—≈ЋЋ—≈ѕ“ 250ћ√. є100  јѕ—. /’ќ‘‘ћјЌЌ/



»нструкци€ по применению:
–егистрационный номер

ѕ N015393/01

“орговое наименование
—еллсептЃ

ћеждународное непатентованное название или группировочное название
ћикофенолата мофетил

Ћекарственна€ форма
 апсулы

—остав
ќдна капсула содержит:

действующее вещество: микофенолата мофетил Ц 250 мг;
вспомогательные вещества: прежелатинизированный кукурузный крахмал Ц 29.76 мг, кроскармеллоза натри€ Ц 11.90 мг, повидон ( -90) Ц 5.95 мг, магни€ стеарат Ц 4.50 мг;
оболочка: корпус - желатин, титана диоксид (≈171), краситель железа оксид красный (≈172), краситель железа оксид желтый (≈172); крышечка Ц желатин, титана диоксид (≈171), краситель индигокармин (≈132);
чернила дл€ нанесени€ надписи на капсулу: шеллак, краситель железа оксид черный (≈172), кали€ гидроксид.

ќписание
“вердые желатиновые капсулы є 1, состо€щие из непрозрачного корпуса светло-коричневого цвета и непрозрачной крышечки светло-голубого цвета. Ќа корпусе имеетс€ надпись ЂRocheї черного цвета, на крышечке Ц ЂCellCept 250ї черного цвета; содержимое капсул Ц мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийс€, от белого до почти белого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа
»ммунодепрессивное средство

 од ј“’
[L04AA06]

‘армакологические свойства
»ммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
ћикофенолата мофетил (ћћ‘) представл€ет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (ћ‘ ). ћ‘  - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (»ћ‘ƒ√), который подавл€ет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. ћеханизм, путем которого ћ‘  подавл€ет ферментную активность »ћ‘ƒ√, по-видимому, св€зан с тем, что ћ‘  структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Ёто преп€тствует окислению »ћ‘ в ксантозо-5-монофосфат Ц важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. ћ‘  оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролифераци€ “- и ¬-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то врем€ как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Ёффективность
¬ клинических исследовани€х по профилактике отторжени€ после пересадки почки, сердца и печени —еллсептЃ примен€ли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ќ “3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

ѕрофилактика отторжени€ трансплантатов
¬зрослые
Ѕезопасность и эффективность препарата —еллсептЃ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени.
ƒети
Ѕезопасность, фармакокинетика и эффективность препарата —еллсептЃ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 мес€цев до 18 лет.

“рансплантаци€ почки
¬зрослые
¬ комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином —еллсептЃ статистически достоверно снижал частоту развити€ неэффективности терапии в первые 6 мес€цев после трансплантации и гистологически доказанного отторжени€ в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумул€тивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес€цев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывани€ из исследовани€ по любой причине.
ƒети
” детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата —еллсептЃ(порошок дл€ приготовлени€ суспензии) осуществл€лс€ в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).
ќбща€ частота случаев гистологически доказанного отторжени€ к 6 мес€цу посттрансплантационного периода была сравнима со значени€ми данного показател€ у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. —уммарна€ частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 мес€цев после трансплантации была сравнима со значени€ми, наблюдавшимис€ у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

“рансплантаци€ сердца
ќтторжение
–азличий в частоте гистологически доказанного отторжени€, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата —еллсептЃ и азатиоприна не было.
¬ыживаемость
ѕо показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ћћ‘ превосходит азатиоприн.

“рансплантаци€ печени
ѕрепарат —еллсептЃ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

ƒоклинические данные по безопасности
¬ дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1.3-2 раза Ц по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ћћ‘ не стимулировал образование опухолей и не вли€л на фертильность самцов крыс.

ƒва теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ћћ‘ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. ¬ других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было вы€влено.

¬ экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развити€ (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действи€ на мать. ¬ последующих поколени€х потомства вли€ни€ на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

¬ исследовани€х тератогенности у крыс отмечалась резорбци€ плодов и врожденные пороки развити€ у потомства (включа€ анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развити€ сердечно-сосудистой системы, почек, эктопи€ сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действи€ на мать.

¬ токсикологических исследовани€х ћћ‘ на животных основные поражени€ локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровн€ экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. ѕрофиль неклинической токсичности ћћ‘ совпадает с нежелательными €влени€ми, отмеченными в клинических исследовани€х у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые дл€ попул€ции пациентов (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

‘армакокинетика
‘армакокинетические характеристики ћћ‘ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. ¬ целом у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ћ‘  одинаков. ¬ раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ћћ‘ в дозе 1.5 г, концентрации ћ‘  такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ћћ‘ в дозе 1 г.

¬сасывание
ѕосле перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ћћ‘ с образованием активного метаболита Ц ћ‘ . Ѕиодоступность ћћ‘ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой Ђконцентраци€ Ц врем€ї (AUCћ‘ ), составл€ет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. ѕосле перорального приема концентрации ћћ‘ в плазме не определ€ютс€ (ниже порога определени€ - 0.4 мкг/мл).

¬ раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCћ‘  были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации Ц примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес€цев после пересадки). ѕрием пищи не вли€ет на степень всасывани€ ћћ‘ (AUCћ‘ ) при его применении по 1.5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. ќднако максимальна€ концентраци€ ћ‘  при приеме препарата во врем€ еды снижаетс€ на 40%.

ѕри исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ћћ‘ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

–аспределение
 ак правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдаетс€ вторичное повышение концентрации ћ‘  в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркул€ции препарата. ѕри одновременном применении колестирамина AUCћ‘  снижаетс€ примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркул€ции.

¬ клинически значимых концентраци€х ћ‘  на 97% св€зываетс€ с альбумином плазмы.

ћетаболизм
ћ‘  метаболизируетс€, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида ћ‘  (ћ‘ √). In vivo ћ‘ √ обратно превращаетс€ в свободную ћ‘  в ходе печеночно-кишечной рециркул€ции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно €вл€етс€ причиной некоторых побочных эффектов ћ‘  (диаре€, лейкопени€).

¬ыведение
ѕосле перорального приема радиоактивно меченного ћћ‘ 93% полученной дозы выводитс€ с мочой, а 6% - с калом. Ѕольша€ часть (около 87%) введенной дозы выводитс€ с мочой в виде ћ‘ √. Ќезначительные количества препарата (<1% дозы) вывод€тс€ с мочой в виде ћ‘ .

 линически определ€емые концентрации ћ‘  и ћ‘ √ не удал€ютс€ путем гемодиализа. ќднако при более высоких концентраци€х ћ‘ √ (>100 мкг/мл) некотора€ его часть может быть удалена. —еквестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCћ‘ , прерыва€ печеночно-кишечную рециркул€цию.

–аспределение ћ‘  зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (“ѕќј) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (ЅјћЋ”-2). »зоформы “ѕќј, ЅјћЋ”-2, а также белок резистентности рака молочной железы (Ѕ––ћ) €вл€ютс€ транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Ѕелок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе ћ‘ , но его участие ограничено процессом всасывани€. ћ‘  и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

‘армакокинетика в особых клинических случа€х
¬ исследовании с разовым приемом препарата у больных с т€желой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCћ‘  была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. ѕосле приема разовой дозы AUCћ‘ √ в 3-6 раз больше у больных с т€желой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуетс€ с данными о почечном выведении ћ‘ √.

»сследований по многократному введению ћћ‘ при т€желой хронической почечной недостаточности не проводилось.

” больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12дл€ ћ‘  сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. ” пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдатьс€ транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации ћ‘  в плазме крови. ¬еро€тно, необходимости в коррекции дозы препарата —еллсептЃ у этих пациентов нет (см. раздел Ђƒозирование в особых случа€хї). —реднее значение AUC0-12 дл€ ћ‘ √ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

” пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации ћ‘ √ в плазме крови; кумул€ци€ ћ‘ , если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с ћ‘ √.

Ѕольные с поражением печени. ” добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ћћ‘ не вы€влено изменений в фармакокинетике ћ‘  и ћ‘ √. ¬ли€ние печеночной патологии на этот процесс, веро€тно, зависит от конкретного заболевани€. ¬ случае болезни печени с преобладанием поражени€ желчевывод€щих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменени€ в фармакокинетике ћ‘  и ћ‘ √ нельз€ исключить.

” пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ћћ‘ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC дл€ ћ‘  сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. «начени€ AUC дл€ ћ‘  не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

” больных пожилого и старческого возраста (³65 лет) фармакокинетика не изучалась.

ѕоказани€ к применению
—еллсептЃ примен€ют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

¬зрослые и дети с площадью поверхности тела >1.25 м2 (примерный возраст старше 12 лет):
- профилактика острого отторжени€ трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

¬зрослые:
- профилактика острого отторжени€ трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжени€ трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

ѕротивопоказани€
ѕовышенна€ индивидуальна€ чувствительность к ћћ‘, ћ‘  и другим компонентам препарата.

ƒефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Ћеша-Ќайена и  елли-«игмиллера).

ќдновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучалс€).

ƒети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет).

Ѕеременность (применение препарата —еллсептЃ противопоказано во врем€ беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).

∆енщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.

ѕериод грудного вскармливани€.

— осторожностью
«аболевани€ желудочно-кишечного тракта (∆ “) (в фазе обострени€), одновременный прием ћћ‘ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, вли€ющими на печеночно-кишечную рециркул€цию.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€
ѕрименение препарата —еллсептЃ противопоказано во врем€ беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

ѕеред началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развити€; следует провести консультацию о мерах предотвращени€ беременности и ее планировании.

ѕеред началом терапии препаратом —еллсептЃ у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мћ≈/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата —еллсептЃ.

ѕовторные тесты на беременность должны проводитьс€ во врем€ стандартных визитов последующего наблюдени€. –езультаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. ѕациентки должны быть проинформированы, что в случае наступлени€ беременности им необходимо незамедлительно проконсультироватьс€ с лечащим врачом.

¬следствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата —еллсептЃ женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом —еллсептЃ), включа€ по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во врем€ терапии и в течение шести недель после прекращени€ терапии препаратом —еллсептЃ, если воздержание от половой жизни невозможно. ¬едущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуетс€ использовать презервативы во врем€ лечени€ и в течение как минимум 90 дней после прекращени€ лечени€.

»спользовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, св€занные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию.  роме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуетс€ использовать высокоэффективные методы контрацепции во врем€ лечени€ и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата —еллсептЃ.

ѕри пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ћћ‘ в комбинации с другими иммуносупрессантами во врем€ беременности, были вы€влены врожденные пороки развити€, включа€ множественные пороки развити€.

Ќаиболее часто отмечались следующие пороки развити€:

  • пороки развити€ лица, такие как расщепленна€ губа, расщепленное небо, микрогнати€ и гипертелоризм глазниц;
  • аномалии развити€ уха (например, аномали€ формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
  • пороки развити€ пальцев (например, полидактили€, синдактили€, брахидактили€);
  • аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
  • пороки развити€ пищевода (например, атрези€ пищевода);
  • пороки развити€ нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

¬ медицинской литературе сообщалось о пороках развити€ у 23-27% живорожденных детей, подвергшихс€ воздействию микофенолата мофетила во врем€ внутриутробного развити€. ƒл€ сравнени€, риск пороков развити€ у живорожденных детей составл€ет приблизительно 2% в общей попул€ции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

” пациенток, получавших микофенолата мофетил, вы€влен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

ѕо данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

»сследовани€ на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

ѕрепарат —еллсептЃ противопоказан в период грудного вскармливани€ в св€зи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, наход€щихс€ на грудном вскармливании.

” крыс ћћ‘ выдел€етс€ с молоком. ¬ыдел€етс€ ли ћћ‘ с женским молоком, неизвестно.

—пособ применени€ и дозы
¬нутрь.

¬зрослые
ѕрофилактика отторжени€ трансплантата почки
ѕрием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведени€ операции трансплантации. Ѕольным с почечными трансплантатами рекомендуетс€ прием по 1 г два раза в сутки (суточна€ доза 2 г). ’от€ в клинических исследовани€х было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточна€ доза 3 г) также €вл€етс€ безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. ” больных, получавших 2 г ћћ‘ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

ѕрофилактика отторжени€ трансплантата сердца
ѕрием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведени€ операции трансплантации. Pекомендованный режим дозировани€ Ц по 1.5 г 2 раза в сутки (суточна€ доза 3 г).

ѕрофилактика отторжени€ трансплантата печени
ѕрием препарата необходимо начать как можно раньше после проведени€ операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). –екомендованный режим дозировани€ Ц по 1.5 г 2 раза в сутки (суточна€ доза 3 г).

ƒозирование в особых случа€х
ѕри нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ћћ‘ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

 больных с т€желой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. ƒанные по пациентам с т€желой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

 оррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакокинетика в особых клинических случа€хї).

Ѕольным, перенесшим пересадку почки и имеющим т€желое поражение паренхимы печени, коррекци€ дозы не требуетс€ (см. раздел Ђ‘армакокинетика в особых клинических случа€хї). ƒанные по пациентам с т€желым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

” больных пожилого и старческого возраста (³65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуема€ доза равн€етс€ 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени Ц 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

ƒети:
- профилактика отторжени€ трансплантата почки:
у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м² возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточна€ доза 1.5 г), при площади поверхности более 1.50 м² возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточна€ доза 2 г);

- данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

ѕередозировка
ƒанные о передозировке ћћ‘ были получены в клинических исследовани€х и при пострегистрационном применении. ¬ большинстве случаев данных о нежелательных €влени€х не зарегистрировано. ѕри передозировке нежелательных €влений дополнительно к нижеописанным не вы€влено.

ќжидаетс€, что передозировка ћћ‘ веро€тно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекци€м) и угнетению костного мозга (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ¬ случае развити€ нейтропении прием препарата —еллсептЃ должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ћ‘  нельз€ удалить из организма методом гемодиализа. ќднако, при высоких концентраци€х ћ‘ √ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки вывод€тс€. ѕрепараты, св€зывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению ћ‘  из организма, увеличива€ его экскрецию.

ѕобочное действие
ѕрофиль побочных действий, св€занных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличи€ основного заболевани€ и одновременного применени€ многих других лекарственных средств.

ƒанные клинических исследований
ќсновными побочными реакци€ми, св€занными с применением ћћ‘ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами дл€ профилактики отторжени€ почечного, сердечного или печеночного трансплантата, €вл€ютс€ диаре€, лейкопени€, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

«локачественные новообразовани€
 ак и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ћћ‘, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеетс€ повышенный риск развити€ лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел Ђѕобочное действиеї). ¬ контролируемых клинических исследовани€х у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихс€ не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевани€ или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ћћ‘ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. –ак кожи (исключа€ меланому) отмечалс€ у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразовани€ других типов Ц у 0.7-2.1% больных. “рехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не вы€вили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показател€ми. ѕосле пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

ќппортунистические инфекции
–иск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел Ђќсобые указани€ї). ¬ контролируемых клинических исследовани€х при применении ћћ‘ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихс€ в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекци€ми были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусна€ (÷ћ¬) инфекци€: ÷ћ¬ виреми€/÷ћ¬ синдром (13.5%) и инфекци€, вызванна€ вирусом простого герпеса.

ѕосле пересадки почки сепсис (как правило, св€занный с ÷ћ¬) чаще возникал у пациентов, получавших ћћ‘, чем у пациентов контрольной группы. ” пациентов, получавших ћћ‘ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ћћ‘ в дозе 2 г.

ƒети (3 мес€ца Ц 18 лет)
“ип нежелательных реакций и частота их возникновени€ в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ћћ‘ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 мес€цев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. ќднако, такие побочные реакции как диаре€, лейкопени€, сепсис, инфекции, анеми€ встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

больных пожилого и старческого возраста (³65 лет) при лечении ћћ‘ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включа€ тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

Ќежелательные €влени€, отмеченные у ³10% и у 3-10% больных, получавших ћћ‘ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследовани€х по профилактике отторжени€ почечного трансплантата (3 исследовани€, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.





 

*(всего n=1483), **(всего n=578), ***(всего n=564)

¬ трех контролируемых исследовани€х по профилактике отторжени€ почечного трансплантата профиль безопасности ћћ‘ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

ѕострегистрационное применение препарата
»нфекции: отдельные случаи т€желых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

—лучаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ѕћЋ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших —еллсептЃ. ¬ сообщени€х об этих случа€х имеетс€ информаци€ о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развити€ ѕћЋ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состо€ни€ иммунитета.

” пациентов, принимавших —еллсептЃ, наблюдались случаи развити€ нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). ƒанна€ инфекци€ может приводить к серьезным последстви€м, иногда к гибели трансплантата почки.

—о стороны крови и иммунной системы: случаи развити€ парциальной красноклеточной аплазии (ѕ  ј) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших —еллсептЃ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

јномалии развити€: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развити€ у детей пациенток, принимавших —еллсептЃ во врем€ беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Ѕеременность, послеродовые и перинатальные состо€ни€: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

—о стороны органов пищеварени€: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

ƒругие нежелательные реакции, наблюдавшиес€ при пострегистрационном применении препарата, не отличаютс€ от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследовани€х.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами
јцикловир
ѕри одновременном применении ћћ‘ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ћ‘ √ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. ѕоскольку плазменные концентрации ћ‘ √, как и ацикловира, повышаютс€ при почечной недостаточности, есть веро€тность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

јнтациды и ингибиторы протонного насоса (»ѕЌ)
ѕри совместном применении препарата —еллсептЃ c антацидами (алюмини€ и магни€ гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации ћ‘ . ќднако значительна€ разница между частотами отторжени€ трансплантата у пациентов, принимающих препарат —еллсептЃ одновременно с препаратами »ѕЌ и без таковых, отсутствовала. ƒанное заключение теоретически распростран€етс€ и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом —еллсептЃ концентраци€ ћ‘  снижаетс€ в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата —еллсептЃ с »ѕЌ.

 олестирамин
ѕосле применени€ разовой дозы ћћ‘ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на прот€жении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCћ‘  на 40%. Ќеобходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ћћ‘ и препаратов, вли€ющих на печеночно-кишечную рециркул€цию (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

÷иклоспорин
ћћ‘ не вли€ет на фармакокинетику циклоспорина. ќднако циклоспорин вли€ет на печеночно-кишечную рециркул€цию ћ‘ , что может привести к увеличению AUCћ‘  примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат —еллсептЃ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата —еллсептЃ). Ќапротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не вли€ющими на печеночно-кишечную рециркул€цию ћ‘ , следует ожидать изменение экспозиции ћ‘ .

“елмисартан
ќдновременное применение с препаратом —еллсептЃ приводит к уменьшению концентрации ћ‘  примерно на 30%. “елмисартан оказывает вли€ние на выведение ћ‘  путем увеличени€ экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Ќе было вы€влено клинических про€влений лекарственного взаимодействи€ при сравнении частоты отторжени€ трансплантата и профилей нежелательных €влений у пациентов, получающих препарат —еллсептЃ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

√анцикловир
ѕо результатам исследовани€ с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ћћ‘ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного вли€ни€ почечной недостаточности на фармакокинетику ћћ‘ (см. разделы Ђ‘армакокинетика в особых клинических случа€хї и Ђќсобые указани€ї) и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций ћ‘ √ и ганцикловира. —ущественного изменени€ фармакокинетики ћ‘  не ожидаетс€, поэтому корректировать дозу ћћ‘ не нужно. ≈сли ћћ‘ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) примен€ют у больных с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

ѕероральные контрацептивы
¬ исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на прот€жении 3 менструальных циклов препарата —еллсептЃ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было вы€влено клинически значимого воздействи€ препарата —еллсептЃ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (Ћ√) и фолликулостимулирующего гормона (‘—√). “аким образом, —еллсептЃ не оказывал вли€ни€ на подавление овул€ции под действием пероральных контрацептивов. ‘армакокинетика пероральных контрацептивов не измен€лась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом —еллсептЃ.

ќднако во врем€ приема препарата —еллсептЃ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел Ђѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€ї).

“акролимус
ѕри одновременном применении не вы€влено вли€ни€ на AUC и максимальную концентрацию (—max)ћ‘  у пациентов после пересадки печени и почек. ” пациентов после трансплантации почек применение препарата —еллсептЃ не вли€ло на концентрацию такролимуса. ” больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ћћ‘ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

—иролимус
” пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата —еллсептЃ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции ћ‘  на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата —еллсептЃ.

–ифампицин
ѕосле коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции ћ‘  на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуетс€ контроль экспозиции ћ‘  и коррекци€ дозы препарата —еллсептЃ дл€ поддержани€ клинического эффекта при совместном применении.

јнтибиотики, привод€щие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркул€цию ћ‘ √/ћ‘ , что в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции ћ‘ .

ƒоступна информаци€ о следующих антибиотиках.

÷ипрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
” пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдаетс€ снижение минимальной концентрации ћ‘  на 54%. ѕри продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижаетс€, а после прекращени€ терапии - исчезает.  линическое значение этого €влени€ не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции ћ‘ .

Ќорфлоксацин и метронидазол
ѕрименение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 ћ‘  на 30% после однократного приема препарата —еллсептЃ. ѕри отдельном применении одного из этих антибиотиков такое вли€ние на системную экспозицию ћ‘  отсутствует.

“риметоприм/сульфаметоксазол
ѕри комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом вли€ние на системную экспозицию ћ‘  (AUC, Cmax) не отмечалось.

ƒругие взаимодействи€
ѕри одновременном применении пробенецида и ћћ‘ обезь€нами отмечалось увеличение AUC ћ‘ √ в плазме в 3 раза. “аким образом, другие лекарственные средства, подвергающиес€ канальцевой секреции, могут конкурировать с ћ‘ √, что приводит к увеличению концентрации ћ‘ √ или другого препарата в плазме, который также подвергаетс€ канальцевой секреции.

—евеламер
ќдновременное применение севеламера и ћ‘  у взрослых и детей снижало —max и AUC0-12 ћ‘  на 30% и 25%, соответственно. —евеламер и другие фосфатсв€зывающие препараты, не содержащие кальций, должны примен€тьс€ через 2 часа после приема препарата —еллсептЃ, чтобы уменьшить вли€ние на всасывание ћ‘ .

∆ивые ослабленные вакцины
Ќе должны вводитьс€ пациентам в состо€нии иммунодепрессии. јнтителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел Ђќсобые указани€ї).

ќсобые указани€
Ќовообразовани€
 ак и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ћћ‘ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеетс€ повышенный риск развити€ лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел Ђѕобочное действиеї). Ётот риск, по-видимому, св€зан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

 ак и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

»нфекции
„резмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекци€м, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекци€м с летальным исходом (см. раздел Ђѕобочное действиеї). ѕодобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита ¬ или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами. —ообщалось о случа€х развити€ гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита ¬ или C у больных-носителей вирусов гепатита ¬ или C, получавших иммуносупрессивную терапию. —лучаи развити€ ѕћЋ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших —еллсептЃ. ¬ сообщени€х об этих случа€х имеетс€ информаци€ о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развити€ ѕћЋ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состо€ни€ иммунитета. ” пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ѕћЋ и рекомендовать консультации невролога.

” пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших —еллсептЃ, наблюдались случаи развити€ нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом (BK virus - associated nephropathy). ƒанна€ инфекци€ может приводить к серьезным последстви€м, иногда к гибели трансплантата почки. —ледует проводить мониторинг состо€ни€ пациентов, принимающих ћћ‘, дл€ вы€влени€ больных с риском развити€ нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. ѕри развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

—истема крови и иммунна€ система
—лучаи развити€ ѕ  ј наблюдались у пациентов, принимавших —еллсептЃ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ћеханизм развити€ ѕ  ј при применении препарата —еллсептЃне известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. ¬ некоторых случа€х ѕ  ј была обратимой после снижени€ дозы препарата —еллсептЃ или отмены. ќднако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

ѕациенты, получающие ћћ‘, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетени€ костного мозга.

ѕри лечении ћћ‘ необходимо определ€ть развернутую формулу крови в течение первого мес€ца еженедельно, в течение второго и третьего мес€цев лечени€ - два раза в мес€ц, а затем на прот€жении первого года - ежемес€чно. ќсобое внимание следует обратить на возможность развити€ нейтропении. Ќейтропени€ может быть св€зана как с приемом ћћ‘, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекци€ми или сочетанием этих причин (см. раздел Ђƒозирование в особых случа€хї). ѕри возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ћћ‘ или уменьшить дозу, при этом провод€ тщательное наблюдение за этими пациентами.

¬ ходе лечени€ ћћ‘ вакцинаци€ может быть менее эффективной; необходимо избегать применени€ живых ослабленных вакцин (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї). ћожно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендаци€ми.

∆елудочно-кишечный тракт
ѕрием ћћ‘ может сопровождатьс€ побочными реакци€ми со стороны желудочно-кишечного тракта (изъ€звление слизистой оболочки ∆ “, желудочно-кишечные кровотечени€, перфорации ∆ “). Ќеобходимо соблюдать осторожность при применении ћћ‘ у пациентов с заболевани€ми пищеварительного тракта в стадии обострени€.

ћћ‘ €вл€етс€ ингибитором »ћ‘ƒ√, поэтому с теоретической точки зрени€, не следует примен€ть его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Ћеша-Ќайена и  елли-«игмиллера).

¬заимодействие
Ќеобходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие вли€нием на печеночно-кишечную рециркул€цию ћ‘ , (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. ƒанный переход может привести к изменению экспозиции ћ‘ . Ќеобходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих вли€ние на печеночно-кишечный цикл ћ‘ , (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата —еллсептЃ.

ќтношение риска и пользы одновременного применени€ ћћ‘ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ћћ‘ не рекомендуетс€ примен€ть одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучалс€.

ќсобые группы пациентов
ѕрепарат —еллсептЃ противопоказан во врем€ беременности и в период грудного вскармливани€.

” больных с т€желой хронической почечной недостаточностью следует избегать применени€ доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы Ђ‘армакокинетика в особых клинических случа€хї и Ђƒозирование в особых случа€хї).

 оррекци€ дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуетс€, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы Ђ‘армакокинетика в особых клинических случа€хї и Ђƒозирование в особых случа€хї). ƒанные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим т€желую почечную недостаточность, отсутствуют.

” больных старческого возраста риск нежелательных €влений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел Ђѕобочное действиеї).

ќбращение с препаратом
ѕоскольку ћћ‘ в эксперименте на крысах и кроликах про€вил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата —еллсептЃ. Ќеобходимо избегать вдыхани€ порошка, содержащегос€ в капсулах препарата —еллсептЃ, или его пр€мого попадани€ на кожу или слизистые оболочки. ≈сли это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами, механизмами
ѕри управлении транспортными средствами, работе с машинами и зан€тии другими потенциально опасными видами де€тельности необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут вли€ть на концентрацию внимани€ и быстроту психомоторных реакций. ѕри по€влении описанных нежелательных €влений следует воздержатьс€ от выполнени€ указанных видов де€тельности.

‘орма выпуска и упаковка
 апсулы 250 мг
ѕо 10 капсул в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

—рок годности
3 года. Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€
’ранить при температуре не выше 30∞— в оригинальной упаковке дл€ защиты от влаги.
’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска из аптек
ѕо рецепту.

¬ладелец –егистрационного удостоверени€
‘. ’оффманн-Ћ€ –ош Ћтд., Ўвейцари€


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы