–јЌ¬Ё  15ћ√. є28 “јЅ.ѕ–ќЋќЌ√. ѕ/ѕ/ќ /ЁЅЅ¬»/



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер

Ћѕ-005946

“орговое наименование

–јЌ¬Ё 

ћеждународное непатентованное или группировочное наименование

”падацитиниб

Ћекарственна€ форма

“аблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

—остав

ƒействующее вещество: упадацитиниба гемигидрат (в пересчете на безводный упадацитиниб) Ц 15,4 (15.0) мг;
¬спомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€, гипромеллоза 2208, 3550 мѕаХс, маннитол, винна€ кислота, кремни€ диоксид коллоидный, магни€ стеарат;
пленочное покрытие ќпадрай II пурпурный (OpadryЃ II Purple): поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид, железа оксид черный, железа оксид красный ≈172.

ќписание

ѕродолговатые дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, однородного фиолетового цвета с гравировкой Ђа15ї на одной стороне.

‘армакотерапевтическа€ группа

—елективные иммунодепрессанты

 од ATX

Ќе присвоен

‘армакологические свойства

‘армакодинамика
ћеханизм действи€
янус-киназы (JAK) €вл€ютс€ важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включа€ воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. —емейство ферментов янус-киназ представлено четырьм€ JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилиру€ и активиру€ белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). ѕроцесс фосфорилировани€, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспалени€, в то врем€ как JAK2 важен дл€ созревани€ эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регул€ции функции лимфоцитов.
”падацитиниб Ц селективный обратимый ингибитор JAK1. ”падацитиниб €вл€етс€ более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. ¬ исследовани€х активности на культурах клеток с целью прогнозировани€ фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3.
‘армакодинамические эффекты
»нгибирование »Ћ-6-индуцированного фосфорилировани€ STATS и ингибирование »Ћ-7-индуцированного фосфорилировани€ STAT5
ѕрием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию »Ћ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилировани€ STAT3 и »Ћ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилировани€ STAT5 в крови. ћаксимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилировани€ до значений, близких к исходному уровню, по окончании применени€ препарата.
Ћимфоциты
¬о врем€ лечени€ упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 недели.  оличество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечени€.
»ммуноглобулины
¬ контролируемом периоде во врем€ терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значени€ми; однако средние значени€ на исходном уровне и во врем€ всех визитов были в диапазоне нормальных значений.
¬ысокочувствительный —-реактивный белок
¬о врем€ первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного —-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохран€лс€ на прот€жении всего периода лечени€.
 ардиоэлектрофизиологи€
¬ли€ние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. ”падацитиниб не вызывает удлинени€ интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентраци€х в плазме крови.

‘армакокинетика
¬ терапевтическом диапазоне доз концентраци€ упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. ѕрепарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4х дней с незначительным аккумулированием после применени€ один раз в сутки в течение нескольких дней. ‘армакокинетические свойства препарата –јЌ¬Ё  представлены в “аблице 1.

“аблица 1. ‘армакокинетические свойства препарата –јЌ¬Ё 

¬сасывание
max (ч) 2-4
¬ли€ние пищи с высоким содержанием жиров
(по сравнению с приемом натощак)
 линически значимое вли€ние отсутствует
AUC: ↑ 29%, —max ↑ 39%
–аспределение
—в€зывание с белками плазмы крови (%) 52
 оэффициент распределени€ лекарственного
вещества в крови/плазме
1,0
ћетаболизм
ћетаболизм CYP3A, CYP2D6 (незначительно)
јктивные метаболиты отсутствуют
¬ыведение
ѕериод полувыведени€ в конечной фазе t1/2 (ч) 9-14
¬ыведение с мочой в неизменном виде (%)а 24
¬ыведение с калом в неизменном виде (%)а 38
¬ыведение в виде метаболитов (%)а 34
а Ќа основании введени€ единичной дозы раствора [14—] упадацитиниба немедленного высвобождени€ в исследовании массового баланса.


ќсобые группы пациентов

ћасса тела, пол, раса, возраст
ћасса тела, пол, раса, этническа€ принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого вли€ни€ на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
ѕациенты с нарушением функции почек
Ќарушение функции почек не оказывает клинически значимого вли€ни€ на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. «начение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и т€желой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. «начение —max упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек.
ѕациенты с нарушением функции печени
Ќарушение функции печени легкой (класс ј по шкале „айлд-ѕью) и средней (класс ¬ по шкале „айлд-ѕью) степени т€жести не оказывает клинически значимого вли€ни€ на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. «начение AUC упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. «начение —max упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени т€жести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени т€жести по сравнению с нормальной функцией печени. ¬ли€ние упадацитиниба у пациентов с т€желым (класс — по шкале „айлд-ѕью) нарушением функции печени не изучалось.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами

ћетаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A при минимальном участии цитохрома CYP2D6. ¬ли€ние совместного применени€ с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в “аблице 2.

“аблица 2. –езультаты исследовани€ фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

—овместно примен€емый препарат –ежим дозировани€ совместно примен€емого препарата –ежим
дозировани€
упадацитиниба
N ќтношение (90% ƒ»)a  линический
эффект
max AUC
 етоконазол 400 мг 1 р/сут×6 дней 3 мг
однократноb
11 1,70
(1,55-1,89)
1,75
(1,62-1,88)
ѕри длительном лечении примен€ть с осторожностью
–ифампицин 600 мг 1 р/сут×9 дней 12 мг
однократноb
12 0,49
(0,44-0,55)
0,39
(0,37-0,42)
ћожет снизить эффективность
ƒ» Ц доверительный интервал
a —равнение соотношени€ значений —max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применени€ с другими лекарственными препаратами.
b ”падацитиниб примен€лс€ в лекарственной форме с немедленным высвобождением.


ћетотрексат, ингибиторы ќј“–1¬ и лекарственные препараты, измен€ющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают вли€ни€ на содержание упадацитиниба в плазме крови. ћетаболический фенотип, св€занный с активностью CYP2D6, не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого вли€ни€ на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
¬ли€ние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в “аблице 3.

“аблица 3. »зменение фармакокинетики совместно примен€емых лекарственных препаратов в присутствии упадацитиниба

—овместно примен€емый препарат –ежим дозировани€ совместно примен€емого препарата –ежим
дозировани€
упадацитиниба
N ќтношение (90% ƒ»)a  линический
эффект
max AUC
ћидазолам 5 мг
однократно
30 мг 1 р/сут×10 дней 20 0,74
(0,68-0,80)
0,74
(0,68-0,80)
 оррекци€ дозы не требуетс€
–озувастатин 5 мг
однократно
30 мг 1 р/сут×10 дней 12 0,77
(0,63-0,94)
0,67
(0,56-0,82)
 оррекци€ дозы не требуетс€
јторвастатин 10 мг
однократно
30 мг 1 р/сут×10 дней 24 0,88
(0,79-0,97)
0,77
(0,70-0,85)
 оррекци€ дозы не требуетс€
ƒ» Ц доверительный интервал
a —равнение соотношени€ значений —max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применени€ с упадацитинибом.
”падацитиниб не оказывает клинически значимого вли€ни€ на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, €вл€ющихс€ субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.


 ратка€ информаци€ о клинических исследовани€х

Ёффективность и безопасность применени€ препарата –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг 1 раз в сутки оценивалась в п€ти рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследовани€х фазы 3 у взрослых пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до высокой активности заболевани€.
ѕрепарат –јЌ¬Ё  сравнивалс€ с плацебо в исследовани€х SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT и SELECT-BEYOND; метотрексатом Ц в исследовани€х SELECT-EARLY и SELECT-MONOTHERAPY; адалимумабом Ц в исследовании SELECT-COMPARE.
»зучаема€ попул€ци€ включала следующих пациентов:
Х метотрексат-наивные (SELECT-EARLY);
Х с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SELECT-MONOTHERAPY и SELECT-COMPARE);
Х с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (Ѕѕ¬ѕ) (SELECT-NEXT);
Х с неадекватным ответом на хот€ бы один генно-инженерный биологический препарат (√»Ѕѕ) или его непереносимостью (SELECT-BEYOND).
¬о всех исследовани€х значительно большее количество пациентов, получавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, достигали ответов ACR20, ACR50 и ACR70 через 12 недель по сравнению с группами контрол€ (плацебо, метотрексат и адалимумаб), за исключением ACR70 в исследовании SELECT-BEYOND.
ѕо всем параметрам отмечено быстрое наступление эффекта от лечени€ с достоверной разницей по ACR20, отмеченной на первой неделе, с последующим его нарастанием в течение 12 недель. ѕоддержание устойчивого ответа на лечение (в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии) по параметрам ACR20/50/70 наблюдалось не менее 1-го года. Ћечение препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными Ѕѕ¬ѕ приводило к статистически достоверному улучшению индивидуальных компонентов шкалы ACR. включа€ число болезненных, припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состо€ни€ здоровь€, HAQ-DI, оценку боли и уровень высокочувствительного —-реактивного белка по сравнению с плацебо или метотрексатом. ¬о всех исследовани€х была отмечена достоверно более высока€ частота достижени€ ремиссии по индексу DAS28-CPB <2,6 в группе лечени€ препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг по сравнению с группами контрол€. ¬о всех исследовани€х лечение препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг приводило к достоверному уменьшению продолжительности и выраженности утренней скованности по сравнению с плацебо и метотрексатом. Ћечение препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг приводило к достоверному замедлению прогрессировани€ структурного повреждени€ суставов по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 в исследовании SELECT-COMPARE, а также в режиме монотерапии по сравнению с метотрексатом на неделе 24 в исследовании SELECT-EARLY. ƒол€ пациентов без рентгенологического прогрессировани€ (изменение mTSS ≤0) при лечении препаратом –јЌ¬Ё  15 мг была достоверно выше по сравнению с плацебо на неделе 26 и 48 и по сравнению с метотрексатом на неделе 24.

ѕоказани€ дл€ применени€

Ћечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов.

ѕротивопоказани€

  • √иперчувствительность к компонентам препарата
  • Ѕеременность и период грудного вскармливани€
  • ƒетский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

— осторожностью

  • Ќеобходимо соблюдать осторожность при применении препарата –јЌ¬Ё  у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.
  • Ќе рекомендуетс€ совместное применение препарата –јЌ¬Ё  с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и √»Ѕѕ, или другими ингибиторами JAK.
  • —ледует избегать применени€ препарата –јЌ¬Ё  у пациентов с активной т€желой инфекцией, включа€ локализованные инфекции.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

Ѕеременность
ƒанные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. ѕолученных данных недостаточно дл€ информировани€ о рисках развити€ врожденных дефектов и выкидышей, св€занных с применением данного лекарственного препарата.
—огласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать вли€ние на развитие плода.
¬ эмбриофетальных исследовани€х токсического воздействи€ препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу (15 мг) дл€ крыс и кроликов соответственно. ƒалее, согласно результатам исследовани€ пре- и постнатального развити€ на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействи€ на самок и детенышей.
ѕредполагаемый риск развити€ основных врожденных дефектов и выкидышей дл€ беременных женщин неизвестен. ¬о врем€ любой беременности сохран€етс€ риск развити€ врожденного дефекта, выкидыша или других неблагопри€тных последствий.
 линические соображени€
–иск дл€ матери и/или эмбриона/плода, св€занный с болезнью
ќпубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевани€ св€зано с риском развити€ неблагопри€тных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Ќеблагопри€тные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес дл€ гестационного возраста при рождении.
ƒанные, полученные в ходе исследований на животных
¬ исследовани€х на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг (дозы дл€ перорального введени€ материнским особ€м составл€ли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значени€ AUC).
¬ двух исследовани€х эмбриофетального развити€ на крысах введение препарата животным осуществл€ли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. ”падацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой Ц 1,5 мг/кг/сутки. ѕри введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развити€ деформации плечевой кости и лопаточной кости.  роме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развити€ деформации костей передних и задних конечностей.  роме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развити€ скелета, которое также было св€зано с применением упадацитиниба.
¬ исследовании эмбриофетального развити€ на кроликах введение препарата животным осуществл€ли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. ”падацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. —реди наблюдавшихс€ у кроликов нарушений развити€, св€занных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развити€ пороков сердца.  роме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшеес€ в снижении массы тела животных и потреблени€ пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.
¬ исследовании пре- и постнатального развити€ на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на прот€жении вскармливани€ до момента прекращени€ вскармливани€ детенышей. ѕоскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдени€ продолжали до наступлени€ половой зрелости потомства. ѕрепарат вводили материнским особ€м, начина€ с 6-го дн€ беременности по 20-й день вскармливани€. Ќи на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действи€ на конечные точки, св€занные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

ѕериод грудного вскармливани€
Ќеизвестно, выдел€етс€ ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. ƒоступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействи€ препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.
Ќельз€ исключить риск дл€ новорожденных и детей грудного возраста.
Ќе следует примен€ть препарат –јЌ¬Ё  во врем€ грудного вскармливани€.
ƒанные, полученные в ходе исследований на животных
ѕосле введени€ упадацитиниба корм€щим самкам крыс концентраци€ упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. ќколо 97% выводимого с молоком вещества представл€ло собой исходный лекарственный препарат.

∆енщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
 онтрацепци€
¬ исследовани€х эмбриофетального развити€ на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов.
∆енщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во врем€ применени€ препарата –јЌ¬Ё  и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончани€ лечени€.
‘ертильность
»сследовани€ у животных не показали негативного воздействи€ упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

—пособ применени€ и дозы

ƒл€ приема внутрь.
“аблетку следует глотать целиком, не разжевыва€, не лома€ и не измельча€.

–екомендованна€ доза
–екомендованна€ доза препарата –јЌ¬Ё  составл€ет 15 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.
ѕрепарат –јЌ¬Ё  может примен€тьс€ в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными Ѕѕ¬ѕ.
Ќе рекомендуетс€ начинать терапию препаратом –јЌ¬Ё  у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 500 клеток/мм³. абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм³ или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл.

ѕропуск приема препарата
¬ случае пропуска приема препарата –јЌ¬Ё  его необходимо прин€ть как можно скорее.
ќчередную запланированную дозу необходимо прин€ть в соответствии с запланированным графиком.

ѕрекращение приема препарата
“ерапию препаратом –јЌ¬Ё  необходимо прекратить в случае развити€ у пациента т€желой инфекции на врем€, пока не будет обеспечен контроль инфекции.
ћожет потребоватьс€ прекращение терапии в св€зи с отклонени€ми лабораторных показателей (см. “аблицу 4).

“аблица 4. –екомендованное прекращение приема препарата в св€зи с отклонени€ми лабораторных показателей

Ћабораторные
показатели
–екомендации
јбсолютное число нейтрофилов (ј„Ќ) Ћечение следует прервать, если показатель ј„Ќ ниже 1000 клеток/мм³, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значени€
јбсолютное число лимфоцитов (ј„Ћ) Ћечение следует прервать, если показатель ј„Ћ ниже 500 клеток/мм³, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значени€
√емоглобин (Hb) Ћечение следует прервать, если показатель Hb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значени€
“рансаминазы печени Ћечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени


ќсобые группы пациентов

ѕациенты с нарушением функции почек
¬ыведение упадацитиниба в значительной степени осуществл€етс€ посредством внепочечного клиренса.
ѕациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или т€желой степени коррекци€ дозы препарата не требуетс€. »сследовани€ применени€ препарата –јЌ¬Ё  у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. ѕредполагаетс€, что гемодиализ не оказывает клинически значимого вли€ни€ концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
ѕациенты с нарушением функции печени
ѕациентам с нарушением функции печени легкой (класс ј по шкале „айлд-ѕью) и средней (класс ¬ по шкале „айлд-ѕью) степени т€жести коррекци€ дозы не требуетс€.
ѕрименение препарата –јЌ¬Ё  не рекомендовано у пациентов с т€желым (класс — по шкале „айлд-ѕью) нарушением функции печени.
ѕрименение у пациентов пожилого возраста
»з 4381 пациентов, получавших лечение в п€ти клинических исследовани€х фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 146 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Ќе наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. ќднако побочные эффекты чаще наблюдались у людей пожилого возраста.
ƒети
ќтсутствуют данные по безопасности и эффективности применени€ препарата –јЌ¬Ё  у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

ѕобочное действие

ќпыт клинических исследований
ѕоскольку клинические исследовани€ провод€тс€ в разных услови€х, частота нежелательных €влений, наблюдаема€ в клинических исследовани€х лекарственного препарата, не может напр€мую сравниватьс€ с показател€ми в клинических исследовани€х другого лекарственного препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в практике.
¬сего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. »з всех пациентов 2972 принимали препарат в течение, по крайней мере, одного года. ¬ исследовани€х 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.
Ѕыли объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), дл€ оценки безопасности применени€ лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии.

“аблица 5. „астота развити€ нежелательных реакций (≥ 1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг в плацебо-контролируемых исследовани€х

Ќежелательна€ реакци€ –јЌ¬Ё  15 мг ѕлацебо
n=1035 (%) n=1042 (%)
»нфекции верхних дыхательных путей (»¬ƒѕ)* 13,5 9,5
“ошнота 3,5 2,2
 ашель 2,2 1,0
Ћихорадка 1,2 0
* »¬ƒѕ включает: острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.


ƒругие нежелательные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1 % пациентов в группе, получавшей препарат –јЌ¬Ё  15 мг, и частота возникновени€ которых была выше, чем в группе плацебо, включали пневмонию, опо€сывающий герпес, простой герпес (включа€ герпес ротовой полости), кандидоз полости рта.

ќписание отдельных нежелательных реакций
»нфекции
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, частота развити€ инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. ¬ контролируемых исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ частота развити€ инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. ќбща€ частота развити€ инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших –јЌ¬Ё  15 мг, во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случа€ на 100 пациенто-лет.
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, частота развити€ т€желых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. ¬ контролируемых исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ частота развити€ инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. ќбща€ частота развити€ т€желых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших –јЌ¬Ё  15 мг, во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы составила 3,8 случа€ на 100 пациенто-лет. Ќаиболее распространенными серьезными инфекци€ми были пневмони€ и флегмона. ѕри продолжительном применении препарата частота развити€ т€желых инфекций не нарастала.
“уберкулез
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. ¬ исследовани€х, где в качестве препарата сравнени€ примен€лс€ метотрексат, не было отмечено случаев развити€ туберкулеза как в группе монотерапии препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12-14 недель наблюдени€. ќбща€ частота развити€ активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы составила 0,1 случа€ на 100 пациенто-лет.
ќппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, частота развити€ оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. ¬ исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ в группе монотерапии препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг не было отмечено случаев развити€ оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдени€. „астота развити€ данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. ќбща€ частота развити€ оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы составила 0,6 случа€ на 100 пациенто-лет.
«локачественные новообразовани€
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, частота развити€ злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (Ќћ– ), в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, составила <0,1% по сравнению с <0,1% в группе плацебо за 12-14 недель наблюдени€. ¬ контролируемых исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ частота развити€ злокачественных новообразований на 12-14 недел€х наблюдени€ в группе монотерапии препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,2% в группе метотрексата. ќбща€ частота развити€ злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, за исключением Ќћ– , в программе клинического исследовани€ составила 0,8 на 100 пациенто-лет.
ѕерфораци€ полых органов желудочно-кишечного тракта
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, частота развити€ перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, составила 0,2% по сравнению с 0% в группе плацебо. ¬ контролируемых исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развити€ перфорации органов желудочно-кишечного тракта в группе монотерапии препарата –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и в группе метотрексата. ќбща€ частота развити€ перфорации органов желудочно-кишечного тракта при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы составила 0.08 случа€ на 100 пациенто-лет.
“ромбоз
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, было отмечено 2 случа€ (0,2%) развити€ венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе плацебо. ¬ контролируемых исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ в течение 12-14 недель сообщалось об 1 случае развити€ венозной тромбоэмболии (0,2%) в группе монотерапии препарата –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и ни одного случа€ в группе метотрексата. ќбща€ частота развити€ венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, во всех п€ти клинических исследовани€х 3-й фазы составила 0,6 случа€ на 100 пациенто-лет.

ќтклонени€ лабораторных показателей от нормы
ѕовышение активности печеночных трансаминаз
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, в течение 12-14 недель повышение активности аланинтрансаминазы (јЋ“) и аспартаттрансаминазы (ACT) до значений, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (¬√Ќ) по результатам хот€ бы одного измерени€, наблюдалось у 2,1% и 1,5% пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, по сравнению с 1,5% и 0,7% пациентов из группы плацебо. Ѕольшинство случаев повышени€ активности печеночных трансаминаз были преход€щими и не имели клинических про€влений.
¬ исследовани€х с применением метотрексата в качестве препарата сравнени€ за период времени 12-14недель повышение активности јЋ“ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ¬√Ќ по результатам хот€ бы одного измерени€, наблюдалось у 0,8% и 0,4 % пациентов в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг, по сравнению с 1,9% и 0,9% пациентов в группе метотрексата.
„астота и выраженность повышени€ активности јЋ“/ј—“ не нарастала во времени, в том числе во врем€ продленных исследований.
ѕовышение уровн€ липидов
“ерапи€ препаратом –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержани€ липидов в крови, включа€ уровень общего холестерина, триглицеридов, ЋѕЌѕ и Ћѕ¬ѕ. ќтношение ЋѕЌѕ/Ћѕ¬ѕ не измен€лось. ѕовышение исходного уровн€ холестерина ЋѕЌѕ и Ћѕ¬ѕ достигло максимума к 8-й неделе и после этого оставалось стабильным. ¬ контролируемых исследовани€х, длившихс€ до 12-14 недель, отмечены следующие отклонени€ показателей в группе пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг:
Х —редний уровень холестерина ЋѕЌѕ увеличилс€ на 0,38 ммоль/л.
Х —редний уровень холестерина Ћѕ¬ѕ увеличилс€ на 0,21 ммоль/л.
Х —оотношение средних уровней ЋѕЌѕ / Ћѕ¬ѕ оставалось стабильным.
Х —реднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,15 ммоль/л.
 реатинфосфокиназа ( ‘ )
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, длившихс€ до 12-14 недель, наблюдалось повышение уровн€  ‘ . „ерез 12-14 недель повышение  ‘  до уровн€ >5׬√Ќ было отмечено у 1,0% и 0,3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Ѕольшинство случаев повышени€ показателей до уровн€ >5׬√Ќ были временными и не требовали прекращени€ терапии. —редние уровни  ‘  повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в том числе во врем€ более продолжительной терапии.
Ќейтропени€
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, длившихс€ до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хот€ бы одного измерени€ у 1,1% и <0,1% пациентов в группах, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и плацебо соответственно. ¬ клинических исследовани€х при снижении ј„Ќ до уровн€ <500 клеток/мм³ терапию прерывали. ’арактер и частота снижени€ числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследовани€, в том числе во врем€ более продолжительной терапии.
Ћимфопени€
¬ плацебо-контролируемых исследовани€х, длившихс€ до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хот€ бы одного измерени€ у 0,9% и 0,7% пациентов в группах, принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и плацебо соответственно.
јнеми€
¬ плацебо-контролируемых клинических исследовани€х, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными Ѕѕ¬ѕ, длившихс€ до 12-14 недель, наблюдалось снижение уровн€ гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хот€ бы одного измерени€ у <0,1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат –јЌ¬Ё  в дозе 15 мг и группе плацебо.

ѕередозировка

¬ рамках клинических исследований максимальна€ доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действи€. Ќаблюдавшиес€ нежелательные €влени€ были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимис€ при введении более низких доз. —пецифической токсичности не обнаружено. ќжидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследовани€х) будет выводитьс€ в течение 24 часов. ¬ случае передозировки рекомендуетс€ наблюдать пациента на предмет развити€ признаков и симптомов развити€ нежелательных €влений. ѕациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

ћощные ингибиторы CYP3A
ѕри совместном применении препарата –јЌ¬Ё  с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом) наблюдаетс€ увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови. —ледует с осторожностью примен€ть препарат –јЌ¬Ё  у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A.
ћощные индукторы CYP3ј
ѕри совместном применении препарата –јЌ¬Ё  с мощными индукторами CYP3A (например, рифампицин) наблюдаетс€ снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. —овместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата –јЌ¬Ё . Ќеобходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состо€ни€ здоровь€ при совместном применении препарата –јЌ¬Ё  с мощными индукторами CYP3A.

ќсобые указани€

“€желые инфекции
»меютс€ данные о развитии т€желых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат –јЌ¬Ё . Ќаиболее распространенные т€желые инфекции, которые наблюдались при применении препарата –јЌ¬Ё . включали пневмонию и флегмону (см. раздел ѕобочное действие). ѕри применении препарата –јЌ¬Ё  были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опо€сывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.
Ќе следует примен€ть препарат –јЌ¬Ё  дл€ лечени€ пациентов с т€желыми инфекци€ми в активной форме, включа€ локализованные инфекции. —ледует учитывать риски и преимущества проведени€ терапии до начала применени€ препарата –јЌ¬Ё  у пациентов:
Х с хронической или рецидивирующей инфекцией;
Х находившихс€ в контакте с пациентом с туберкулезом;
Х с указани€ми на т€желую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
Х которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицировани€ туберкулезом или эндемическим микозом;
Х с сопутствующими заболевани€ми, увеличивающими риск развити€ инфекции.
Ќеобходимо осуществл€ть тщательное наблюдение за пациентами на предмет развити€ признаков или симптомов развити€ инфекции во врем€ и после терапии препаратом –јЌ¬Ё . ¬ случае развити€ у пациента т€желой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. ¬ случае развити€ у пациента нового инфекционного заболевани€ во врем€ терапии препаратом –јЌ¬Ё  необходимо быстро провести полное, подход€щее дл€ больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. —ледует осуществл€ть тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата –јЌ¬Ё , если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. ¬озобновление приема препарата –јЌ¬Ё  возможно после обеспечени€ полного контрол€ инфекционного заболевани€.
“уберкулез
ѕеред началом терапии препаратом –јЌ¬Ё  следует провести обследование пациентов на предмет наличи€ туберкулеза. Ќе следует назначать терапию препаратом –јЌ¬Ё  пациентам с активной формой туберкулеза. ѕри наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом –јЌ¬Ё  следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Ќеобходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью вы€влени€ признаков и симптомов туберкулеза, включа€ пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.
–еактиваци€ вирусной инфекции
¬ клинических исследовани€х были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опо€сывающего герпеса) (см. раздел ѕобочное действие). ≈сли у пациента развилс€ опо€сывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывани€ терапии препаратом –јЌ¬Ё  до разрешени€ эпизода заболевани€.
ѕеред началом и во врем€ терапии препаратом –јЌ¬Ё  пациентов следует обследовать на предмет наличи€ вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендаци€ми. ѕациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита — или на содержание –Ќ  вируса гепатита — были исключены из клинических исследований. ѕациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита ¬ или на содержание ƒЌ  вируса гепатита ¬ были исключены из клинических исследований. ѕри обнаружении ƒЌ  гепатита ¬ во врем€ приема препарата –јЌ¬Ё  следует проконсультироватьс€ со специалистом по лечению заболеваний печени.
¬акцинаци€
ƒанные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. ѕрименение живых аттенуированных вакцин во врем€ или непосредственно перед началом терапии препаратом –јЌ¬Ё  не рекомендуетс€. ѕеред применением препарата, всем пациентам рекомендуетс€ пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендаци€ми по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опо€сывающего герпеса.
«локачественные новообразовани€
” пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развити€ злокачественных новообразований, включа€ лимфомы. ѕрименение иммунодепрессантов может увеличить риск развити€ злокачественных новообразований, включа€ лимфомы. ¬ли€ние терапии препаратом –јЌ¬Ё  на развитие злокачественных новообразований не установлено.
¬ клинических исследовани€х препарата –јЌ¬Ё  наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел ѕобочное действие). —ледует оценить пользу и риск применени€ препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного Ќћ– , и перед продолжением терапии препаратом –јЌ¬Ё  у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.
Ќемеланоцитарный рак кожи
” пациентов, получавших лечение препаратом –јЌ¬Ё , были отмечены случаи развити€ Ќћ– . –екомендуетс€ проводить регул€рное обследование кожи пациентов с повышенным риском развити€ рака кожи.
Ћабораторные показатели
Ќейтропени€: терапи€ препаратом –јЌ¬Ё  сопровождалась увеличением частоты развити€ нейтропении (ј„Ќ менее 1000 клеток/мм³). ѕр€ма€ св€зь между количеством нейтрофилов и возникновением т€желых инфекций не установлена.
Ћимфопени€: в клинических исследовани€х препарата –јЌ¬Ё  наблюдались случаи снижени€ ј„Ћ до значений менее 500 клеток/мм³. Ќе было установлено св€зи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием т€желой инфекции.
јнеми€: в клинических исследовани€х препарата –јЌ¬Ё  были отмечены случаи снижени€ уровн€ гемоглобина до 8 г/дл и ниже.
Ѕольшинство упом€нутых выше изменений лабораторных показателей были преход€щими и достигали нормы при временном прерывании терапии.
Ќеобходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применени€ препарата –јЌ¬Ё . Ћечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критери€м, указанным в “аблице 4 (см. раздел —пособ применени€ и дозы).
Ћипиды
“ерапи€ препаратом –јЌ¬Ё  сопровождалась увеличением концентрации липидов, включа€ уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЋѕЌѕ) и липопротеинов высокой плотности (Ћѕ¬ѕ) (см. раздел ѕобочное действие). ѕри использовании терапии статинами повышенный уровень ЋѕЌѕ снижалс€ до значений, наблюдавшихс€ до начала лечени€. ¬ли€ние наблюдавшегос€ увеличени€ концентрации липидов на частоту развити€ сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечнођсосудистых заболеваний, не установлено.
ѕациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендаци€ми по гиперлипидемии.
ѕовышение активности печеночных ферментов
“ерапи€ препаратом –јЌ¬Ё  сопровождалась увеличением частоты повышени€ уровн€ печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.
Ќеобходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применени€ препарата –јЌ¬Ё . –екомендуетс€ незамедлительно изучить причину повышени€ уровн€ печеночных ферментов, чтобы вы€вить возможные случаи медикаментозного поражени€ печени.
≈сли во врем€ рутинного ведени€ пациента наблюдаетс€ повышение активности јЋ“ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом –јЌ¬Ё  до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
»ммунодепрессанты
—овместное применение препарата –јЌ¬Ё  с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, √»Ѕѕ или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследовани€х, поэтому не рекомендуетс€, поскольку нельз€ исключить риск, св€занный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами

ѕрепарат –јЌ¬Ё  не оказывает вли€ни€ на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

‘орма выпуска

“аблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг.
ѕо 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид / полиэтилен / политрифторхлорэтилена и алюминиевой фольги.
ѕо 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

—рок годности

2 года.
Ќе примен€ть после истечени€ срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€

ѕри температуре не выше 25 ∞—.
’ранить в местах, недоступных дл€ детей.

”слови€ отпуска

ќтпускают по рецепту.

¬ладелец регистрационного удостоверени€

ќќќ ЂЁбб¬иї, –осси€
ѕроизводитель

Ёбб¬и јйрлэнд ЌЋ Ѕ.¬. / AbbVie Ireland NL B.V.


ƒругие препараты из группы —редства, примен€емые при заболевани€х суставов (хондропротекторы, препараты дл€ внутрисуставного введени€, имунодепрессанты и прочие средства, вли€ющие на метаболизм в области суставов)
ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы