ќкревус (oкрелизумаб)



»нструкци€ по применению:

–егистрационный номер

Ћѕ-004503

“орговое наименование

ќкревусЃ

ћеждународное непатентованное наименование

ќкрелизумаб

Ћекарственна€ форма

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий

—остав

1 флакон содержит:

действующее вещество: окрелизумаб - 300 мг;
вспомогательные вещества: натри€ ацетата тригидрат - 21,4 мг, уксусна€ кислота лед€на€ - 2.5 мг, а,а-трегалозы дигидрат - 400.0 мг, полисорбат 20-2.0 мг, вода дл€ инъекций до 10 мл.

1 мл концентрата содержит 30 мг окрелизумаба.

ќписание

ѕрозрачна€ или слегка опалесцирующа€ жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа

–ассе€нного склероза средство лечени€.

 од ј“’

L04AA36

‘армакологические свойства

‘армакодинамика
ћеханизм действи€
ќкрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на ¬-клетки, экспрессирующие —D20.

—D20 представл€ет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-¬-клетках, зрелых ¬-клетках и ¬-клетках пам€ти. —D20 не экспрессируетс€ на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

“очный механизм, посредством которого достигаетс€ терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассе€нном склерозе (–—), полностью не установлен. ѕредполагаетс€, что данный механизм включает процесс иммуномодул€ции путем уменьшени€ количества и подавлени€ функции ¬-клеток, экспрессирующих —D20. ѕосле св€зывани€ на поверхности ¬-клеток, экспрессирующих —D20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. —пособность к восстановлению ¬-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохран€ютс€.  роме того, окрелизумаб не вли€ет на врожденный иммунитет и общее количество “-клеток.

‘армакодинамические эффекты
  14 дню терапии препаратом ќкревусЃ наблюдалось быстрое истощение пула —D 19+ ¬-клеток в крови, которое сохран€лось в течение всего периода лечени€ и €вл€лось ожидаемым фармакологическим эффектом. ƒл€ подсчета количества ¬-клеток используетс€ именно —D 19, так как окрелизумаб преп€тствует распознаванию —D 20 при проведении анализа (см. подраздел Ђћеханизм действи€ї выше).

¬ периодах между введени€ми препарата ќкревусЃ наблюдалось восстановление пула ¬-клеток (до исходного значени€ или выше нижней границы нормы (Ќ√Ќ)), как минимум, однажды приблизительно у 5% пациентов.

—тепень и длительность истощени€ пула ¬-клеток в исследовани€х при первичнопрогрессирующем рассе€нном склерозе (ѕѕ–—) и рецидивирующих формах рассе€нного склероза были сходными.

ѕо результатам наиболее длительного периода наблюдени€ с момента последней инфузии препарата ќкревусЃ (исследование II фазы, N=51) медиана периода восстановлени€ пула ¬-клеток (возвращени€ Ќ√Ќ или к исходному значению, если оно меньше Ќ√Ќ) составила 72 недели (27-175 недель). ” 90% пациентов пул ¬-клеток восстановилс€ до значений Ќ√Ќ или исходного значени€ приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата.

 линические исследовани€ при рецидивирующих формах рассе€нного склероза
ѕрофиль эффективности и безопасности препарата ќкревусЃ оценивали у пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза (согласно диагностическим критери€м ћакƒональда 2010) в двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследовани€х с идентичным дизайном, с двойной имитацией и с использованием активного препарата сравнени€ (интерферон бета-1а).

ќкрелизумаб в дозе 600 мг каждые 24 недели по сравнению с терапией интерфероном бета-1а в дозе 44 мкг подкожно 3 раза в неделю значимо снижал среднегодовую частоту рецидивов (показатели среднегодовой частоты рецидивов составили 0.155-0.156 и 0.290-0.292, соответственно), а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии (9.8% и 15.2%, соответственно).

 линические исследовани€ при первично-прогрессирующем рассе€нном склерозе (ѕѕ–—)
ѕрофиль эффективности и безопасности препарата ќкревусЃ оценивали в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследовани€ при участии пациентов с первично-прогрессирующим –—. –езультаты данного исследовани€ показали, что окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 мес€цев значимо замедл€ет прогрессирование заболевани€ и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы в сравнении с плацебо.

»ммуногенность
” пациентов, участвующих в исследовани€х рассе€нного склероза (–—), проводили тестирование на наличие антитерапевтических антител (ј““) в нескольких временных точках (перед первым введением и каждые 6 мес€цев в течение всего исследовани€). »з 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, положительный результат анализа на ј““ отмечалс€ у 12 пациентов (~1%), из которых у 2 пациентов положительный результат анализа отмечалс€ на нейтрализующие антитела. ќценить вли€ние возникших во врем€ лечени€ ј““ на профиль безопасности и эффективности терапии не представл€етс€ возможным из-за низкой частоты встречаемости ј““ к препарату ќкревусЃ.

ƒанные по иммуногенности в значительной степени завис€т от чувствительности и специфичности использованных методов анализа.  роме того, на фактическую частоту встречаемости положительных результатов при использованном методе анализа могут вли€ть несколько факторов, включа€ обращение с образцом, врем€ забора образцов, лекарственное взаимодействие, прием сопутствующих препаратов и основное заболевание. “аким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату ќкревусЃ и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

¬ли€ние на фертильность
ќкрелизумаб не оказывал вли€ни€ на репродуктивную систему самцов и эстральный цикл самок €ванских макак.

‘армакокинетика
ѕациенты с рецидивирующими формами рассе€нного склероза получали препарат ќкревусЃ в дозе 600 мг каждые 6 мес€цев (перва€ доза вводилась в виде двух отдельных внутривенных (в/в) инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели еще 300 мг препарата, а последующие дозы вводились в виде однократной в/в инфузии 600 мг препарата).

ѕациенты с ѕѕ–— получали препарат ќкревусЃ в дозе 600 мг (перва€ и все последующие дозы вводились в виде двух отдельных в/в инфузий: 300 мг препарата, затем через 2 недели еще 300 мг препарата).

‘армакокинетические (‘ ) свойства окрелизумаба в исследовани€х при рассе€нном склерозе (–—) описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием ‘  параметров, характерных дл€ моноклонального антитела класса IgG 1. —уммарные значени€ площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (јU—) в течение 24-недельных интервалов дозировани€ были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) препарата. «начение площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї за период дозировани€ (јU—t) после 4-го введени€ окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл*сут. —редн€€ максимальна€ концентраци€ (Cmax) составл€ла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассе€нного склероза (инфузи€ 600 мг) и 141 мкг/мл при ѕѕ–— (две отдельные внутривенные инфузии по 300 мг с 2-х недельным интервалом).

¬сасывание
ќкрелизумаб вводитс€ внутривенно. ƒругие пути введени€ препарата не изучались.

–аспределение
–ассчитанное значение центрального объема распределени€ составило 2.78 л. –ассчитанные значени€ периферического объема распределени€ и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут, соответственно.

ћетаболизм
ќтдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось.  ак и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергаетс€ катаболизму.

¬ыведение
–ассчитанный показатель посто€нного клиренса составил 0.17 л/сут. ѕервоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при периоде полувыведени€ 33 недели. “ерминальный период полувыведени€ составил 26 дней.

‘армакокинетика у особых групп пациентов
ƒети
»сследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте <18 лет не проводилось.

ѕациенты пожилого возраста
»сследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет не проводилось.

ѕациенты с нарушением функции почек
ќтдельных исследований фармакокинетики не проводилось. ѕациенты с нарушением функции почек легкой степени т€жести (клиренс креатинина >45 мл/мин) были включены в программу клинических исследований. »зменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.

ѕациенты с нарушением функции печени
ќтдельных исследований фармакокинетики не проводилось. ѕациенты с нарушением функции печени легкой степени т€жести были включены в клинические исследовани€. »зменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось.

ѕоказани€ к применению

ѕрепарат ќкревусЃ показан дл€ лечени€ взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза или с первично-прогрессирующим рассе€нным склерозом.

ѕротивопоказани€

√иперчувствительность к окрелизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе.
јктивный гепатит ¬.
Ѕеременность.
ѕериод грудного вскармливани€.
ƒетский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ у детей и подростков <18 лет не изучались).
∆изнеугрожающие инфузионные реакции при применении препарата ќкревусЃ в анамнезе (см. разделы Ђќсобые указани€ї, Ђ—пособ применени€ и дозыї).

— осторожностью

ѕациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Ќью-…оркской јссоциации по изучению заболеваний сердца).

»ммунизаци€ живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами.

¬озраст пациентов ≥65 лет.

Ќарушение функции почек средней и т€желой степени т€жести (эффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ не изучались).

ѕри применении препарата ќкревусЃ может быть повышен риск малигнизации, включа€ риск развити€ рака молочной железы.

ѕрименение во врем€ беременности и в период грудного вскармливани€

 онтрацепци€
∆енщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечени€ препаратом ќкревусЃ и в течение 6 мес€цев после последней инфузии препарата.

Ѕеременность
ќкрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, так как относитс€ к иммуноглобулинам подтипа G1.

Ќе следует примен€ть окрелизумаб во врем€ беременности.

»зменение числа ¬-клеток у новорожденных, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследовани€х. ƒанные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.

” некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к —D20 во врем€ беременности, наблюдались временное истощение пула периферических ¬-клеток и лимфоцитопени€.

ѕериод грудного вскармливани€
Ќеизвестно, выводитс€ ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли вли€ние на его выработку. ѕотенциальный вред дл€ ребенка, наход€щегос€ на грудном вскармливании, не установлен.

ќкрелизумаб проникает в молоко животных.

Ќе рекомендуетс€ грудное вскармливание во врем€ терапии препаратом ќкревусЃ, поскольку человеческий проникает в грудное молоко, а возможность всасывани€ окрелизумаба и последующего истощени€ пула ¬-клеток неизвестна.

—пособ применени€ и дозы

ќбщие рекомендации
»нфузию препарата ќкревусЃ следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского работника и при наличии доступа к средствам дл€ оказани€ экстренной помощи в случае возникновени€ т€желых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции. Ќеобходимо наблюдать за пациентом в течение, по меньшей мере, одного часа после завершени€ инфузии на предмет развити€ инфузионных реакций (см. раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї).

ѕрепарат ќкревусЃ ввод€т только внутривенно (в/в) капельно через отдельный катетер. ¬водить препарат ќкревусЃ струйно или болюсно нельз€.

ѕремедикаци€ дл€ профилактики инфузионных реакции
ѕеред каждым введением препарата ќкревусЃ следует проводить премедикацию метилпреднизолоном (или эквивалентным лекарственным препаратом) в дозе 100 мг внутривенно (в/в) приблизительно за 30 минут до инфузии дл€ снижени€ частоты и т€жести инфузионных реакций (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

— целью дальнейшего снижени€ частоты и т€жести инфузионных реакций рекомендуетс€ проводить дополнительную премедикацию антигистаминным препаратом (например, дифенгидрамином) приблизительно за 30-60 минут до каждой инфузии препарата ќкревусЃ. ¬ случае клинической необходимости рекомендуетс€ включить премедикацию антипиретиком (например, ацетаминофеном/парацетамолом) примерно за 30-60 минут до начала каждой инфузии препарата ќкревусЃ.

–ежим дозировани€
–екомендуема€ доза препарата ќкревусЃ составл€ет 600 мг каждые 6 мес€цев в виде в/в инфузии.

Ќачальна€ доза
Ќачальную дозу следует вводить в виде двух отдельных в/в инфузий: с первой инфузией ввод€т 300 мг препарата, затем через 2 недели ввод€т еще 300 мг препарата.

ѕоследующие дозы
¬се последующие дозы препарата ќкревусЃ в дальнейшем ввод€тс€ в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 мес€цев (см. таблицу 1). ѕервую из последующих доз следует проводить через 6 мес€цев после 1-ой инфузии начальной дозы.

ћинимальный интервал между каждым введением препарата ќкревусЃ должен составл€ть 5 мес€цев.

“аблица 1.

—хема дозировани€ препарата ќкревусЃ.

ѕропуск в плановом введении

ѕри пропуске в плановом введении препарата ќкревусЃ необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе, не дожида€сь следующего запланированного введени€. √рафик введений препарата ќкревусЃ должен быть скорректирован с целью поддержани€ 6-ти мес€чного интервала между введени€ми.

 оррекци€ дозы
—нижение дозы препарата ќкревусЃ не рекомендуетс€.

ѕри возникновении инфузионной реакции во врем€ любой инфузии препарата необходимо следовать рекомендаци€м по коррекции инфузии, приведенным ниже (см. также раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї).

”грожающие жизни инфузионные реакции
≈сли во врем€ инфузии возникли симптомы жизнеугрожающих или инвалидизирующих инфузионных реакций, таких как остра€ гиперчувствительность или острый респираторный дистресс-синдром, следует немедленно прекратить введение препарата ќкревусЃ. ѕациент должен получить соответствующее поддерживающее лечение. ” таких пациентов применение препарата ќкревусЃ следует отменить и не возобновл€ть в дальнейшем.

“€желые инфузионные реакции
ѕри развитии т€желой инфузионной реакции или при одновременном по€влении покраснени€ лица, лихорадки и боли в горле, инфузию следует немедленно прервать. ѕациенту необходимо провести симптоматическое лечение. »нфузию можно возобновить только после разрешени€ всех симптомов. Ќачальна€ скорость при возобновлении инфузии должна быть в два раза ниже, чем скорость инфузии на момент начала развити€ реакции.

Ћегкие и умеренные инфузионные реакции
ѕри развитии легкой или умеренной инфузионной реакции (например, головной боли) скорость инфузии следует снизить до половины скорости на момент начала €влени€. —ледует продолжать введение с данной сниженной скоростью в течение минимум 30 минут. ¬ случае хорошей переносимости инфузии, скорость введени€ можно увеличить в соответствии с изначальным графиком.

ѕодробное описание симптомов, св€занных с инфузионными реакци€ми, см. в разделе Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї.

ќсобые указани€ по дозированию
ƒети
Ёффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

ѕожилой и старческий возраст
Ёффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ у пациентов в возрасте ≥65 лет не изучались.

Ќарушение функции почек
Ёффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. “ак как окрелизумаб выводитс€ путем катаболизма (а не с мочой), то предполагаетс€, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђ‘армакокинетика у особых групп пациентов/ѕациенты с нарушением функции почекї).

Ќарушение функции печени
Ёффективность и безопасность применени€ препарата ќкревусЃ у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. “ак как окрелизумаб выводитс€ путем катаболизма (а не печеночного метаболизма), предполагаетс€, что изменение дозы у пациентов с нарушением функций печени не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђ‘армакокинетика у особых групп пациентов/ѕациенты с нарушением функции печениї).

ѕравила приготовлени€ и хранени€ раствора дл€ инфузии
–азведение препарата ќкревусЃ должно проводитьс€ медицинским персоналом в асептических услови€х. ѕрепарат не содержит консервантов и предназначен только дл€ однократного использовани€.

¬ концентрате препарата ќкревусЃ допускаетс€ содержание мелкодисперсных прозрачных и/или отражающих свет частиц, что сопровождаетс€ усилением опалесценции.  онцентрат нельз€ использовать при изменении окраски или при наличии дискретных посторонних включений.

¬ведение раствора должно проводитьс€ с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с диаметром пор 0.2 или 0.22 микрон.

„тобы приготовить раствор дл€ внутривенного введени€, концентрат препарата ќкревусЃ следует развести в инфузионном пакете, содержащем 0.9% раствор натри€ хлорида в соотношени€х 300 мг/250 мл или 600 мг/500 мл.  онцентраци€ готового раствора должна составл€ть примерно 1.2 мг/мл.

Ќепосредственно перед инфузией содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру во избежание развити€ инфузионной реакции, св€занной с введением раствора низкой температуры.

— точки зрени€ микробиологической чистоты раствор дл€ инфузии следует использовать сразу после приготовлени€. ¬ исключительных случа€х готовый раствор может хранитьс€ не более 24 часов при температуре 2-8∞— и 8 часов при комнатной температуре. ≈сли инфузию не удаетс€ завершить в указанный период, оставшийс€ в инфузионном пакете раствор следует выбросить (см. раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годностиї).

ѕрепарат не содержит консервантов, в св€зи с чем приготовление раствора следует проводить в асептических услови€х.

—овместимость
–аствор препарата ќкревусЃ совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида или полиолефина и системами дл€ в/в введени€.

ƒл€ разведени€ препарата ќкревусЃ следует использовать только 0.9% раствор натри€ хлорида. –азведение препарата в других растворител€х не исследовалось.

ѕобочное действие

¬ “аблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакци€х (Ќ–) у пациентов с рецидивирующими формами –— и с первично-прогрессирующим –—, которые наблюдались в клинических исследовани€х препарата ќкревусЃ. Ќаиболее частыми Ќ– были инфузионные реакции и инфекции дыхательных путей.

ƒл€ описани€ частоты нежелательных реакций используетс€ следующа€ классификаци€: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включа€ единичные случаи. Ќежелательные реакции представлены в пор€дке уменьшени€ частоты возникновени€.

“аблица 2.

Ќ– у пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза или ѕѕ–—, наблюдавшиес€ с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом ќкревусЃ по сравнению с препаратом сравнени€ или плацебо1.

1 »нтерферон бета-1а в исследовани€х при рецидивирующих формах рассе€нного склероза или плацебо в исследовани€х при ѕѕ–—.
2 —имптомы, о которых сообщалось как об инфузионных реакци€х в течение 24 часов после инфузии, описаны ниже в подразделе Ђ»нфузионные реакцииї.

»нфузионные реакции
Ќаблюдались следующие симптомы, св€занные с инфузионными реакци€ми: зуд, сыпь, крапивница, эритема, приливы, понижение артериального давлени€, повышение температуры тела, повышенна€ утомл€емость, головна€ боль, головокружение, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, тошнота, тахикарди€. ¬ контролируемых клинических исследовани€х случаев фатальных инфузионных реакций не было.

¬ клинических исследовани€х при рецидивирующих формах рассе€нного склероза инфузионные реакции были самыми частыми нежелательными €влени€ми на фоне терапии препаратом ќкревусЃ в дозе 600 мг. ќбщие частоты инфузионных реакций составили 34.3% и 9.9% на фоне лечени€ препаратом ќкревусЃ и интерфероном бета-1а, соответственно. „астота инфузионных реакций была максимальной во врем€ 1-ой инфузии 1-ой дозы препарата ќкревусЃ (27.5%) и снижалась со временем до <10% во врем€ введени€ 4-ой дозы. Ѕольшинство инфузионных реакций в обеих группах лечени€ были легкой или умеренной степени т€жести (см. раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї).

¬ клиническом исследовании при ѕѕ–— частота инфузионных реакций была максимальной во врем€ 1-ой инфузии 1-ой дозы препарата ќкревусЃ (27.4%) и снижалась при введении последующих доз до <10% во врем€ введени€ 4-ой дозы. ” большинства пациентов инфузионные реакции чаще развивались во врем€ первой инфузии каждой дозы по сравнению со второй инфузией этой дозы. Ѕольшинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени т€жести (см. раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї).

»нфекции
”величени€ частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат ќкревусЃ, по сравнению с пациентами в контрольных группах, не наблюдалось. „астота серьезных инфекций у пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза на фоне терапии препаратом ќкревусЃ была ниже, чем при лечении интерфероном бета-1а, а у пациентов с ѕѕ–— - сходной с таковой в группе плацебо.

¬ контролируемых клинических исследовани€х инфекции дыхательных путей и герпетические инфекции преимущественно легкой и умеренной степени т€жести чаще наблюдались на фоне терапии препаратом ќкревусЃ, чем в контрольных группах.

»нфекции дыхательных путей
»нфекции дыхательных путей возникали чаще у пациентов, получавших терапию препаратом ќкревусЃ, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а или плацебо, и были преимущественно лег кой и умеренной степени т€жести. ¬ большинстве случаев наблюдались инфекции верхних дыхательных путей (включа€ назофарингит) и бронхит (см. таблицу 2).

√ерпес
„астота герпетической инфекции у пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза была выше на фоне терапии препаратом ќкревусЃ по сравнению с терапией интерфероном бета-1а. ¬ группах препарата ќкревусЃ и интерферона бета-1а частоты следующих нежелательных реакций составл€ли: опо€сывающий лишай (Herpes Zoster) 2.1% и 1.0%, простой герпес 0.7% и 0.1%, герпес ротовой полости 3.0% и 2.2%, генитальный герпес 0.1% и 0% и герпес-вирусна€ инфекци€ 0.1% и 0%, соответственно. »нфекции были преимущественно легкой и умеренной степеней т€жести, и пациенты выздоравливали после стандартного лечени€. —лучаев диссеминированного герпеса не наблюдалось.

¬ клиническом исследовании у пациентов с ѕѕ–— герпес слизистой оболочки полости рта возникал с частотой 2.7% и 0.8% на фоне лечени€ препаратом ќкревусЃ и в группе плацебо, соответственно.

ƒанные о случа€х серьезных инфекций в клинических исследовани€х аутоиммунных заболеваний, не относ€щихс€ к PC

»меютс€ данные клинических исследований препарата ќкревусЃ в комбинации с иммуносупрессивной терапией (длительным приемом глюкокортикостероидов, синтетических и биологических модифицирующих болезнь антиревматических препаратов (Ѕћј–ѕ), микофенолата мофетила, циклофосфамида, азатиоприна) при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболевани€х.

—огласно результатам исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом (–ј) наблюдалс€ дисбаланс серьезных инфекций в группе терапии препаратом ќкревусЃ и иммуносупрессантами, в частности, атипичной пневмонии и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, пневмонии, вызванной вирусом ветр€ной оспы, туберкулеза и гистоплазмоза. ¬ редких случа€х указанные выше инфекционные осложнени€ имели летальный исход. —ерьезные инфекции наблюдались чаще при применении препарата ќкревусЃ в дозе 1000 мг вместе с иммуносупрессантами по сравнению с его аналогичным применением в дозе 400 мг или с применением иммуносупрессантов в комбинации с плацебо.

  факторам риска развити€ серьезных инфекций относились наличие сопутствующих заболеваний, длительна€ терапи€ иммуносупрессантами/глюкокортикостероидами, а также принадлежность пациента к јзиатскому региону.

»зменени€ лабораторных показателей
»ммуноглобулины
¬о врем€ лечени€ препаратом ќкревусЃ отмечалось снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижени€ уровн€ иммуноглобулина ћ (Igћ). ѕри этом коррел€ции с развитием серьезных инфекций не отмечалось.

ƒо начала лечени€ препаратом ќкревусЃ в рамках клинического исследовани€, исходные концентрации IgG, Igј и IgM были меньше нижней границы нормы (Ќ√Ќ) у 0.5%, 1.5% и 0.1% пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза, соответственно. „ерез 96 недель после начала лечени€ концентрации IgG, Igј и IgM были ниже Ќ√Ќ у 1.5%, 2.4% и 16.5% пациентов, соответственно.

¬ плацебо-контролируемом исследовании (при ѕѕ–—) доли пациентов в группе терапии препаратом ќкревусЃ у которых исходные уровни IgG, Igј и IgM были меньше Ќ√Ќ, составл€ли 0%, 0.2% и 0.2%, соответственно. ѕосле терапии доли получавших препарат ќкревусЃ пациентов, у которых на 120-ой неделе уровни IgG, Igј и IgM были меньше Ќ√Ќ, составл€ли 1.1%, 0.5% и 15.5%, соответственно.

Ќейтрофилы
” пациентов с рецидивирующими формами рассе€нного склероза, получавших препарат ќкревусЃ, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось реже (14.7%), по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а (40.9%). ” пациентов с ѕѕ–—, получавших лечение препаратом ќкревусЃ, уменьшение числа нейтрофилов наблюдалось несколько чаще (12.9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10.0%).

¬ большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии препаратом ќкревусЃ было транзиторным, отмечалось однажды в ходе терапии, более не повтор€лось и имело 1-ую или 2-ую степень т€жести. Ќейтропени€ 3-ей или 4-ой степени т€жести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом коррел€ци€ с развитием инфекции отсутствовала.

ѕередозировка

ќпыт превышени€ рекомендованной дозы препарата ќкревусЃ ограничен. ћаксимальна€ изученна€ доза составл€ла 2000 мг в виде двух в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 недели, при этом наблюдавшиес€ нежелательные реакции соответствовали установленному профилю безопасности препарата ќкревусЃ.

—пецифического антидота не существует. ѕри случайном превышении дозы препарата ќкревусЃ необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развити€ инфузионных реакций (см. раздел Ђќсобые указани€ї, подраздел Ђ»нфузионные реакцииї).

¬заимодействие с другими лекарственными средствами

»ммуносупрессирующа€ и иммуномодулирующа€ терапи€
ѕри одновременном применении препарата ќкревусЃ и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включа€ глюкокортикостероиды в иммуносупрессирующих дозах, ожидаетс€ увеличение риска иммуносупрессии. “аким образом, необходимо учитывать риск развити€ аддитивного эффекта на иммунную систему.

ѕри переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию препаратом ќкревусЃ необходимо учитывать длительность и механизм действи€ данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.

ќтдельных исследований взаимодействи€ с другими лекарственными средствами не проводилось, поскольку взаимодействий, св€занных с активностью изоферментов цитохрома –450 и других метаболизирующих ферментов или транспортеров, не ожидаетс€.

ќсобые указани€

ƒл€ обеспечени€ мониторинга качества и безопасности биологического препарата в медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (ќкревусЃ) и номер серии.

»нфузионные реакции
–азвитие инфузионных реакций у пациентов, получающих препарат ќкревусЃ, может быть св€зано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов.

—имптомы »– могут развитьс€ во врем€ любой инфузии, но наиболее часто они отмечались во врем€ первого введени€ препарата ќкревусЃ.

»– также могут развитьс€ в течение 24 часов после инфузии.

—имптомами »– могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение артериального давлени€, повышение температуры тела, повышенна€ утомл€емость, головна€ боль, головокружение, тошнота и тахикарди€ (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

«а пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновени€ симптомов »–, как минимум, в течение одного часа после завершени€ инфузии. ¬рач должен предупредить пациента о том, что развитие »– возможно в течение 24 часов после инфузии.

Ќа фоне терапии препаратом ќкревусЃ возможно развитие реакции гиперчувствительности (остра€ аллергическа€ реакци€ на препарат). »– могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE) (см. подраздел Ђ–еакции гиперчувствительностиї ниже). –екомендации по премедикации дл€ снижени€ частоты и т€жести »– приведены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї.

 онтроль инфузионных реакций
–екомендации по коррекции инфузии препарата пациентам, у которых развились жизнеугрожающие, т€желые, умеренные или легкие »–, приведены в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї, подраздел Ђ оррекци€ дозыї.

ѕри развитии т€желых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострени€ бронхиальной астмы) инфузи€ должна быть немедленно прекращена. ѕродолжать терапию в дальнейшем нельз€.

ѕосле проведени€ симптоматического лечени€ пациент должен находитьс€ под наблюдением до полного разрешени€ симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение. ¬о врем€ инфузии препарата ќкревусЃ возможно понижение артериального давлени€, что может относитьс€ к симптомам »–. ¬ св€зи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечени€ антигипертензивными препаратами в течение 12 часов до начала и на прот€жении каждой инфузии препарата ќкревусЃ. ” пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Ќью-…оркской јссоциации по изучению заболеваний сердца) в анамнезе применение препарата ќкревусЃ не изучалось.

–еакции гиперчувствительности
¬ ходе контролируемых клинических исследований о развитии реакций гиперчувствительности при применении препарата ќкревусЃ не сообщалось.

¬озможны затруднени€ при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и »–. –еакции гиперчувствительности могут возникнуть во врем€ любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во врем€ первой инфузии. ≈сли в ходе последующих инфузий усугубл€ютс€ ранее наблюдавшиес€ симптомы или возникают новые т€желые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть веро€тность развити€ реакции гиперчувствительности. ѕри подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во врем€ инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновл€ть в дальнейшем. ѕациентам с установленной Ig≈-опосредованной гиперчувствительностью к препарату ќкревусЃ противопоказана терапи€ данным препаратом (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї),

»нфекции
” пациентов с активной инфекцией применение препарата ќкревусЃ следует отложить до купировани€ инфекции.

ѕрогрессирующа€ мультифокальна€ лейкоэнцефалопати€ (ѕћЋ)
ѕћЋ €вл€етс€ оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызванной вирусом ƒжона  аннингема (J—), и обычно про€вл€етс€ у пациентов с иммунодефицитом.  ак правило, развитие ѕћЋ приводит к летальному исходу или т€желой инвалидизации. ¬ ходе клинических исследований препарата ќкревусЃ случаев ѕћЋ вы€влено не было, тем не менее, JC-ассоциированна€ ѕћЋ наблюдалась у пациентов, получавших терапию другими антителами к —D20, а также другими препаратами дл€ лечени€ –—. –азвитие J—-ассоциированной ѕћЋ было св€зано с такими факторами риска, как иммунодефицит и множественна€ терапи€ иммуносупрессорами.

ѕри подозрении на ѕћЋ следует приостановить терапию препаратом ќкревусЃ и провести необходимую диагностическую оценку. ѕри этом признаки ѕћЋ могут вы€вл€тьс€ в ходе ћ–“ еще до начала про€влени€ клинических симптомов.

’арактерные симптомы ѕћЋ многообразны, могут ухудшатьс€ на прот€жении от нескольких дней до нескольких недель, и включают в себ€ прогрессирующую слабость с одной стороны тела или Ђнеуклюжестьї конечностей, нарушение зрени€, перемены в мышлении, пам€ти и ориентации, привод€щие к спутанности сознани€ и изменению личности. ƒанные признаки и симптомы могут быть сходны с про€влени€ми рецидива –—. ѕри подтверждении диагноза ѕћЋ необходимо полностью прекратить лечение.

–еактиваци€ гепатита ¬
” пациентов с –—, получавших терапию препаратом ќкревусЃ, не сообщалось о случа€х реактивации гепатита ¬. ” пациентов, получавших лечение антителами к —D20, сообщалось о реактивации вируса гепатита ¬ (¬√¬), в некоторых случа€х приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу. ѕеред назначением препарата ќкревусЃ всем пациентам следует пройти скрининг на ¬√¬ в соответствии с локальными руководствами. ѕрепарат ќкревусЃ не следует примен€ть пациентам с активным вирусом гепатита ¬ (¬√¬) (активна€ инфекци€ должна быть подтверждена положительными результатами определени€ поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита ¬ (Ќ¬cј№)).

ѕациентам с положительными серологическими маркерами гепатита ¬ (отрицательный результат анализа на HBsAg и положительный результат на Ќ¬сј№), а также носител€м ¬√¬ (положительный результат на HBsAg), следует проконсультироватьс€ с врачом гепатологом перед назначением препарата ќкревусЃ.

¬ отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита ¬ в соответствии с местными стандартами.

Ћечение иммуносупрессантами до, во врем€ и после терапии препаратом ќкревусЃ
Ќазначать терапию препаратом ќкревусЃ после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапии после терапии препаратом ќкревусЃ следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђћеханизм действи€ї).

ѕри назначении препарата ќкревусЃ следует соблюдать осторожность, принима€ во внимание фармакодинамику других болезнь-модифицирующих препаратов (Ѕћѕ) дл€ лечени€ PC, так как нет данных исследований препарата ќкревусЃ в комбинации с другими Ѕћѕ дл€ лечени€ PC.

¬акцинаци€
Ѕезопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вирусными вакцинами после терапии препаратом ќкревусЃ не изучалась. ¬о врем€ терапии препаратом ќкревусЃ, а также до восстановлени€ пула ¬-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуетс€ (см. раздел Ђ‘армакологические свойстваї, подраздел Ђћеханизм действи€ї).

 оличество пациентов с положительными тиграми антител к S. pneumoniae, возбудител€м эпидемического паротита, краснухи и ветр€ной оспы после терапии препаратом ќкревусЃ в течение 2 лет было в целом сходно с таковым на исходном уровне.

ƒанные об эффектах вакцинации у пациентов, получающих терапию препаратом ќкревусЃ, отсутствуют. ѕеред назначением препарата ќкревусЃ врач должен изучить статус иммунизации пациента. ¬ случае проведени€ вакцинации ее необходимо завершить, по меньшей мере, за 6 недель до начала лечени€ препаратом ќкревусЃ.

ћалигнизаци€
ѕри применении препарата ќкревусЃ может быть повышен риск малигнизации. ¬ ходе контролируемых клинических исследований малигнизаци€, включа€ развитие рака молочной железы, наблюдалась чаще у пациентов, получающих препарат ќкревусЃ, чем у пациентов, получающих интерферон бета-1а или плацебо (рак молочной железы диагностирован у 6/781 пациенток и 0/668 пациенток, соответственно). ѕациенты должны следовать стандартным рекомендаци€м по скринингу рака молочной железы.

»нструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности
ѕопадание лекарственного препарата ќкревусЃ в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Ќе следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. ”ничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводитьс€ в соответствии с требовани€ми лечебного учреждени€.

—ледует строго соблюдать следующие пункты в отношении использовани€ и утилизации шприцов и других острых медицинских предметов:

- никогда не использовать повторно иглы и шприцы;
- все использованные иглы и шприцы следует поместить в контейнер дл€ острых отходов (одноразовый контейнер, устойчивый к прокалыванию).

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами

¬ли€ние препарата ќкревусЃ на способность управл€ть автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

‘орма выпуска

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий 30 мг/мл
ѕо 10 мл (300 мг/10 мл) препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ≈‘), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

—рок годности

2 года.
Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€

’ранить при температуре 2-8∞— в картонной пачке дл€ защиты от света.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту.

¬ладелец –егистрационною удостоверени€

‘. ’оффманн-Ћ€ –ош Ћтд., Ўвейцари€
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

ѕроизводитель

–ош ƒиагностикс √мб’, √ермани€
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

‘асовщик (первична€ упаковка)

–ош ƒиагностикс √мб’, √ермани€


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы