до бесконечности). јбсолютна€ биодоступность сипонимода при приеме внутрь составл€ет около 84%. ѕри приеме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение —max на дес€тый день составл€ло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUCtau Ц 558 ч*нг / мл. –авновесное состо€ние достигалось приблизительно через 6 дней многократного приема один раз в сутки.

ѕрием пищи не вли€л на системную экспозицию сипонимода (—max и AUC), несмотр€ на позднее достижение “max, которое составл€ло 8 часов после однократного приема препарата. ¬ св€зи с вышесказанным препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

–аспределение

—ипонимод умеренно распредел€етс€ в ткан€х, средний объем распределени€ составл€ет 124 л. ƒол€ сипонимода в плазме крови у человека составл€ет 68%. ¬ исследовани€х у животных показано, что сипонимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер. —тепень св€зывани€ сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составл€ет >99,9%.

Ѕиотрансформаци€ / метаболизм

—ипонимод подвергаетс€ активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79,3%), и в меньшей степени Ц изофермента CYP3A4 (18,5%).

ѕредполагаетс€, что фармакологическа€ активность основных метаболитов сипонимода, ћ3 и Ml7, не вносит вклада в его клиническую эффективность и безопасность у человека. —огласно результатам in vitro исследований, сипонимод при приеме в терапевтической дозе 2 мг 1 раз в сутки и его основные системные метаболиты ћ3 и ћ17 не обладают клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействи€ со всеми исследованными изоферментами CYP системы цитохрома и белками-переносчиками, в св€зи с чем проведение соответствующих клинических исследований не требовалось.

»зофермент CYP2C9 €вл€етс€ полиморфным, в зависимости от генотипа измен€етс€ дол€ участи€ двух путей окислительного метаболизма в выведении препарата. —огласно результатам моделировани€ физиологически-зависимой фармакокинетики, в зависимости от —”–2—9-генотипа различаетс€ степень ингибировани€ изофермента CYP2C9, и индукции пути, опосредованного изоферментом CYP3A4. ѕредположено, что чем меньше метаболическа€ активность изофермента CYP2C9 при соответствующем генотипе, тем более выражен эффект веществ, вли€ющих на изофермент CYP3A4, на экспозицию сипонимода.

¬ыведение

” пациентов с PC кажущийс€ системный клиренс (CL / F) составил 3,11 л/ч.  ажущийс€ период полувыведени€ сипонимода из плазмы крови составл€ет около 30 часов.

¬ыведение из системной циркул€ции происходит в основном за счет метаболизма и последующего выведени€ с желчью / калом. ¬ моче сипонимод в неизмененном виде не обнаруживаетс€.

Ћинейность

 онцентраци€ сипонимода после многократного приема в дозах от 0,3 мг до 20 мг один раз в сутки увеличиваетс€ дозопропорционально.

 онцентраци€ сипонимода в равновесном состо€нии в 2-3 раза превышает концентрацию после приема первой дозы и достигаетс€ приблизительно через 6 дней при приеме один раз в сутки. ƒл€ достижени€ клинической терапевтической дозы 2 мг необходим шестидневный период фазы титрации, после чего требуетс€ дополнительно 4 дн€ приема дл€ достижени€ равновесной концентрации в плазме крови.

‘армакокинетика в особых попул€ци€х

√енотип изофермента CYP2C9

√енотип изофермента CYP2C9 вли€ет на CL/F сипонимода. ¬ двух анализах попул€ционной фармакокинетики показано, что участники с генотипами CYP2C9*1*1 и *1*2 €вл€ютс€ быстрыми метаболизаторами, участники с генотипом *2*2 и *1*3 Ц промежуточными метаболизаторами, а участники с генотипом *2*3 и *3*3 Ц медленными. ” участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 и *3*3 отмечено уменьшение показател€ CL/ F на 20%, 35-38%, 45-48% и 74% соответственно по сравнению с участниками с генотипом CYP2C9*1*1. “аким образом, экспозици€ сипонимода у участников с генотипами CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 and *3*3 увеличивалась приблизительно на 25%, 61%, 91% и 284% по сравнению с участниками с генотипом *1*1 (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђќсобые указани€ї).

ѕациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

—огласно оценке попул€ционной фармакокинетики, не требуетс€ коррекци€ дозы сипонимода у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше). ¬ клинических исследовани€х не участвовали пациенты старше 61 года. —ипонимод следует с осторожностью примен€ть у пожилых пациентов (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

ѕол

–езультаты оценки попул€ционной фармакокинетики свидетельствуют, что коррекци€ дозы в зависимости от пола не требуетс€.

–аса / этническа€ принадлежность

” здоровых добровольцев европеоидной расы и €понского происхождени€ не отмечено различий фармакокинетических параметров после приема однократной дозы, что говорит об отсутствии этнических различий в фармакокинетике сипонимода.

Ќарушение функции почек

 оррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек слабой, средней или т€желой степени не требуетс€. —редний период полувыведени€ и —max сипонимода (общего и несв€занного) были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек т€желой степени и здоровыми добровольцами. ¬еличина AUC общего и несв€занного вещества были незначительно выше (на 23-33%) по сравнению со здоровыми добровольцами. ¬ли€ние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимода не изучалось. ”читыва€ высокую степень св€зывани€ сипонимода с белками плазмы крови (>99,9%), маловеро€тно, что гемодиализ может оказывать вли€ние на концентрацию общего и несв€занного сипонимода, в св€зи с чем коррекци€ дозы не представл€етс€ необходимой.

Ќарушение функции печени

ѕрименение сипонимода у пациентов с нарушением функции печени т€желой степени противопоказано. ” пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени т€жести коррекци€ дозы не требуетс€. ѕосле приема однократной дозы 0,25 мг величина AUC несв€занного сипонимода у пациентов с нарушением функции печени средней и т€желой степени выше соответственно на 15% и 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. —редний период полувыведени€ сипонимода не измен€лс€ при нарушении функции печени.

ѕоказани€ к применению

ѕоказан дл€ лечени€ взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассе€нным склерозом (подробную информацию о пациентах см. в разделе Ђ‘армакодинамикаї).

ѕротивопоказани€

  • ѕовышенна€ чувствительность к активному веществу или арахису, сое или другим вспомогательным веществам.
  • —индром иммунодефицита.
  • ѕрогрессирующа€ мультифокальна€ лейкоэнцефалопати€ или криптококковый менингит в анамнезе.
  • јктивные злокачественные заболевани€.
  • Ќарушение функции печени т€желой степени (класс — по классификации „айлд-ѕью).
  • Ќаличие в анамнезе в течение предшествующих 6 мес€цев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта / транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации Ќью-…оркской кардиологической ассоциации (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • јтриовентрикул€рна€ блокада II и III степени типа ћобитц II, синоатриальна€ блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимул€тора (см. раздел Ђќсобые указани€ї).
  • √омозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор).
  • Ѕеременность и грудное вскармливание, а также у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию.
  • ƒети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
  • Ќепереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€.

— осторожностью

  • ѕациенты старше 65 лет.
  • Ќачало терапии у пациентов с нарушением функции печени слабой и средней степени т€жести.
  • «начимое заболевание печени в анамнезе.
  • “€желые инфекционные заболевани€ в стадии обострени€ до разрешени€ состо€ни€.
  • ќдновременное применение с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами.
  • Ќачало терапии при одновременном применении бета-адреноблокаторов.
  • —ахарный диабет, увеит или сопутствующее заболевание сетчатки в анамнезе.
  • —имптоматическа€ брадикарди€ или эпизоды синкопе в анамнезе.
  • Ќеконтролируема€ артериальна€ гипертензи€.
  • “€желый нелеченый синдром апноэ сна.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

Ѕеременность

∆енщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / контрацепци€ у женщин

ѕрименение сипонимода противопоказано у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции. ѕеред началом терапии препаратом у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, а также проинформировать о серьезном риске дл€ плода. ѕациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо использовать надежные методы контрацепции во врем€ лечени€ сипонимодом, а также как минимум в течение 10 дней после приема последней дозы препарата.

Ќеобходимо принимать во внимание риск т€желого обострени€ заболевани€ при прекращении терапии препаратом в св€зи с планируемой беременностью.

—ведени€ о применении препарата у беременных женщин крайне ограничены или отсутствуют.

¬ исследовани€х у животных показана эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, в том числе увеличение эмбриофетальной смертности и частоты пороков развити€ скелета и внутренних органов при экспозиции, сравнимой с экспозицией у человека при применении в суточной дозе 2 мг.  роме того, клинический опыт применени€ другого модул€тора S1P рецепторов во врем€ беременности показал двукратное увеличение риска крупных врожденных пороков развити€ по сравнению с риском в общей попул€ции.

»сход€ из сказанного, применение сипонимода во врем€ беременности противопоказано. “ерапию препаратом необходимо прекратить как минимум за 10 дней до наступлени€ запланированной беременности. Ќеобходимо отменить лечение сипонимодом при наступлении беременности у пациентки, получающей терапию препаратом. —ледует предоставить пациентке медицинское заключение о рисках негативного воздействи€ препарата на плод, а также провести ультразвуковое исследование.

√рудное вскармливание

–езюме рисков

Ќеизвестно, проникает ли сипонимод или его основные метаболиты в грудное молоко. ѕациенткам, получающим препарат  айендра, следует отказатьс€ от грудного вскармливани€.

‘ертильность

Ќет данных о вли€нии сипонимода на фертильность у человека.

Ќе отмечено вли€ни€ на репродуктивные органы самцов у крыс и обезь€н или на показатели фертильности у крыс.

—пособ применени€ и дозы

ѕрепарат принимают внутрь, таблетки проглатывают целиком, запива€ водой.

ќтбор пациентов

ѕеред началом терапии препаратом необходимо определить генотип экспрессии изофермента CYP2C9 у пациента. ѕрепарат  айендра противопоказан у пациентов с —”–2—9*3*3-генотипом (см. раздел Ђќсобые указани€ї, а также Ђѕротивопоказани€ї).

–екомендации дл€ пациентов при переходе с других препаратов, модифицирующих течение PC, на лечение препаратом  айендра приведены в подразделе Ђѕредшествующа€ иммуносупрессивна€ или иммуномодулирующа€ терапи€ї раздела Ђќсобые указани€ї.

‘аза титрации

Ћечение начинают со стартовой упаковки препарата  айендра, рассчитанной на 5 дней.

“ерапию начинают с дозы 0,25 мг в первый и второй дни терапии с последующим приемом дозы 0,5 мг однократно в третий день (2 таблетки по 0,25 мг), затем Ц 0,75 мг однократно в четвертый день (3 таблетки по 0,25 мг), и 1,25 мг однократно в п€тый день (5 таблеток по 0,25 мг) до достижени€ поддерживающей дозы 2 мг, начина€ с шестого дн€ терапии.

“аблица 1: –ежим увеличени€ дозы в фазе титрации

ƒень терапии “итрационна€ доза, мг –ежим титрации ”паковка
ƒень 1 0,25 1×0,25 мг —тартова€ упаковка
ƒень 2 0,25 1×0,25 мг
ƒень 3 0,50 2×0,25 мг
ƒень 4 0,75 3×0,25 мг
ƒень 5 1,25 5×0,25 мг
ƒень 6 2 1×2 мг ”паковка дл€ поддерживающей терапии


¬ течение первых шести дней стартовой терапии препарат следует принимать внутрь ежедневно 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи.

ѕри пропуске приема очередной дозы в один из шести дней фазы титрации лечение следует начать с новой стартовой упаковки.

ќсновна€ целева€ попул€ци€

–екомендованна€ поддерживающа€ доза препарата  айендра составл€ет 2 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

–екомендованна€ поддерживающа€ доза дл€ пациентов с CYP2C9*1*3- и CYP2C9*2*3-генотипом указана ниже (см. Ђќсобые группы пациентовї, фармакогенетика).

ѕовторное начало терапии при пропуске поддерживающей дозы

¬ случае пропуска приема поддерживающей дозы препарата в течение 4 последовательных дней лечение следует начать повторно с новой стартовой упаковки. ѕриостановление терапии длительностью до трех дней включительно не требует повторного начала терапии с фазы титрации, лечение в таком случае продолжают в поддерживающей дозе.

ќсобые группы пациентов

ѕожилые пациенты

ѕрименение препарата у пациентов 65 лет и старше не изучено. ¬ клинических исследовани€х участвовали пациенты в возрасте до 61 года. ¬ св€зи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности следует с осторожностью примен€ть препарат у пожилых пациентов (см. раздел Ђ‘армакодинамикаї).

‘армакогенетика

–екомендованна€ поддерживающа€ доза дл€ пациентов с CYP2C9*1*3- и CYP2C9*2*3-генотипами составл€ет 1 мг 1 раз в сутки (см. разделы Ђќсобые указани€ї и Ђ‘армакологические свойстваї). ” пациентов данной группы лечение начинают с той же стартовой упаковки.

ѕациенты с нарушением функции почек

Ќе требуетс€ коррекции дозы препарата у пациентов данной группы (см. подраздел Ђќсобые группы пациентовї раздела Ђ‘армакологические свойстваї).

ѕациенты с нарушением функции печени

ѕрепарат противопоказан у пациентов с нарушением функции печени т€желой степени (класс — по классификации „айлд-ѕью, см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). Ќесмотр€ на то, что не требуетс€ коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени т€жести, следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом у пациентов данной группы (см. подраздел Ђќсобые группы пациентовї раздела Ђ‘армакологические свойстваї).

ѕациенты младше 18 лет

ѕрепарат противопоказан к применению у пациентов младше 18 лет. Ѕезопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. ƒанные отсутствуют.

ѕобочное действие

–езюме профил€ безопасности

¬ целом, терапию сипонимодом в суточной дозе минимум 2 мг получили 1737 пациентов с PC. Ёти пациенты были включены в два исследовани€: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы у пациентов с вторичнођпрогрессирующим PC и многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы с адаптивным режимом дозировани€ у пациентов с ремиттирующим PC. ¬ исследовании III фазы 1651 пациент был рандомизирован 2 : 1 в группу терапии препаратом в дозе 2 мг 1 раз в сутки или группу плацебо. ћедиана продолжительности терапии составила 18 мес€цев (от 0 до 37 мес€цев). ¬ исследовании II фазы 297 пациентов были рандомизированы в группу терапии исследуемым препаратом в дозах от 0,25 мг до 10 мг или группу плацебо с продолжительностью приема до 6 мес€цев. ¬ исследовании III фазы больший процент пациентов завершили двойную слепую часть исследовани€ с применением исследуемого препарата по сравнению с плацебо (66,7 и 59% пациентов соответственно).

Ќаиболее частыми причинами прекращени€ терапии в группе сипонимода и плацебо были решение пациента или опекуна (10,3% в группе сипонимода и 13% в группе плацебо), прогрессирование заболевани€ (9,1% в группе сипонимода и 14,8% в группе плацебо) и нежелательные €влени€ (Ќя, 8,5% в группе сипонимода и 5,1% в группе плацебо). Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми (HP) в исследовании III фазы были головна€ боль и артериальна€ гипертензи€.

Ќежелательные лекарственные реакции (ЌЋ–), вы€вленные в клинических исследовани€х, определены, прежде всего, на основании исследовани€ III фазы. ЌЋ– перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом медицинского словар€ дл€ нормативнођправовой де€тельности MedDRA. ¬ пределах каждого системно-органного класса ЌЋ– распределены по убыванию частоты возникновени€. ƒл€ оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

“аблица 2: процент пациентов с ЌЋ– по данным основной части клинического исследовани€ III фазы (контролируемый пул)

Ќежелательные реакции —ипонимод 2 мг
N = 1099, %
ѕлацебо
N = 546, %
 атегори€
частоты
»нфекционные и паразитарные заболевани€
Herpes zoster* 2,5 0,7 „асто
ƒоброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы)
ћеланоцитарный невус*4,92,9„асто
Ќарушени€ со стороны системы крови и лимфатической системы
Ћимфопени€* 1,3 0,0 „асто
Ќарушени€ со стороны нервной системы
√оловна€ боль* 15,2 13,9 ќчень часто
√оловокружение 6,8 4,8 „асто
—удороги* 1,7 0,4 „асто
“ремор* 1,6 0,5 „асто
Ќарушени€ со стороны органа зрени€
ћакул€рный отек* 1,8 0,2 „асто
Ќарушени€ со стороны сердца
Ѕрадикарди€* 6,2 3,1 „асто
ј¬-блокада (I и II степени) 1,6 0,7 „асто
Ќарушени€ со стороны сосудов
јртериальна€ гипертензи€* 12,6 9,1 ќчень часто
Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта
“ошнота 6,7 3,5 „асто
ƒиаре€ 6,4 4,2 „асто
Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Ѕоль в конечност€х* 6,3 4,0 „асто
ќбщие расстройства и реакции в месте введени€
ѕериферический отек* 8,1 4,4 „асто
јстени€ 2,5 1,3 „асто
Ћабораторные и инструментальные данные
”величение показателей функции печени* 11,3 3,1 ќчень часто
—нижение показателей функции легких* 1,5 0,5 „асто

* Ц дл€ определени€ частоты развити€ были сгруппированы предпочтительные термины.

ќписание отдельных нежелательных реакций

»нфекционные заболевани€

¬ клиническом исследовании III фазы у пациентов с вторично-прогрессирующим PC обща€ частота развити€ инфекций была сравнима в группе сипонимода и группе плацебо (49,0% и 49,1% соответственно). ќднако, на фоне терапии сипонимодом было отмечено увеличение частоты развити€ инфекций, вызванных VZV вирусом (2,5%) по сравнению с плацебо (0,7%) (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

¬ продленной части исследовани€ III фазы в группе сипонимода отмечен один случай развити€ криптококкового менингита.

ћакул€рный отек

” пациентов, получавших сипонимод, макул€рный отек развивалс€ чаще (1,8%), чем в группе плацебо (0,2%). » хот€ большинство случаев возникло в пределах 3-4 мес€цев после начала приема препарата, часть случаев была зарегистрирована у пациентов, получавших препарат более 6-12 мес€цев (см. раздел Ђќсобые указани€ї), ” некоторых пациентов отмечалась нечеткость зрени€ или снижение остроты зрени€, однако у других не было отмечено клинических про€влений, нарушение было диагностировано при плановом офтальмологическом обследовании. ¬ целом, после прекращени€ приема препарата отмечалось улучшение или спонтанное разрешение состо€ни€. ќценку риска развити€ рецидива после возобновлени€ приема препарата не проводили.

Ѕрадиаритми€

¬ начале терапии сипонимодом может отмечатьс€ кратковременное снижение „——. а также замедление атриовентрикул€рной проводимости (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

” 6,2% пациентов, получавших сипонимод, отмечено развитие брадикардии по сравнению с 3,1% пациентов, получавших плацебо; развитие ј¬-блокады зарегистрировано у 1,7% пациентов, получавших лечение препаратом по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо. ћаксимальное снижение „—— отмечено в течение первых 6 часов после приема.

¬ начале терапии препаратом отмечаетс€ транзиторное дозозависимое снижение „—— с последующей стабилизацией на фоне приема препарата в дозе >5 мг. ѕо сравнению с плацебо частота случаев брадиаритмии (ј¬-блокада и синусова€ пауза) при применении сипонимода была выше. Ѕольшинство случаев ј¬-блокады и синусовой паузы отмечены при применении препарата в дозе свыше 2 мг, при этом частота таких €влений была заметно выше при отсутствии фазы титрации. —нижение „——, вызванное сипонимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина.

ѕоказатели функции печени

” пациентов с PC на фоне терапии сипонимодом описаны случаи повышени€ активности печеночных ферментов (в основном повышение активности јЋ“). ¬ исследовании III фазы у пациентов с ¬ѕ–— повышение активности печеночных ферментов в группе сипонимода (11,3%) наблюдалось чаще, чем у пациентов в группе плацебо (3,1%), в основном за счет увеличени€ активности печеночных трансаминаз (јЋ“, ACT и гамма-глутамилтрансферазы (√√“)). Ѕольша€ часть случаев повышени€ активности печеночных ферментов зарегистрирована в течение 6 мес€цев после начала терапии. ¬озвращение показателей активности јЋ“ к норме отмечалось примерно в течение 1 мес€ца после прекращени€ приема сипонимода (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

јртериальное давление

¬ клиническом исследовании III фазы у пациентов с ¬ѕ–— чаще отмечалась артериальна€ гипертензи€ в группе сипонимода (12,6%), чем в группе плацебо (9,0%). ”величение систолического и диастолического артериального давлени€ отмечалось на ранней стадии терапии препаратом и достигало максимума приблизительно через 6 мес€цев терапии (систолическое Ц 3 мм рт. ст., диастолическое Ц 1,2 мм рт. ст.), после чего оставалось стабильным. ”казанный эффект сохран€лс€ на фоне продолжающегос€ лечени€.

—удороги

—лучаи развити€ судорог в исследовании III фазы у пациентов с ¬ѕ–— отмечались у 1,7% пациентов, получавших сипонимод, и у 0,4% пациентов в группе плацебо. Ќеизвестно, св€заны ли эти €влени€ исключительно с течением PC, с терапией сипонимодом или с сочетанием этих двух факторов.

¬ли€ние на дыхательную систему

Ќа фоне терапии сипонимодом отмечалось незначительное снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ќ‘¬1) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода. ¬ клиническом исследовании III фазы у пациентов с ¬ѕ–— на 3 и 6 мес€це среднее изменение от исходного значени€ в группе сипонимода составл€ло -0,1 л в обеих временных точках, в группе плацебо при этом изменений не было. Ќа фоне хронической терапии данное снижение не приводило к клинически значимым Ќя и не сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии кашл€ или одышки.

≈сли отмечено ухудшение клинического течени€ любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или ¬ы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ѕередозировка

«доровые добровольцы получали сипонимод как однократно (в дозе от 0,1 до 75 мг), так и многократно (в дозе от 0,25 до 20 мг). Ќа основании случа€ развити€ брадикардии с клиническими про€влени€ми после приема разовой дозы 75 мг, установлено, что максимальна€ переносима€ доза составл€ет 25 мг. ћаксимальна€ исследованна€ доза с многократным применением составила 20 мг в течение 28 дней, хорошо переносилась участниками (9 добровольцев получали 100 мг в последний день приема, 5 Ц до 200 мг в сутки в течение 3-4 дней). »з 9 участников у некоторых наблюдались преход€щие слабо или умеренно выраженные отклонени€ лабораторных показателей функции печени без клинических про€влений.

ѕосле приема сипонимода в дозе 84 мг у одного из пациентов (с депрессией в анамнезе) не было отмечено каких-либо Ќя, св€занных с передозировкой, за исключением небольшого увеличени€ активности печеночных трансаминаз.

ѕри развитии передозировки при первом приеме препарата или во врем€ фазы титрации следует контролировать состо€ние пациента с целью вы€влени€ веро€тных признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продлени€ наблюдени€ до утра следующего дн€. Ќеобходимо регул€рно контролировать показатели артериального давлени€, частоты пульса с проведением Ё √ исследовани€ (см. разделы Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђќсобые указани€ї).

—пецифического антидота дл€ сипонимода не существует. —ипонимод не удал€етс€ в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

‘армакодинамические взаимодействи€

ѕротивоопухолевые препараты, иммуномодул€торы и иммуносупрессанты

ѕрименение препарата  айендра в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. —ледует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом в св€зи с риском развити€ кумул€тивного вли€ни€ на иммунную систему во врем€ терапии, а также в течение нескольких недель после прекращени€ применени€ любого из указанных препаратов (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

«амену другой терапии, модифицирующей течение заболевани€, на терапию препаратом  айендра провод€т с учетом механизма действи€ ранее примен€емого препарата и периода его полувыведени€ во избежание развити€ аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стара€сь снизить риск реактивации заболевани€.

ѕринима€ во внимание механизм действи€ алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, применение препарата  айендра после курса терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаема€ польза отчетливо превышает возможный риск у конкретного пациента.

” пациентов, получавших ранее терапию интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение препаратом  айендра может быть начато непосредственно после прекращени€ применени€ вышеуказанных препаратов.

јнтиаритмические средства, препараты, удлин€ющие интервал QT, а также препараты, которые могут снижать „——

¬ св€зи с риском кумул€тивного вли€ни€ на „—— не следует начинать терапию препаратом у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол), препараты, удлин€ющие интервал QT, с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие „—— (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать „—— (например, ивабрадин или дигоксин). ѕри рассмотрении вопроса о возможности терапии сипонимодом у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога (см. подраздел Ђ–екомендации по началу терапии у пациентов с некоторыми кардиологическими состо€ни€ми в анамнезеї раздела Ђќсобые указани€ї).

Ѕета-адреноблокаторы

—ледует соблюдать осторожность, начина€ применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в св€зи с возможным развитием аддитивного эффекта снижени€ „—— (см. подраздел Ђ–екомендации по началу терапии у пациентов с некоторыми кардиологическими состо€ни€ми в анамнезеї раздела Ђќсобые указани€ї). Ќачало терапии препаратом  айендра возможно у пациентов, получающих стабильные дозы бета-адреноблокатора.

ќтрицательное хронотропное действие при одновременном применении сипонимода и пропранолола оценено в ходе специализированного исследовани€ фармакодинамики и безопасности. ƒобавление пропранолола к терапии сипонимодом на фоне равновесного фармакодинамического / фармакокинетического состо€ни€ сопровождалось менее выраженным отрицательным хронотропный действием (чем в случае кумул€тивного вли€ни€) по сравнению с добавлением сипонимода к терапии пропранололом в равновесном фармакодинамическом / фармакокинетическом состо€нии (кумул€тивное вли€ние на „——).

¬акцинаци€

ѕоскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развити€ инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии препаратом и в течение 4 недель после ее завершени€ (см. подраздел Ђ¬акцинаци€ї раздела Ђќсобые указани€ї).

¬о врем€ терапии препаратом, а также в течение 2 мес€цев после прекращени€ лечени€ сипонимодом вакцинаци€ может быть менее эффективной. —читаетс€, что эффективность вакцинации не снижаетс€ при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведени€ (см. подраздел Ђ¬акцинаци€ї раздела Ђќсобые указани€ї).

‘армакокинетические взаимодействи€

¬еро€тность вли€ни€ других препаратов на фармакокинетику сипонимода (сипонимод в качестве субстрата)

ћетаболизм сипонимода осуществл€етс€ в основном за счет изофермента CYP2C9 (79,3%), и в меньшей степени Ц за счет изофермента CYP3A4 (18,5%) системы цитохрома –450. »зофермент CYP2C9 €вл€етс€ полиморфным ферментом, и в зависимости от CYP2C9-генотипа можно спрогнозировать результат лекарственного взаимодействи€ в присутствии веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A »Ћ» CYP2C9.

»нгибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Ќе рекомендовано одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование изофермента CYP2C9, и умеренное или мощное двойное ингибирование изоферментов CYP2C9 / CYP3A4 в св€зи со значительным увеличением экспозиции сипонимода. ¬ состав такой одновременной терапии могут входить умеренный двойной ингибитор изофермента CYP2C9 / CYP3A4 (например, флуконазол) или умеренный ингибитор изофермента CYP2C9 с одновременным применением умеренного или мощного ингибитора изофермента CYP3A4.

ѕрименение флуконазола (умеренного ингибитора изоферментов CYP2C9 / CYPJA4) ¬ дозе 200 мг в сутки в равновесном состо€нии с сипонимодом однократно в дозе 4 мг у здоровых добровольцев с —YP2C9*1*1-генотипом приводило к двукратному увеличению AUC последнего препарата.

—огласно результатам оценки потенциала лекарственного взаимодействи€ с использованием моделировани€ физиологически-зависимой фармакокинетики, при одновременном применении сипонимода с любым типом ингибитора изофермента CYP3A4 или CYP2C9 у пациентов всех генотипов ожидаетс€ максимально двукратное увеличение AUC сипонимода, за исключением генотипа CYP2C9*2*2. ¬ присутствии умеренного ингибитора изофермента CYP2C9 / CYP3A4 у пациентов с генотипом CYP2C9*2*2 ожидаетс€ увеличение AUC сипонимода в 2,7 раз.

»ндукторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

¬озможно одновременное применение препарата  айендра с большинством индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9.

“ем не менее, учитыва€ ожидаемое снижение экспозиции сипонимода, следует соблюдать осторожность при одновременном применении:

  • с мощными индукторами изофермента CYP3A4 / умеренными индукторами изофермента CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов вне зависимости от генотипа;
  • с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с CYP2C9*1*3- или -*2*3-генотипами (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

—огласно результатам оценки потенциала лекарственного взаимодействи€ с использованием моделировани€ физиологически-зависимой фармакокинетики, ожидаетс€ значительное уменьшение экспозиции сипонимода (на 76% и 51% соответственно). ќдновременное применение сипонимода в суточной дозе 2 мг на фоне ежедневного приема рифампицина в дозе 600 мг (мощный индуктор изофермента CYP3A4 и умеренный индуктор изофермента CYP2C9) у участников исследовани€ с генотипом CY2C9*1*1 отмечалось уменьшение AUCtau,ss и —max сипонимода соответственно на 57% и 45%.

¬еро€тность вли€ни€ сипонимода на фармакокинетику или фармакодинамику других препаратов

ќральные контрацептивы

ѕри одновременном применении не вы€влено клинически значимого вли€ни€ сипонимода на фармакокинетику или фармакодинамику комбинированных оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. “аким образом, на фоне терапии сипонимодом эффективность исследуемого орального контрацептива сохран€лась.

Ќесмотр€ на отсутствие исследований лекарственного взаимодействи€ с иными оральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидаетс€ вли€ни€ сипонимода на их экспозицию.

Ћабораторные исследовани€

ѕоскольку сипонимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределени€ в периферические лимфоидные органы, дл€ оценки различных попул€ций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом  айендра, не может использоватьс€ подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. ѕри проведении тестов с циркулирующими мононуклеарами у пациентов, получающих сипонимод, требуетс€ получение большего объема крови вследствие снижени€ количества циркулирующих лимфоцитов.

ќсобые указани€

»нфекционные заболевани€

 лючевым фармакодинамическим эффектом препарата €вл€етс€ дозозависимое уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от исходного количества, обусловленное их обратимым перераспределением в лимфоидных ткан€х (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

¬ св€зи с вли€нием препарата на иммунную систему возможно увеличение риска развити€ инфекций (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

ѕеред началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение 6 мес€цев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. ѕериодически во врем€ терапии рекомендовано выполн€ть развернутый анализ крови. ѕри подтвержденном снижении абсолютного количества лимфоцитов <0,2×109/л дозу препарата следует уменьшить, поскольку в клинических исследовани€х дозу препарата снижали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2×109/л. ѕри подтвержденном снижении абсолютного количества лимфоцитов до <0,2×109/ л у пациента, получающего препарат в дозе 1 мг, терапию препаратом следует временно прервать. ѕри восстановлении абсолютного количества лимфоцитов ≥0,6×109/л возможно рассмотреть возобновление лечени€ препаратом. ” пациентов с т€желым инфекционным заболеванием в активной фазе необходимо отложить начало лечени€ препаратом до разрешени€ данного состо€ни€.

ѕоскольку такой остаточный фармакодинамический эффект, как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, может сохран€тьс€ в течение 3-4 недель после прекращени€ терапии, в этот период необходимо сохран€ть настороженность в отношении развити€ инфекций (см. подраздел Ђѕрекращение терапии препаратомї).

ѕациентов, получающих терапию препаратом, следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекции. ѕри развитии симптомов инфекционного процесса на фоне терапии препаратом необходимо провести эффективные диагностические и терапевтические меропри€ти€. ѕри развитии серьезной инфекции у пациента, получающего препарат  айендра, следует рассмотреть возможность отмены терапии.

¬ продленной фазе клинического исследовани€ препарата зарегистрирован случай развити€ криптококкового менингита. —лучаи развити€ криптококкового менингита зарегистрированы при применении другого модул€тора S1P-рецепторов. ¬рачу следует сохран€ть настороженность в отношении возможных симптомов криптококкового менингита. ѕри развитии симптомов, позвол€ющих заподозрить развитие данного состо€ни€, следует незамедлительно провести соответствующие диагностические меропри€ти€. ѕрименение препарата  айендра следует временно приостановить до исключени€ криптококкового менингита, при подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.

¬ программе разработки препарата не отмечено случаев развити€ прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ѕћЋ), однако такие случаи зарегистрированы при применении другого модул€тора S1–-рецепторов. ¬рачу следует сохран€ть настороженность в отношении возможных клинических симптомов или данных ћ–“, позвол€ющих заподозрить ѕћЋ. ѕри подозрении на ѕћЋ следует приостановить лечение препаратом  айендра до исключени€ данного диагноза.

¬ программе разработки препарата зарегистрированы случаи герпес-вирусной инфекции, (включа€ один случай реактивации вируса Varicella zoster (VZV) с развитием менингита, вызванного VZV). ѕациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветр€ной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать дл€ вы€влени€ антител к VZV перед началом терапии.

¬акцинаци€

ѕри отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 мес€ц до развити€ полного иммунного ответа на вакцинацию.

—ледует избегать применени€ живых аттенуированных вакцин во врем€ терапии препаратом, а также в течение 4 недель после ее прекращени€.

¬о врем€ терапии препаратом вакцинаци€ может быть менее эффективной. –екомендовано прервать терапию сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации, возобновл€ть применение препарата следует не ранее, чем через 4 недели после нее.

ѕротивоопухолевые препараты, иммуномодул€торы и иммуносупрессанты

”читыва€ риск аддитивного вли€ни€ на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с противоопухолевыми средствами, иммуномодул€торами или иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї).

ћакул€рный отек

¬ клиническом исследовании III фазы случаи развити€ макул€рного отека отмечались чаще при применении сипонимода (1,8%) по сравнению с плацебо (0,2%). Ѕольшинство этих случаев зарегистрированы в первые 3-4 мес€ца после начала терапии. ѕоскольку такие случаи отмечались и при более длительном применении препарата, пациента следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о нарушени€х со стороны зрени€ в течение всего времени приема препарата. ¬ этих случа€х рекомендовано провести осмотр глазного дна, включа€ макул€рную область. “ерапию препаратом не следует начинать у пациентов с макул€рным отеком до разрешени€ данного состо€ни€. ” пациентов с сахарным диабетом, увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующими поражени€ми сетчатки отмечаетс€ повышенный риск развити€ макул€рного отека. ” пациентов данных категорий рекомендуетс€ проводить офтальмологическое обследование до начала и во врем€ терапии препаратом  айендра.

ќценку возможности продлени€ терапии препаратом у пациентов с макул€рным отеком не проводили. ¬опрос о возможности прекращени€ терапии препаратом следует рассматривать в индивидуальном пор€дке на основании отношени€ польза-риск.

Ѕрадиаритми€

„——

¬ св€зи с развитием транзиторного снижени€ „—— на фоне начала терапии сипонимодом, лечение препаратом начинают по схеме поэтапного повышени€ дозы до достижени€ поддерживающей дозы к шестому дню терапии (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї).

—нижение „—— начинаетс€ в титрационной фазе в течение часа после приема первой дозы и достигает максимума в первый день в течение приблизительно 3-4 часов. ¬ последующие дни титрационной фазы на фоне продолжающегос€ повышени€ дозы отмечаетс€ дальнейшее уменьшение „—— с максимальным снижением к п€тому-шестому дню от исходного уровн€, наблюдавшегос€ в первый день. ћаксимальное суточное снижение „—— в абсолютном среднечасовом значении наблюдаетс€ в первый день, при этом частота пульса снижаетс€ в среднем на 5-6 ударов в минуту (уд/мин). ¬ последующие дни терапии пост-дозовые снижени€ менее выражены. Ќа фоне последующего приема „—— начинает увеличиватьс€ после шестого дн€ и достигает уровн€ плацебо в течение дес€ти дней от начала терапии.

—лучаи снижени€ „—— менее 40 уд/мин отмечались редко. ¬ целом, пациенты с брадикардией не испытывали симптомов, небольшое количество пациентов отмечали слабо или умеренно выраженные симптомы, включа€ головокружение или слабость, которые разрешались самосто€тельно без вмешательства в течение 24 часов. ѕри необходимости дл€ устранени€ снижени€ „——, индуцированного сипонимодом, возможно парентеральное введение атропина или изопреналина.

јтриовентрикул€рна€ проводимость

Ќачало терапии препаратом сопровождалось транзиторный замедлением атриовентрикул€рной проводимости, временные рамки были аналогичны снижению „—— в фазе титрации. ¬ большинстве случаев отмечены €влени€ ј¬-блокады I степени (удлинение интервала PR на электрокардиограмме, Ё √). ¬ клинических исследовани€х у 1,7% пациентов в начале терапии отмечено развитие ј¬-блокады II степени, как правило, по типу ћобитц I. явлени€ нарушени€ проводимости, как правило, были транзиторными, асимптомными, разрешались в течение 24 часов и не требовали отмены препарата.

–екомендации по началу терапии у пациентов с некоторыми кардиологическими состо€ни€ми в анамнезе

¬ качестве меры предосторожности у пациентов с синусовой брадикардией („—— <55 уд/мин), ј¬-блокадой первой или второй степени (ћобитц I), или инфарктом миокарда в анамнезе, или сердечной недостаточностью (пациенты с сердечной недостаточностью I или II степени по классификации Ќью-…оркской кардиологической ассоциации) в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 часов после приема первой дозы препарата с целью вы€влени€ признаков и симптомов брадикардии. –екомендовано проведение Ё √ исследовани€ перед началом терапии и по окончании периода наблюдени€. ѕри развитии постдозовой брадиаритмии или симптомов, св€занных с нарушением проводимости, или при вы€влении на Ё √, сн€той через 6 часов после приема первой дозы, новых признаков ј¬-блокады второй степени или выше, или увеличени€ интервала QTc ≥500 мс, следует начать соответствующее лечение и продлить наблюдение вплоть до разрешени€ состо€ни€ / восстановлени€ показателей. ѕри необходимости лекарственной терапии необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дн€ и повторить 6-часовое наблюдение после приема второй дозы. ¬ св€зи с риском развити€ серьезных нарушений сердечного ритма или значимой брадикардии препарат не следует примен€ть у пациентов с симптоматической брадикардией или эпизодами синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или т€желым нелеченым синдромом апноэ сна. ” таких пациентов возможность применени€ сипонимода следует рассматривать только в случае, если ожидаема€ польза превышает потенциальные риски. ѕеред началом терапии у таких пациентов следует проконсультироватьс€ с кардиологом с целью выбора наиболее оптимального способа мониторинга сердечной де€тельности.

¬ специализированном QT-исследовании не вы€влено значимого пр€мого вли€ни€ препарата  айендра на удлинение интервала QT, а также аритмогенного потенциала, св€занного с удлинением интервала QT. Ќачало терапии препаратом может приводить к уменьшению „—— и косвенно Ц к удлинению интервала QT в фазе титрации. ѕрименение препарата не изучалось у пациентов со значимым удлинением интервала Q“ (>500 мс), а также у пациентов, получающих препараты, способные удлин€ть интервал QT. ѕри рассмотрении вопроса о терапии препаратом у пациентов с сопутствующим значимым удлинением интервала QT или у пациентов, получающих препараты, способные удлин€ть интервал QT, с общеизвестным аритмогенным потенциалом, перед началом терапии следует проконсультироватьс€ с кардиологом с целью выбора наиболее оптимального способа мониторинга сердечной де€тельности при старте терапии.

ѕрименение препарата у пациентов с аритмией, требующей медикаментозной коррекции антиаритмическими препаратами класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол) не изучалось. ѕрименение антиаритмических препаратов класса IA и класса III у пациентов с брадиаритмией ассоциировано со случа€ми развити€ нарушений сердечного ритма типа torsades de pointes. ѕоскольку начало терапии препаратом  айендра приводит к снижению „——, не рекомендовано одновременное применение вышеуказанных препаратов в стартовой фазе терапии.

ќпыт применени€ препарата ограничен у пациентов, получающих одновременную терапию препаратами блокаторами кальциевых каналов, снижающими „—— (например, верапамил или дилтиазем), или другими средствами, которые могут снижать „—— (например, ивабрадин или дигоксин). ќдновременное применение данных препаратов во врем€ терапии препаратом  айендра может привести к развитию т€желой брадикардии и блокады сердца. ¬ св€зи с возможным аддитивным эффектом на „—— применение препарата у пациентов, получающих данные средства, в целом не рекомендовано. ” таких пациентов возможность применени€ сипонимода следует рассматривать только в случае, если ожидаема€ польза превышает потенциальные риски. ѕри рассмотрении вопроса о возможности одновременного применени€ указанных препаратов на фоне стартовой терапии препаратом  айендра следует проконсультироватьс€ с кардиологом с целью определени€ возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими „——, или выбора оптимального мониторинга сердечной де€тельности в стартовой фазе терапии.

Ѕрадиаритмический эффект более выражен при применении препарата одновременно с бета-адреноблокаторами. ” пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить „—— в состо€нии поко€. ѕрименение препарата  айендра на фоне хронического приема бета-адреноблокаторов возможно, если „—— в покое >50 уд/мин. ¬ случае, если „—— в покое ≤50 уд/мин, следует прервать прием бета-адреноблокатора до восстановлени€ „—— >50 уд/мин, после чего следует начать применение препарата  айендра. ¬озобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после окончани€ фазы титрации и достижени€ поддерживающей дозы препарата  айендра.

ѕропуск приема и возобновление терапии после перерыва

¬ случае пропуска приема одной дозы препарата на прот€жении первых шести дней титрационной фазы или при пропуске четырех и более последовательных суточных доз препарата в поддерживающей фазе, лечение препаратом следует начать по схеме фазы титрации. ¬ этом случае следует придерживатьс€ тех же рекомендаций и схем мониторинга состо€ни€ пациента (см. выше подраздел Ђ–екомендации по началу терапииї).

‘ункци€ печени

ѕеред началом терапии препаратом следует получить результаты лабораторного определени€ показателей активности трансаминаз и концентрации билирубина (т.е. выполненных в течение шести мес€цев, предшествующих началу терапии). ¬ клиническом исследовании III фазы у 5,6% пациентов, получавших сипонимод в дозе 2 мг, и 1,5% пациентов, получавших плацебо, отмечалось увеличение активности аланинаминотрансферазы (јЋ“) или аспартатаминотрансферазы (ACT) в три раза превышающих верхнюю границу нормы (¬√Ќ). ¬ клинических исследовани€х применение препарата прекращали при увеличении показателей > 3 ¬√Ќ и наличии симптомов, св€занных с функцией печени.

ѕри по€влении во врем€ применени€ препарата симптомов, позвол€ющих заподозрить нарушение функции печени, таких как необъ€снима€ тошнота, рвота, боль в животе, повышенна€ утомл€емость, анорекси€, сыпь с эозинофилией или желтуха и / или темное окрашивание мочи, следует определить активность ферментов печени и, при вы€влении серьезного повреждени€ печени, препарат следует отменить.

Ќесмотр€ на отсутствие данных о повышенном риске увеличени€ активности печеночных ферментов у пациентов с существующими заболевани€ми печени на фоне терапии препаратом  айендра, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со значимыми заболевани€ми печени в анамнезе.

Ќовообразовани€ кожи

¬ клиническом исследовании наиболее частым кожным новообразованием €вл€лась базальноклеточна€ карцинома кожи, котора€ была с одинаковой частотой зарегистрирована как в группе пациентов, получавших терапию препаратом (1,01%, 12 пациентов), так и получавших плацебо (1,23%, 7 пациентов). ќднако у пациентов, получавших лечение сипонимодом, а также длительную терапию другим модул€тором S1–-рецепторов, отмечалось развитие других злокачественных новообразований кожи, включа€ меланому. ѕациентов, получающих лечение препаратом, следует предупредить о необходимости применени€ средств защиты от солнечного излучени€. ” таких пациентов не следует проводить одновременную фототерапию с использованием ”‘-¬ излучени€ или ѕ”¬ј-терапию.

Ќепредвиденные неврологические или психиатрические симптомы / признаки

ѕри применении другого модул€тора S1P-рецепторов отмечены редкие случаи развити€ синдрома обратимой задней энцефалопатии, которые не зарегистрированы в программе разработки препарата  айендра. ќднако, в случае развити€ любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведени€, кортикальные зрительные нарушени€ или любые другие кортикальные неврологические симптомы / €влени€ или любые другие, позвол€ющие заподозрить повышени€ внутричерепного давлени€) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведени€ ћ–“.

ѕредыдуща€ терапи€ иммуносупрессорами и иммуномодул€торами

«амену другой терапии, модифицирующей течение заболевани€, на терапию препаратом  айендра провод€т с учетом механизма действи€ ранее примен€емого препарата и периода его полувыведени€ во избежание развити€ аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стара€сь снизить риск реактивации заболевани€. ѕеред началом терапии сипонимодом рекомендовано получить результаты развернутого анализа крови с подсчетом лимфоцитов, выполненного после отмены предшествующей терапии с целью убедитьс€ в разрешении эффектов предыдущей терапии относительно иммунной системы (например, цитопении).

”читыва€ механизм действи€ и иммунодепрессивный эффект алемтузумаба, описанный в инструкции по его применению, применение препарата  айендра после прекращени€ терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаема€ польза €вно превышает возможный риск дл€ конкретного пациента. ¬ целом начало терапии сипонимодом возможно непосредственно после окончани€ предшествующей терапии β-интерфероном или глатирамера ацетатом

¬ли€ние на артериальное давление

»з клинических исследований исключили пациентов с артериальной гипертензией, не поддающейс€ медикаментозному контролю. ƒл€ пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией необходима специализированна€ медицинска€ помощь.

¬ клиническом исследовании III фазы артериальна€ гипертензи€ чаще отмечалась у пациентов с ¬ѕ–—, получавших сипонимод (12,6%), чем получавших плацебо (9,0%).

ѕрименение сипонимода приводило к повышению систолического и диастолического артериального давлени€ вскоре после начала лечени€ с максимальным эффектом после шестого мес€ца терапии (систолическое на 3 мм рт.ст., диастолическое Ц на 1,2 мм рт.ст.) и последующей стабилизацией. ƒанный эффект сохран€лс€ на фоне продолжающейс€ терапии. ¬о врем€ лечени€ препаратом необходимо регул€рно контролировать артериальное давление.

‘армакогенетика

ѕеред началом терапии препаратом необходимо провести генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определени€ —”–2—9-метаболического статуса у пациента. ѕрепарат  айендра противопоказан у пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*3 (распространенность —”–2—9*3*3-генотипа составл€ет приблизительно 0,3-0,4% у европеоидов и менее среди других рас). ѕрием препарата у пациентов данной категории приводит к значительному увеличению концентрации сипонимода в плазме крови (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї).

¬о избежание увеличени€ экспозиции сипонимода у пациентов с CYP2C9*2*3- или CYP2C9*1*3-генотипами рекомендованна€ поддерживающа€ доза препарата составл€ет 1 мг в сутки (см. раздел Ђ—пособ применени€ и дозыї и Ђ‘армакологические свойстваї).

ѕрекращение терапии препаратом

ѕосле окончани€ терапии сипонимод остаетс€ в кровотоке до дес€ти дней. ѕрименение других препаратов в этот период приведет к увеличению экспозиции сипонимода.

” большинства пациентов с ¬ѕ–— (90%) количество лимфоцитов возвращаетс€ к исходному в течение 10 дней после прекращени€ терапии сипонимодом. ќднако, в течение 3-4 недель после приема последней дозы препарата могут наблюдатьс€ остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. ѕрименение иммуносупрессантов в этот период может приводить к развитию дополнительного угнетающего воздействи€ на иммунную систему, в св€зи с чем следует соблюдать осторожность в течение 3-4 недель после приема последней дозы сипонимода.

¬спомогательные вещества

Ћекарственна€ форма содержит соевый лецитин. ѕрепарат не следует примен€ть у пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ѕрепарат также не следует примен€ть у пациентов с редкими наследственными нарушени€ми, св€занными с непереносимостью галактозы, т€желой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

—ипонимод оказывает минимальное вли€ние на способность к управлению транспортными средствами или не оказывает его вовсе. ќднако, на фоне начала терапии препаратом может развиватьс€ головокружение. ¬ св€зи с вышесказанным в первый день терапии пациентам следует отказатьс€ от управлени€ транспортными средствам или механизмами.

‘орма выпуска

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,25 мг:
по 12 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из ѕј/јл/ѕ¬’ и алюминиевой фольги. ѕо 1 блистеру в картонном пенале вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку (Ђстартова€ упаковкаї);
или
по 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

“аблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг:
по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистер из ѕј/јл/ѕ¬’ и алюминиевой фольги. ѕо 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

ƒопускаетс€ наличие контрол€ первичного вскрыти€ на картонной пачке.

”слови€ хранени€

ѕри температуре от 2 до 8 ∞—.
ѕрепарат следует хранить в недоступном и невидном дл€ детей месте.

—рок годности

2 года.
ѕрепарат не примен€ть по истечении срока годности.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

Ќаименование и адрес юридического лица, на им€ которого выдано регистрационное удостоверение

ЂЌовартис ќверсиз »нвестментс ј√ї, Ћихтштрассе 35, 4056 Ѕазель, Ўвейцари€ / Novartis Overseas Investments AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland






ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы