“ерифлуномид



—тоимость в аптеках:
Ѕиомедсервис ул. ƒекабристов, д. 45. 8-3812-31-05-64, 8-382-533-573, 8-913-649-42-83 26700 руб.


»нструкци€ по применению:

“орговое наименование препарата

“ерифлуномид

ћеждународное непатентованное наименование

“ерифлуномид

Ћекарственна€ форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

—остав

1 таблетка, покрыта€ пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: терифлуномид 14,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 123,50 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,50 мг; карбоксиметилкрахмал натри€ 7,50 мг; магни€ стеарат 0,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 5,00 мг, в состав которого вход€т гипромеллоза 72,14%, титана диоксид (≈ 171) 15,78%, тальк 5,41%, макрогол 3,16%, алюминиевый лак индигокармина (≈ 132) 3,51%.

ќписание

 руглые, дво€ковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. Ќа поперечном разрезе €дро белого или почти белого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа

—елективный иммунодепрессант

 од ј“’

L04AA

‘армакодинамика:

ћеханизм действи€

“ерифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ƒ√ќ-ƒ√) который необходим дл€ синтеза пиримидина de novo. “аким образом терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов дл€ которых необходим синтез пиримидина de novo. “очный механизм с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтические действие при рассе€нном склерозе изучен неполностью но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (÷Ќ—). ¬озможно что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов которые могут мигрировать в ÷Ќ—.

‘армакодинамические эффекты

»ммунна€ система (вли€ние на количество иммунных клеток в крови)

¬ли€ние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 03x109/л) которое наблюдалось в течение первых 3-х мес€цев лечени€ после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохран€лось на этом уровне до окончани€ лечени€.

¬ клиническом исследовании у пациентов получавших лечение терифлуномидом сохран€лись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. ѕациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам HIN1 и ¬. ƒл€ штамма H3N2 титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

¬ другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании проведенном у здоровых добровольцев был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). ѕо окончании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже чем в группе плацебо достига€ поствакцинального лечебного соотношени€ значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ƒ»] составл€ющего 053 [035 081].

ќднако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 05 ћ≈/мл (титра €вл€ющегос€ пороговым дл€ серопротекции). ¬ том же исследовании у добровольцев получавших терифлуномид способность к про€влению кожных реакции гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов как антигены Candida Albicans Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

¬ли€ние на интервал QT

¬ ходе плацебо-контролируемого исследовани€ проведенного с участием здоровых добровольцев терифлуномид при средних концентраци€х в равновесном состо€нии не показал какого-либо потенциала дл€ удлинени€ интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 345 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала равной 645 мс. ѕри этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

¬ли€ние на функцию почечных канальцев

¬ ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов принимавших терифлуномид по сравнению с группой плацебо. —реднее снижение содержани€ фосфора в сыворотке составило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. “акие эффекты считаютс€ св€занными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не св€заны с изменени€ми в функции почечных клубочков.

 линическа€ эффективность и безопасность

Ёффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER которые были посв€щены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассе€нным склерозом (––—).

¬ целом 1088 пациентов с ––— были рандомизированы в исследование TEMSO дл€ приема в течение 108 недель терифлуномида в дозе 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) или приема плацебо (n=363). ¬се пациенты имели установленный диагноз рассе€нного склероза (PC) (на основании критериев ћакƒональда (2001)) рецидивирующее течение с или без прогрессировани€; пациенты перенесли как минимум 1 рецидив в течение года предшествующего исследованию или как минимум 2 рецидива за 2 года предшествующих исследованию. ѕри включении в исследование пациенты имели средний балл по –асширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) составл€л <55. —редний возраст изучаемой группы пациентов составл€л 379 лет.

Ѕольшинство пациентов имели ремиттирующую форму рассе€нного склероза (915%) также были представлены подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (47%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассе€нным склерозом (39%). —реднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составл€ло 14 при этом исходно у 362% пациентов были очаги накапливающие контрастное вещество гадолиний. ћедиана баллов EDSS у пациентов на момент включени€ в исследование составл€ла 250: у 249 пациентов (229%) исходный балл EDSS составл€л более 35. —редн€€ продолжительность заболевани€ с момента по€влени€ первых симптомов была 87 лет. Ѕольшинство пациентов (73%) не принимало препаратов измен€ющих течение рассе€нного склероза (ѕ»“–—) в течение- 2-х лет перед включением в исследование. –езультаты исследовани€ представлены в таблице 1.

¬ целом 1169 пациентов с ––— были включены в исследование TOWER дл€ приЄма те- рифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) или приема плацебо (n=389). ƒлительность лечени€ составила 48 недель после включени€ последнего пациента. ¬се пациенты имели установленный диагноз рассе€нного склероза (на основании критериев ћакƒональда (2001)) рецидивирующее течение с или без прогрессии и перенесли как минимум один рецидив в течение года предшествующего исследованию или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. ѕри включении в исследование пациенты имели балл по –асширенной EDSS составл€ющий ≤55.

—редний возраст исследуемой группы пациентов составл€л 379 лет. Ѕольшинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассе€нный склероз (975%) но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (08%) или прогрессирующе- рецидивирующим рассе€нным склерозом (17%). —реднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование составл€ло 14. ћедиана баллов EDSS у пациентов на момент включени€ в исследование составл€ла 250. —редн€€ продолжительность заболевани€ с момента по€влени€ первых симптомов составл€ла 8 лет. Ѕольшинство пациентов (672%) не принимало препаратов измен€ющих течение заболевани€ в течение 2-х лет перед включением в исследование. –езультаты исследовани€ представлены в таблице 1.

“аблица 1. √лавные результаты (дл€ утвержденной дозы попул€ци€ I““-пациенты начавшие лечение)

 


»сследование TEMSO

»сследование TOWER

“ерифлуномид

14 мг

ѕлацебо

“ерифлуномид

14 мг

ѕлацебо

 оличество пациентов

358

363

370

388

 линические исходы

—реднегодова€ частота обострений

037

054

032

050

јбсолютное снижение риска (ƒ» 95%)

-017 (-026 -008)***

-018 (-027-009)****

ѕроцент пациентов без рецидивов по состо€нию на 108 неделю

565%

456%

571%

468%

ќтносительный риск (ƒ» 95%)

072 (058 089)**

063 (050 079)****

ѕроцент пациентов у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состо€нию на 108 неделю

202%

273%

158%

197%

ќтношение рисков рассчитанное на основе кривых выживани€  атана-ћейера (ƒ» 95%) по состо€нию на 108 неделю

070 (051 097)*

068 (047 100)*

ѕроцент пациентов у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состо€нию на 108 неделю

138%

187%

117%

119%

ќтношение рисков рассчитанное на основе кривых выживани€  атана-ћейера (ƒ» 95%)

075 (050 111)

084 (053 133)

 онечные точки ћ–“ (магнитно-резонансна€ томографи€)

»зменение BOD недел€ 1081

072

221

Ќе определ€лось

»зменени€ относительно плацебо

67%***

 


—реднее количество очагов накапливающих √д (гадолиний) на сканограмме к неделе 108

038

118

 


»зменени€ относительно плацебо (ƒ» 95%)

-080 (-120 -039)****

 


 оличество отдельных активных очагов на сканограмме

075

246

 


»зменени€ относительно плацебо (ƒ» 95%)

69% (59 % 77%)****

 


****р<00001 ***р<0001 **р<001 *р<005 в сравнении с плацебо

 

 

1 BOD: общий объем очагов в мл (“2 и гипоинтенсивных “1)

Ёффективность у пациентов с высокой активностью заболевани€

¬ исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевани€ (n=127) наблюдалс€ устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений PC и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессировани€ инвалидизации. ¬ соответствии с дизайном исследовани€ высока€ активность заболевани€ определ€лась при наличии 2 или более рецидивов в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на ћ–“ головного мозга. ѕодобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводилс€ так как не было получено данных ћ–“. ќтсутствуют данные о пациентах не отвечающих на полный и адекватный курс лечени€ (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии и как минимум 9 “2-гиперинтенсивных очагов на ћ–“ головного мозга или как минимум 1 очаг накапливающий гадолиний или о пациентах у которых частота возникновени€ обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

 линическое исследование TOPIC было двойным слепым плацебо контролируемым исследованием в ходе которого оценивали принимаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 321 лет). ќсновным критерием оценки было врем€ до второго клинического эпизода (рецидива). ¬ общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида или плацебо (n=197). –иск второго клинического обострени€ на прот€жении 2 лет составил 359% в группе плацебо и 240% в группе лечени€ терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 057 95% доверительный интервал: 038-087 р=00087). –езультаты полученные в ходе клинического исследовани€ TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассе€нном склерозе (–––—) (в том числе при раннем –––— с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и ћ–“-очагами различной давности и локализации).

Ёффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введени€ интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе составл€ющей 44 мкг три раза в неделю) в рамках исследовани€ с участием 324 пациентов (TENERE). ћинимальна€ продолжительность лечени€ составила 48 недель; максимальна€ 114 недель. ¬рем€ до терапевтической неудачи (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечени€ независимо от того что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой.  оличество пациентов окончательно прекративших лечение в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (198%). ѕричинами были нежелательные €влени€ (108%) недостаточна€ эффективность (36%) другие причины (45%) и потер€ дл€ дальнейшего наблюдени€ (09%).  оличество пациентов окончательно прекративших лечение в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (288%). ѕричинами были нежелательные €влени€ (212%) недостаточна€ эффективность (19%) другие причины (48%) и невыполнение условий протокола (1%).

—татистически достоверных отличий по вли€нию на первичную конечную точку между терифлуномидом 14 мг/день и п/к интерфероном бета-1а 44 мг не было вы€влено. ѕроцент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу  аплана-ћейера составил 411% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 444% на фоне интерферона бета-1а (р=05953).

 линические данные об эффективности и безопасности применени€ терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

‘армакокинетика:

Ѕиодоступность препарата приблизительно 100%. Ќа фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижени€ максимальных концентраций в плазме крови (tmax) составл€ет от 1 до 4 часов.

ѕища не оказывает клинически значимого вли€ни€ на фармакокинетику терифлуномида. ѕосле приема внутрь 7 мг и 14 мг терифлуномида его системна€ экспозици€ увеличиваетс€ пропорционально дозе.

Ќа основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров рассчитанных на основании анализа попул€ционной фармакокинетики (–ор– ) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассе€нным склерозом при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95% равновесной концентрации достигаетс€ через 100 дней (35 мес€ца)) а предполагаемый коэффициент накоплени€ терифлуномида при достижении равновесной концентрации составл€ет 34 (при оценке по площади под кривой "концентраци€ - врем€" (AUC)).

–аспределение

“ерифлуномид в высокой степени (>99%) св€зываетс€ с белками плазмы крови веро€тно с альбуминами и преимущественно распредел€етс€ в плазме. ќбъем распределени€ после однократного внутривенного введени€ терифлуномида составл€ет 11 л.

Ѕиотрансформаци€

“ерифлуномид умеренно метаболизируетс€ и €вл€етс€ единственным веществом которое определ€етс€ в плазме крови. √лавным путем биотрансформации дл€ незначительного количества метаболитов терифлуномида €вл€етс€ гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. ¬торостепенные пути метаболизма включают окисление N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

¬ыведение

“ерифлуномид выдел€етс€ через желудочно-кишечный тракт в основном с желчью в неизмененном виде и возможно путем пр€мой секреции. ¬ течение 21 дн€ выводитс€ 601% от прин€той дозы препарата причем через желудочно-кишечный тракт (с калом) 375% и через почки (с мочой) 226%. ѕри применении ускоренной процедуры выведени€ терифлуномида с применением колестирамина дополнительно выдел€етс€ 231% (в основном с калом). ѕосле однократного внутривенного введени€ общий клиренс терифлуномида из организма составл€ет 305 мл/ч.

“ерифлуномид медленно выводитс€ из плазмы крови. Ѕез ускоренной процедуры выведени€ терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 025 мг/л занимает в среднем 6 мес€цев а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может зан€ть до 2-х лет. ”скоренна€ процедура выведени€ терифлуномида может быть применена в любое врем€ после прекращени€ приема препарата “ерифлуномид.

¬ыведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

  • прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. ≈сли прием колестирамина по 8 г три раза в день плохо переноситс€ может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
  • прием внутрь 50 г порошка активированного угл€ каждые 12 часов в течение 11 дней. ≈сли кака€-либо ускоренна€ процедура выведени€ терифлуномида плохо переноситс€ и если нет необходимости быстрого снижени€ концентрации терифлуномида в плазме крови то колестирамин и активированный уголь не об€зательно принимать ежедневно.

  концу 11 дней обе схемы лечени€ успешно ускор€ли выведение терифлуномида привод€ к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

≈сли пациент отвечал на лечение препаратом “ерифлуномид применение ускоренной процедуры выведени€ терифлуномида может привести к возвращению активности заболевани€.

‘армакокинетика у особых групп пациентов

ѕолова€ принадлежность пациенты пожилого возраста

Ќа основании результатов попул€ционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с рассе€нным склерозом было вы€влено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст масса тела пол раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. “ем не менее их вли€ние остаетс€ ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31%).

ѕеченочна€ недостаточность

ѕеченочна€ недостаточность легкой и средней степени не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику терифлуномида. ѕоэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не предполагаетс€. ‘армакокинетика терифлуномида у пациентов с т€желой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел "ѕротивопоказани€").

ѕочечна€ недостаточность

“€жела€ почечна€ недостаточность не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику терифлуномида. ѕоэтому коррекции дозы у пациентов с т€желой почечной недостаточностью не требуетс€.

ѕоказани€:

Ћечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассе€нным склерозом (–––—).

ѕротивопоказани€:

- √иперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

- “€жела€ печеночна€ недостаточность (класс — по шкале „айлд-ѕью).

- Ѕеременность. ѕеред началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.

- ∆енщины с детородным потенциалом не использующие надежные способы контрацепции во врем€ лечени€ терифлуномидом; после завершени€ лечени€ терифлуномидом женщинам нельз€ беременеть до тех пор пока плазменна€ концентраци€ терифлуномида остаетс€ выше 002 мкг/мл (см. раздел "ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€").

- ѕериод грудного вскармливани€.

- “€желый иммунодефицит например —ѕ»ƒ.

- “€желое нарушение костномозгового кроветворени€ или клинически значима€ анеми€ лейкопени€ нейтропени€ или тромбоцитопени€.

- “€жела€ почечна€ недостаточность требующа€ проведени€ гемодиализа (недостаточность клинического опыта применени€).

- “€желые активные инфекции до момента выздоровлени€ от них.

- “€жела€ гипопротеинеми€ (например при нефротическом синдроме).

- ƒефицит лактазы непереносимость галактозы глюкозо-галактозна€ мальабсорбци€.

- ¬озраст до 18 лет.

 

Ѕеременность и лактаци€:

Ѕеременность

јдекватных и строго контролируемых исследований по применению терифлуномида у беременных женщин не проводилось. ќднако по данным исследований проведенных на животных терифлуномид при его применении у беременных женщин может повышать риск гибели плода и оказывать тератогенное действие. ѕоэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел "ѕротивопоказани€").

Ќа основании данных полученных на животных минимальный риск ожидаетс€ при концентрации терифлуномида в плазме крови человека менее 002 мкг/мл. ≈сли применение терифлуномида должно быть прекращено рекомендуетс€ проведение ускоренной процедуры выведени€ терифлуномида (см. раздел "‘армакокинетика" подраздел "¬ыведение" и раздел "ќсобые указани€").

∆енщинам детородного возраста до начала лечени€ необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск дл€ плода и использовать эффективные способы контрацепции в период лечени€ терифлуномидом а также после прекращени€ терапии до достижени€ концентрации препарата в плазме не более 002 мкг/мл (обычно этот период составл€ет 8 мес€цев). ¬ случае задержки менструации на фоне приема препарата “ерифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. ¬ случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски св€занные с применением препарата во врем€ беременности проверить остаточную концентрацию терифлуномида. ¬ случае если концентраци€ превышает 002 мг/л рекомендуетс€ провести процедуру ускоренного выведени€ терифлуномида.

∆енщинам принимающим препарат “ерифлуномид и планирующим беременность следует рекомендовать проведение процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида дл€ быстрого снижени€ концентрации терифлуномида в плазме крови. ¬ св€зи с индивидуальными отклонени€ми в процессе выведени€ терифлуномида может потребоватьс€ контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращени€ терапии. ѕроцедуру ускоренного выведени€ терифлуномида можно также использовать в любое врем€ после прекращени€ терапии препаратом “ерифлуномид.

ѕрименение у мужчин

–иск эмбриофетальной токсичности св€занной с лечением терифлуномидом мужчины считаетс€ низким.

‘ертильность

–езультаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо вли€ни€ терифлуномида на фертильность. ’от€ отсутствуют соответствующие данные дл€ человека воздействие на мужскую и женскую фертильность считаетс€ маловеро€тным.

ѕериод грудного вскармливани€

»сследовани€ на животных продемонстрировали что терифлуномид попадает в грудное молоко. Ќеизвестно попадает ли терифлуномид в грудное молоко у женщин.

¬ св€зи с тем что многие лекарственные препараты попадают в грудное молоко а также в св€зи с веро€тностью развити€ у грудных детей серьезных нежелательных реакций св€занных с действием препарата “ерифлуномид следует прин€ть решение или о прекращении грудного вскармливани€ или о прекращении приема препарата учитыва€ необходимость его приема дл€ матери.

—пособ применени€ и дозы:

–ежим дозировани€

–екомендованна€ доза препарата “ерифлуномид составл€ет 14 мг в день.

“аблетки следует принимать целиком запива€ водой независимо от приема пищи.

ѕобочные эффекты:

 раткое описание профил€ безопасности (по данным клинических исследований)

¬ общей сложности в клинических исследовани€х терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг а 1112 пациентов дозу 14 мг). ¬ четырех плацебо-контролируемых исследовани€х (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнени€ (по 110 пациентов в каждой группе лечени€ терифлуномидом) средн€€ продолжительность применени€ терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассе€нным склерозом (––—) составила около 672 дней.

“ерифлуномид €вл€етс€ основным метаболитом лефлуномида. »нформаци€ о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду принимаемому пациентами с рассе€нным склерозом.

јнализ объединЄнных данных плацебо-контролируемых исследований основывалс€ на опыте применени€ терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассе€нного склероза. ” пациентов получающих терапию терифлуномидом наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакци€х: головна€ боль диаре€ повышение активности аланинаминотрансферазы (јЋ“) тошнота и алопеци€. ќбычно головна€ боль диаре€ тошнота и алопеци€ были легкой или умеренной степени т€жести преход€щими и редко привод€щими к прекращению лечени€.

Ќиже приведены нежелательные реакции развивающиес€ при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг и возникавшие с частотой ≥1% и на ≥ 1% чаще чем при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований. „астоту определ€ли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100); редко (≥1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимс€ данным не представл€етс€ возможным).

»нфекции и паразитарные заболевани€

„асто: грипп инфекции верхних дыхательных путей инфекции мочевывод€щих путей бронхит синусит фарингит цистит вирусные гастроэнтериты оральный герпес инфекции зубов ларингит микоз стоп.

„астота неизвестна: “€желые инфекции включа€ сепсис (постмаркетинговый опыт применени€).

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы

„асто: нейтропени€ анеми€.

Ќечасто: тромбоцитопени€ легкой степени т€жести (тромбоциты <100 х 109/л).

Ќарушени€ со стороны иммунной системы

„асто: аллергические реакции легкой степени т€жести.

„астота неизвестна: реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа) включа€ анафилаксию и ангионевротический отек (отек  винке) (постмаркетинговый опыт применени€).

Ќарушени€ психики

 

„асто: чувство тревоги.

Ќарушени€ со стороны нервной системы

ќчень часто: головна€ боль.

„асто: парестези€ по€снично-крестцовый радикулит зап€стный туннельный синдром.

Ќечасто: гиперестези€ невралги€ периферическа€ нейропати€.

Ќарушени€ со стороны сердца

„асто: ощущение сердцебиени€.

Ќарушени€ со стороны сосудов

„асто: артериальна€ гипертензи€ (см. раздел "ќсобые указани€").

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостени€

„астота неизвестна: интерстициальные заболевани€ лЄгких (постмаркетинговый опыт применени€).

Ќарушени€ со стороны пищеварительной системы

ќчень часто: диаре€ тошнота.

„асто: боли в эпигастральной области рвота зубна€ боль.

„астота неизвестна: панкреатит стоматит (афтозный или €звенный) (постмаркетинговый опыт применени€).

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей

ќчень часто: алопеци€.

„асто: сыпь акне (угревые высыпани€).

„астота неизвестна: т€желые кожные реакции включа€ эпидермальный некролиз или синдром —тивенса-ƒжонсона (постмаркетинговый опыт применени€).

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

„асто: мышечно-скелетные боли миалги€ артралги€.

Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щих путей

„асто: поллакиури€ (учащенное мочеиспускание).

Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы

„асто: менорраги€ (обильные менструации).

ќбщие расстройства

„асто: боль.

Ћабораторные и инструментальные данные

ќчень часто: повышение активности јЋ“ (см. раздел "ќсобые указани€").

„асто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (√√“) аспартатаминотрансферазы (ACT) (см. раздел "ќсобые указани€") уменьшение массы тела уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови повышение активности креатининфосфокиназы в крови;

“равмы интоксикации осложнени€ манипул€ций

Ќечасто: посттравматическа€ боль.

ќписание отдельных нежелательных реакций

јлопеци€

јлопеци€ была описана как истончение волос снижение плотности волос€ного покрова потер€ волос св€занна€ или не св€занна€ с изменени€ми в текстуре волос у 139% пациентов принимавших терифлуномид в дозе 14 мг но сравнению с 51% пациентов принимавших плацебо. Ѕольша€ часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). ¬ большинстве случаев данна€ нежелательна€ реакци€ отмечалась в течение первых 6 мес€цев с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (871%) пациентов. ¬ группе терифлуномида 13% пациентов прекратили лечение в св€зи с развитием алопеции по сравнению с 01% в группе плацебо.

Ќежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследований)

ѕовышение активности јЋ“ - попул€ци€ пациентов в плацебо-контролируемых исследовани€х в которой оценивалась безопасность


ѕлацебо

(N=997)

“ерифлуномид 14 мг

(N=1002)

>3 ¬√Ќ

66/994 (66%)

80/999 (80%)

>5 ¬√Ќ

37/994 (37%)

31/999 (31%)

>10 ¬√Ќ

16/994(16%)

9/999 (09%)

>20 ¬√Ќ

4/994 (04%)

3/999 (03%)

јЋ“ >3 ¬√Ќ и общий билирубин >2 ¬√Ќ

5/994 (05%)

3/999 (03%)

 

¬√Ќ - верхн€€ граница нормы

¬ группах пациентов получавших терифлуномид по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности јЋ“ менее или равное 3 ¬√Ќ. ѕроцент пациентов у которых отмечалось повышение јЋ“ выше 3-х ¬√Ќ был сопоставим в обеих группах. “акое повышение активности јЋ“ отмечалось в основном в первые шесть мес€цев лечени€. ѕосле прекращени€ лечени€ активность фермента јЋ“ возвращалась к норме. ¬рем€ до нормализации активности фермента јЋ“ варьировало от нескольких мес€цев до нескольких лет.

¬ли€ние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)

- ѕовышение систолического артериального давлени€ выше 140 мм рт. ст. у 199% пациентов принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 155% при приеме плацебо.

- ѕовышение систолического артериального давлени€ выше 160 мм рт. ст. у 38% пациентов принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 20% при приеме плацебо.

- ѕовышение диастолического артериального давлени€ выше 90 мм рт. ст. у 214% пациентов принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 136% при приеме плацебо.

»нфекции

¬ плацебо-контролируемых исследовани€х в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличени€ количества случаев т€желых инфекций (27% против 2% в группе плацебо). “€желые оппортунистические инфекции (инфекции вызываемые условно- патогенными микроорганизмами) развивались в 02% случаев в каждой из групп.

ѕри постмаркетинговом применении наблюдались т€желые инфекции включа€ сепсис иногда с летальным исходом.

√ематологические эффекты

¬ плацебо-контролируемых исследовани€х на фоне применени€ терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровн€ в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). ¬ то же врем€ у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. ƒанна€ нежелательна€ реакци€ возникала в течение первых 6 недель. «атем на фоне продолжающегос€ лечени€ количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровн€). ¬ли€ние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10% было менее выраженным.

ѕериферическа€ нейропати€

ѕериферическа€ нейропати€ (полинейропатии и мононейропатии (туннельный зап€стный синдром) развивались чаще в группе пациентов принимавших терифлуномид 14 мг по сравнению с группой пациентов принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследовани€х. ¬ основных плацебо-контролируемых исследовани€х периферическа€ полинейропати€ подтверждЄнна€ исследовани€ми нервной проводимости была отмечена у 19% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 04% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. ” 5 пациентов с периферической нейропатией принимавших терифлуномид в дозе 14 мг было прекращено лечение у 4 и них сообщалось о выздоровлении после прекращени€ лечени€.

ƒоброкачественные злокачественные и неуточненные новообразовани€ (включа€ кисты и полипы)

 

¬ клинических исследовани€х на фоне приЄма терифлуномида не зафиксировано повышени€ риска возникновени€ злокачественных опухолей. –иск возникновени€ злокачественных опухолей а именно лимфопролиферативных заболеваний увеличиваетс€ при применении некоторых других лекарственных препаратов вли€ющих на иммунную систему (класс-эффект).

ѕередозировка:

—имптомы

»нформации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. «доровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Ќаблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приЄме пациентами с рассе€нным склерозом.

Ћечение

¬ случае значимой передозировки или отравлени€ дл€ ускоренного выведени€ терифлуномида рекомендуетс€ прием колестирамина или активированного угл€. –екомендованной процедурой €вл€етс€ прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней в случае плохой переносимости этой дозы можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сутки. ¬ качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угл€ каждые 12 ч на прот€жении 11 дней.

¬заимодействие:

¬заимодействи€ св€занные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида

√лавный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы –450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы содержащих флавин.

ћощные индукторы изоферментов цитохрома –450 (CYP): одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6 2—8 2—9 2—19 «ј) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 22 дней а также прием индуктора эффлюксных переносчиков –-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разова€ доза составл€юща€ 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. ¬о врем€ лечени€ терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков такие как карбамазепин фенобарбитал фенитоин и «веробой продыр€вленный следует назначать с осторожностью.

 олестирамин или активированный уголь

Ќе рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угл€ поскольку это ведЄт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови за исключением случаев когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. —читаетс€ что механизм ускоренного выведени€ обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркул€ции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

¬заимодействи€ св€занные вли€нием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

¬оздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид

Ѕыло отмечено увеличение среднего значени€ —mах и AUC дл€ репаглинида (17- и 24-кратное соответственно) после приема повторных доз терифлуномида что позвол€ет предположить что терифлуномид €вл€етс€ ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. ѕоэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства метаболизирующиес€ с помощью изофермента CYP2C8 такие как репаглинид паклитаксел пиоглитазон или розиглитазон следует примен€ть с осторожностью.

¬оздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы: 003 мг этинилэстрадиола и 015 мг левоноргестрела

Ќа фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений —mах и AUC0-24дл€ этинилэстрадиола (158- и 154-кратное соответственно) и —mах и AUC0-24 левоноргестрела (133- и 141-кратное соответственно). ’от€ не ожидаетс€ что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагопри€тное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

¬оздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2 (кофеин)

ѕрием повторных доз терифлуномида снижал средние значени€ —mах и AUC0-24кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно что позвол€ет предположить что терифлуномид in vivo €вл€етс€ слабым индуктором изофермента CYP1A2. ¬ св€зи с этим лекарственные препараты метаболизирующиес€ с помощью изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин алосетрон теофиллин и тизанидин) следует примен€ть с осторожностью во врем€ лечени€ терифлуномидом поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.

¬оздействие терифлуномида на варфарин

ѕрием повторных доз терифлуномида не оказывал вли€ни€ на фармакокинетику S-варфарина что свидетельствует о том что терифлуномид не €вл€етс€ ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. “ем не менее было отмечено уменьшение на 25% пикового ћеждународного Ќормализованного ќтношени€ (ћЌќ) при одновременном применении терифлуномида и варфарина по сравнению с монотерапией варфарином. ѕоэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуетс€ тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг ћЌќ.

¬ли€ние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ѕќј3)

Ќа фоне курсового приема терифлуномида наблюдаетс€ увеличение —mах и AUC0-24(143 и 154-кратное соответственно) цефаклора что свидетельствует в пользу того что in vivo терифлуномид €вл€етс€ ингибитором ѕќј«. ѕоэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ѕќј« таких как цефаклор бензилпенициллин ципрофлоксацин индометацин кетопрофен фуросемид циметидин метотрексат и зидовудин.

¬ли€ние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды ¬1 и ¬3 (OATP1B1/B3)

Ќа фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений —mах и AUC0-24(264- и 251- кратное соответственно) розувастатина. ќднако не наблюдалось заметного вли€ни€ данного увеличени€ системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность HMG-CoA редуктазы. –екомендуетс€ 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом.

ƒругие субстраты BCRP (такие как метотрексат топотекан сульфасалазин даунорубицин доксорубицин) и субстраты семейства ќј“– особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (такие как симвастатин аторвастатин правастатин метотрексат натеглинид репаглинид рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует примен€ть с осторожностью.

ѕациенты должны находитьс€ под тщательным наблюдением на предмет по€влени€ признаков и симптомов повышени€ системной экспозиции этих лекарственных средств и при необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.

ќсобые указани€:

Ћечение должно проводитьс€ под наблюдением врача имеющего опыт лечени€ пациентов с рассе€нным склерозом.

ћониторинг

ƒо начала лечени€ следует провести следующие исследовани€:

  • измерение артериального давлени€;
  • определение активности јЋ“;
  • общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

¬о врем€ лечени€ терифлуномидом следует регул€рно контролировать следующие параметры:

  • артериальное давление;
  • активность јЋ“;
  • в случае по€влени€ новых симптомов и признаков (например инфекции) во врем€ лечени€ необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

ѕроцедура ускоренного выведени€ терифлуномида из организма

“ерифлуномид медленно выводитс€ из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 002 мг/л в среднем за 8 мес€цев хот€ из-за индивидуальных отклонений в процессе выведени€ лекарственных веществ выведение может длитьс€ до 2-х лет.

¬ыведение терифлуномида можно ускорить с помощью ускоренной процедуры выведени€ терифлуномида описанной в разделе "‘армакокинетика" подраздел "¬ыведение" привод€щей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови.

ѕациенты старшей возрастной группы

ѕрепарат “ерифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в св€зи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.

ѕочечна€ недостаточность

” пациентов с почечной недостаточностью легкой средней или т€желой степени не наход€щихс€ на гемодиализе коррекции дозы не требуетс€.

ѕациенты с почечной недостаточностью т€желой степени наход€щиес€ на гемодиализе не принимали участи€ в клинических исследовани€х. Ётой группе пациентов противопоказан прием терифлуномида.

ѕациенты детского возраста

Ѕезопасность и эффективность препарата “ерифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

ѕеченочна€ недостаточность

” пациентов с печЄночной недостаточностью легкой или средней степени коррекци€ дозы не требуетс€.

“ерифлуномид противопоказан пациентам с т€желой печЄночной недостаточностью.

” пациентов принимавших терифлуномид наблюдалось повышение активности ферментов печени. ѕовышени€ активности јЋ“ в основном отмечались в течение первых 6 мес€цев лечени€. ¬ половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата.

¬ клинических исследовани€х применение терифлуномида прекращалось если повышение активности јЋ“ дважды превышало ¬√Ќ в 3 раза. јктивность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение приблизительно 2 мес€цев после отмены терифлуномида.

—ледует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 мес€цев до начала лечени€ препаратом “ерифлуномид. јктивность јЋ“ следует определ€ть каждые 2 недели в течение шести мес€цев после начала применени€ препарата “ерифлуномид. ¬опрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать когда препарат “ерифлуномид примен€етс€ одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. ¬опрос об отмене препарата “ерифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышени€ активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышающем ¬√Ќ.

—ледует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом “ерифлуномид особенно у пациентов у которых развиваютс€ такие симптомы указывающие на нарушение функции печени как необъ€снима€ тошнота рвота боли в животе повышенна€ утомл€емость анорекси€ желтуха и/или потемнение мочи.

≈сли подозреваетс€ что повреждение печени вызвано применением препарата “ерифлуномид его прием следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведени€ терифлуномида (см. раздел "‘армакокинетика" подраздел "¬ыведение") с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации.

≈сли вызванное применением терифлуномида повреждение печени маловеро€тно по причине вы€влени€ какой-либо другой веро€тной причины может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечени€ терифлуномидом.

“ерифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам злоупотребл€ющим алкоголем.

ѕоскольку терифлуномид в высокой степени св€зываетс€ с белками крови в основном с альбуминами концентраци€ несв€занного терифлуномида в плазме может повышатьс€ у пациентов с гипопротеинемией например при нефротическом синдроме. “ерифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

јртериальное давление

Ќа фоне применени€ терифлуномида может отмечатьс€ повышение артериального давлени€. Ќеобходимо проконтролировать артериальное давление перед началом лечени€ терифлуномидом и периодически впоследствии. ¬ случае повышени€ артериального давлени€ необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечени€ терифлуномидом.

»нфекции

” пациентов с т€желыми активными инфекци€ми начало лечени€ терифлуномидом необходимо откладывать до полного выздоровлени€.

¬ плацебо-контролируемых исследовани€х при приЄме терифлуномида повышени€ частоты т€желых инфекций не наблюдалось. ќднако с учетом иммуномодулирующего эффекта препарата “ерифлуномид в случае развити€ у пациента т€желой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращени€ лечени€ препаратом и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. ¬ св€зи с длительным периодом полувыведени€ препарата необходимо рассмотреть необходимость проведени€ процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угл€.

ѕациенты принимающие препарат “ерифлуномид должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. ѕациенты с активными острыми и хроническими инфекци€ми не должны начинать лечение препаратом “ерифлуномид до полного излечени€. ѕрием препарата “ерифлуномид не рекомендуетс€ при т€желом иммунодефиците нарушени€х со стороны костного мозга или при т€желых неконтролируемых инфекци€х.

Ѕезопасность препарата “ерифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неизвестна. —крининг на туберкулЄз в клинических исследовани€х систематически не проводилс€. ѕациентам имеющим положительный тест на туберкулЄз при скрининге перед началом приЄма препарата “ерифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

¬ли€ние на органы дыхани€

¬ клинических исследовани€х терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. ѕри постмаркетинговом применении терифлуномида наблюдались интерстициальные болезни легких включа€ острый интерстициальный пневмонит.

¬о врем€ лечени€ лефлуномидом активным метаболитом которого €вл€етс€ терифлуномид сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. »нтерстициальные болезни легких могут развиватьс€ остро в любое врем€ в течение лечени€ и иметь различные клинические про€влени€.

»нтерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.

–азвитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов таких как кашель и одышка сочетающихс€ с лихорадкой или без лихорадки может быть причиной дл€ прекращени€ терапии и дл€ дальнейшего соответствующего обследовани€ пациента. ¬ случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида (см. раздел "‘армакокинетика" подраздел "¬ыведение").

√ематологические эффекты

¬ плацебо-контролируемых исследовани€х наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровн€ (главным образом нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. ѕеред началом терапии препаратом “ерифлуномид и во врем€ лечени€ необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. Ќа фоне терапии препаратом “ерифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при по€влении клинических симптомов и признаков указывающих на наличие инфекции.

” пациентов с существующей анемией лейкопенией и/или тромбоцитопенией а также у пациентов с нарушени€ми костномозгового кроветворени€ или имеющих высокий риск подавлени€ костномозгового кроветворени€ имеетс€ повышенный риск развити€ гематологических нарушений при применении препарата “ерифлуномид.

¬ случае развити€ указанных нежелательных реакций дл€ уменьшени€ концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида.

¬ случа€х выраженных гематологических реакций включа€ панцитопению применение препарата “ерифлуномид и любого другого подавл€ющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено и следует рассмотреть вопрос о проведении процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида.

 ожные реакции

¬ ходе клинических исследований терифлуномида не было вы€влено ни одного случа€ развити€ т€желых кожных реакций. “акие случаи включа€ развитие синдрома —тивенса-ƒжонсона и токсического эпидермального некролиза редко наблюдались при постмаркетинговом применении препарата.

” пациентов получавших лефлуномид исходное соединение главным метаболитом которого €вл€етс€ терифлуномид также сообщалось об очень редких случа€х развити€ лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

¬ случае по€влени€ €звенного стоматита приЄм терифлуномида следует прекратить. ≈сли возникает подозрение что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции принимают характер т€желых генерализованных кожных реакций (синдрома —тивенса-ƒжонсона или токсического эпидермального некролиза синдрома Ћайелла) приЄм терифлуномида и любых других препаратов потенциально вызывающих подобные реакции необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выведени€ терифлуномида. ¬ таких случа€х пациенты не должны возобновл€ть лечение терифлуномидом (см раздел "ѕротивопоказани€").

ѕериферическа€ нейропати€

” пациентов принимавших терифлуномид наблюдались случаи периферической нейропатии. ѕосле прекращени€ приЄма препарата состо€ние большинства пациентов улучшалось. “ем не менее отмечалась значительна€ вариабельность исхода периферической нейропатии т.е. у некоторых пациентов нейропати€ разрешилась а у части пациентов интенсивность симптомов не мен€лась. ≈сли у пациента принимавшего препарат “ерифлуномид диагностирована периферическа€ нейропати€ следует рассмотреть вопрос о прекращении приЄма препарата “ерифлуномид и проведение процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида.

¬акцинаци€

ƒва клинических исследовани€ показали что вакцинации инактивированным неоантигеном (перва€ вакцинаци€) или повторным антигеном (ревакцинаци€) или сенсибилизирующим антигеном (стимул€ци€) были безопасными и эффективными во врем€ лечени€ терифлуномидом. ѕрименение живых ослабленных вакцин может быть св€зано с риском инфицировани€ и поэтому его следует избегать.

»ммуносупрессивна€ и иммуномодулирующа€ терапи€

ѕоскольку лефлуномид €вл€етс€ исходным соединением дл€ терифлуномида одновременный приЄм терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

ќдновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами используемыми дл€ лечени€ рассе€нного склероза не изучалс€. »сследовани€ по безопасности в которых терифлуномид принималс€ одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на прот€жении до одного года не вы€вили проблем с безопасностью. Ѕезопасность этой комбинации при длительном приЄме дл€ лечени€ рассе€нного склероза не изучалась.

ѕрименение у женщин детородного возраста/беременных женщин

ƒанные полученные в ходе исследований проведенных у животных свидетельствуют об имеющемс€ риске дл€ плода. ∆енщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции дл€ предотвращени€ наступлени€ беременности во врем€ приема препарата “ерифлуномид. ≈сли терапи€ препаратом “ерифлуномид прекращаетс€ женщины должны продолжать контрацепцию до подтвержденного снижени€ концентрации терифлуномида в плазме крови до 002 мкг/мл или ниже.

∆енщинам которые планируют беременность или беременны следует рекомендовать провести процедуру ускоренного выведени€ терифлуномида дл€ быстрого уменьшени€ концентрации терифлуномида в плазме крови.

Ѕез процедуры ускоренного выведени€ терифлуномида врем€ достижени€ концентрации препарата в плазме крови меньшей или равной 002 мкг/мл в среднем составл€ет 8 мес€цев; однако из-за индивидуальных различий в процессе выведени€ терифлуномида этот период может длитьс€ до 2-х лет. ѕроцедура ускоренного выведени€ терифлуномида может примен€тьс€ в любое врем€ после прекращени€ терапии препаратом “ерифлуномид (см. раздел "‘армакокинетика" подраздел "¬ыведение").

ѕереход на или с препарата “ерифлуномид

Ќа основании клинических данных относ€щихс€ к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом можно сказать что нет никакой необходимости в периоде ожидани€ при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

¬ св€зи с длительным периодом полувыведени€ натализумаба одновременна€ системна€ экспозици€ и следовательно одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом “ерифлуномид в течение 2-3-х мес€цев после прекращени€ приЄма натализумаба. ѕоэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на “ерифлуномид .

— учетом периода полувыведени€ финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии дл€ элиминации из организма циркулирующих веществ. ќт 1 до 2-х мес€цев необходимо дл€ возвращени€ количества лимфоцитов к норме после прекращени€ применени€ финголимода. Ќачало лечени€ препаратом “ерифлуномид в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Ёто может иметь следствием аддитивное воздействие на иммунную систему. ѕоэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом “ерифлуномид.

” пациентов с рассе€нным склерозом медиана периода полувыведени€ из организма (t1/2z) была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз терифлуномида в дозе 14 мг. ≈сли прин€то решение о прекращении лечени€ препаратом “ерифлуномид в течение 5 периодов полувыведени€ (приблизительно 35 мес€ца хот€ у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведЄт к одновременной системной экспозиции с препаратом “ерифлуномид. Ёто может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему что требует об€зательного соблюдени€ мер предосторожности.

Ћактоза

ѕоскольку таблетки препарата “ерифлуномид содержат лактозу пациентам с непереносимостью галактозы дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

¬ли€ние на способность управл€ть трансп. ср. и мех.:

“ерифлуномид не оказывает или оказывает незначительное вли€ние на способность управл€ть автомобилем или пользоватьс€ механизмами. ќднако при возникновении нежелательных €влений со стороны нервной системы например головокружени€ следует воздержатьс€ от управлени€ транспортными средствами и зан€тий другими потенциально опасными видами де€тельности.

‘орма выпуска/дозировка:

“аблетки покрытые пленочной оболочкой 14 мг.

”паковка:

ѕо 10 или 14 таблеток в контурную €чейковую упаковку из пленки ѕ¬’ или пленки композитной ѕ¬’/ѕ¬ƒ’ и фольги алюминиевой.

ѕо 2 контурные €чейковые упаковки по 14 таблеток или по 3 контурные €чейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

”слови€ хранени€:

’ранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности:

3 года.

Ќе использовать по истечении срока годности.

”слови€ отпуска

ѕо рецепту

ѕроизводитель

«акрытое акционерное общество "Ѕ»ќ јƒ" («јќ "Ѕ»ќ јƒ"), 143422, ћосковска€ обл.,  расногорский район, с. ѕетрово-ƒальнее, –осси€

¬ладелец регистрационного удостоверени€/организаци€, принимающа€ претензии потребителей:

«јќ "Ѕ»ќ јƒ"

28 сент€бр€ 2019 г.



ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы