ËÑ-000922
Òîðãîâîå íàçâàíèå ïðåïàðàòà: ÏÐÎÃÐÀÔ®
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå (ÌÍÍ): Òàêðîëèìóñ
Ëåêàðñòâåííûå ôîðìû:
Ñîñòàâ:
êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 5 ìã/ìë:
àêòèâíîå âåùåñòâî: òàêðîëèìóñ – 5 ìã;
âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: êàñòîðîâîå ìàñëî ãèäðîãåíèçèðîâàííîå ïîëèîêñèýòèëåíîì (ÍÑÎ-60) – 200 ìã, ñïèðò áåçâîäíûé – 638 ìã.
êàïñóëû:
Àêòèâíîå âåùåñòâî: | |||
Òàêðîëèìóñ | 0,5 ìã | 1,0 ìã | 5,0 ìã |
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: | |||
Ãèäðîêñèïðîïèë- ìåòèëöåëëþëîçà |
0,5 ìã | 1,0 ìã | 5,0 ìã |
Íàòðèÿ êðîñêàðìåëëîçà | 0,5 ìã | 1,0 ìã | 5,0 ìã |
Ëàêòîçà | 62,85 ìã | 61,35 ìã | 123,60 ìã |
Ìàãíèÿ ñòåàðàò | 0,65 ìã | 0,65 ìã | 1,4 ìã |
Ñîñòàâ êàïñóëû: | |||
Òèòàíà äèîêñèä | 0,338 ìã | 0,395 ìã | 0,564 ìã |
Æåëåçà îêñèä æåëòûé | 0,048 ìã | |
|
Æåëåçà îêñèä êðàñíûé | |
|
0,008 ìã |
Âîäà î÷èùåííàÿ | 4,2 ìã | 4,2 ìã | 6,0 ìã |
Æåëàòèí | 23,414 ìã | 23,405 ìã | 33,428 ìã |
Îïèñàíèå
Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 5 ìã/ìë. Ïðîçðà÷íûé áåñöâåòíûé ðàñòâîð.
Êàïñóëû 0.5 ìã:
òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹5, êîðïóñ è êðûøå÷êà íåïðîçðà÷íûå
ñâåòëî-æåëòîãî öâåòà ñ íàäïå÷àòêîé êðàñíîãî öâåòà «0,5 mg» íà êðûøå÷êå
êàïñóëû è «[f]607» íà êîðïóñå êàïñóëû. Ñîäåðæèìîå êàïñóë – áåëûé
ïîðîøîê.
Êàïñóëû 1 ìã:
òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹5, êîðïóñ è êðûøå÷êà
íåïðîçðà÷íûå, áåëîãî öâåòà ñ íàäïå÷àòêîé êðàñíîãî öâåòà «1 mg» íà
êðûøå÷êå êàïñóëû è «[f]617» íà êîðïóñå êàïñóëû. Ñîäåðæèìîå êàïñóë –
áåëûé ïîðîøîê.
Êàïñóëû 5 ìã:
òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ðàçìåðîì ¹4, êîðïóñ è êðûøå÷êà
íåïðîçðà÷íûå, ñåðîâàòî-êðàñíîãî öâåòà, ñ íàäïå÷àòêîé áåëîãî öâåòà «5 mg»
íà êðûøå÷êå êàïñóëû è «[f]657» íà êîðïóñå êàïñóëû. Ñîäåðæèìîå êàïñóë –
áåëûé ïîðîøîê.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà: Èììóíîäåïðåññàíò ãðóïïû ìàêðîëèäîâ
Êîä ATX: L04AA05
Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå äåéñòâèå
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Íà
ìîëåêóëÿðíîì óðîâíå ýôôåêòû òàêðîëèìóñà îïîñðåäóþòñÿ ñâÿçûâàíèåì ñ
öèòîçîëüíûì áåëêîì (FKBP12), êîòîðûé îòâå÷àåò çà âíóòðèêëåòî÷íóþ
àêêóìóëÿöèþ ïðåïàðàòà. Êîìïëåêñ ÐÊÂÐ12-òàêðîëèìóñ ñïåöèôè÷åñêè è
êîíêóðåíòíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ êàëüöèíåâðèíîì è èíãèáèðóåò åãî, ÷òî ïðèâîäèò ê
êàëüöèé-çàâèñèìîìó èíãèáèðîâàíèþ Ò-êëåòî÷íûõ ñèãíàëüíûõ ïóòåé
òðàíñäóêöèè, ïðåäîòâðàùàÿ òàêèì îáðàçîì òðàíñêðèïöèþ äèñêðåòíîé ãðóïïû
ëèìôîêèííûõ ãåíîâ.
Òàêðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ âûñîêîàêòèâíûì èììóíîñóïðåññèâíûì ïðåïàðàòîì: ïîäàâëÿåò ôîðìèðîâàíèå öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ, êîòîðûå, â îñíîâíîì, îòâå÷àþò çà îòòîðæåíèå òðàíñïëàíòàòà, ñíèæàåò àêòèâàöèþ Ò-êëåòîê, çàâèñèìóþ îò Ò-õåëïåðîâ ïðîëèôåðàöèþ Â-êëåòîê, à òàêæå ôîðìèðîâàíèå ëèìôîêèíîâ (òàêèõ êàê èíòåðëåéêèíû-2, -3 è γ-èíòåðôåðîí), ýêñïðåññèþ ðåöåïòîðà èíòåðëåéêèíà-2.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Àáñîðáöèÿ
Òàêðîëèìóñ àáñîðáèðóåòñÿ èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà; îñíîâíûì
ìåñòîì àáñîðáöèè ÿâëÿåòñÿ âåðõíèé îòäåë æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà.
Êîíöåíòðàöèè
(Ñìàõ) òàêðîëèìóñà â êðîâè äîñòèãàþò ïèêà ïðèìåðíî ÷åðåç 1-3 ÷àñà. Ó
íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ïðåïàðàò íåïðåðûâíî àáñîðáèðóåòñÿ â òå÷åíèå
äëèòåëüíîãî ïåðèîäà, äîñòèãàÿ îòíîñèòåëüíîãî ðîâíîãî ïðîôèëÿ àáñîðáöèè.
Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ ïàðàìåòðîâ àáñîðáöèè ñëåäóþùèå:
Ïîïóëÿöèÿ | Äîçèðî- âêà (ìã/êã/ñóòêè) |
Cmax (íã/ìë) |
Tmax (÷àñ) |
Áèî- äîñòóï- íîñòü (%) |
Òðàíñïëàíòàò ïå÷åíè âçðîñëîãî ÷åëîâåêà (ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ) |
0,30 | 74,1 | 3,0 | 21,8 (±6,3) |
Òðàíñïëàíòàò ïå÷åíè ðåáåíêà (ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ) |
0,30 | 37,0 (± 26,5) | 2,1 (±1,3) | 25 (± 20) |
Òðàíñïëàíòàò ïî÷êè âçðîñëîãî ÷åëîâåêà (ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ) |
0,30 | 44,3 (±21.9) | 1,5 | 20,1 (±11,0) |
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ (0,30
ìã/êã/ñóòêè) ïðåïàðàòà ïàöèåíòàìè ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè ó áîëüøèíñòâà
áîëüíûõ ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè ÏÐÎÃÐÀÔÀ® äîñòèãàëèñü â òå÷åíèå 3 äíåé.
Ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè â ñòàáèëüíîì ñîñòîÿíèè
áèîäîñòóïíîñòü ÏÐÎÃÐÀÔÀ® ïîíèæàëàñü ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèìåíåíèè ëåêàðñòâà
ïîñëå ïðèåìà ïèùè ñ óìåðåííûì ñîäåðæàíèåì æèðîâ. Áûëî îòìå÷åíî òàêæå
ïîíèæåíèå ïëîùàäè ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé AUC (27%), ìàêñèìàëüíîé
êîíöåíòðàöèè Ñmax (50%) è óâåëè÷åíèå tmax (173%) â öåëüíîé êðîâè. Ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ñ ïèùåé ñíèæàëàñü ñêîðîñòü è ñòåïåíü
àáñîðáöèè ÏÐÎÃÐÀÔÀ®.
Âûäåëåíèå æåë÷è íå âëèÿåò íà àáñîðáöèþ ÏÐÎÃÐÀÔÀ®.
Íàáëþäàåòñÿ
ñèëüíàÿ êîððåëÿöèÿ ìåæäó AUC è ìèíèìàëüíûìè óðîâíÿìè ïðåïàðàòà â
öåëüíîé êðîâè ïðè äîñòèæåíèè ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ, â ñâÿçè ñ ýòèì
ìîíèòîðèíã ìèíèìàëüíûõ óðîâíåé ïðåïàðàòà â öåëüíîé êðîâè ìîæåò ñëóæèòü
äëÿ àäåêâàòíîé îöåíêè ñèñòåìíîãî âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà.
Ðàñïðåäåëåíèå
Ðàñïðåäåëåíèå òàêðîëèìóñà ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà ÷åëîâåêó èìååò äâóõôàçíûé õàðàêòåð.
Â
ñèñòåìíîì êðîâîòîêå òàêðîëèìóñ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ
ýðèòðîöèòàìè. Ñîîòíîøåíèå ðàñïðåäåëåíèÿ â öåëüíîé êðîâè ïëàçìåííûõ
êîíöåíòðàöèé ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 20:1. Â ïëàçìå êðîâè ïðåïàðàò â
çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ (> 98,8%) ñ áåëêàìè, â îñíîâíîì, ñ
ñûâîðîòî÷íûì àëüáóìèíîì è α-1-êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì.
Òàêðîëèìóñ
øèðîêî ðàñïðåäåëÿåòñÿ â îðãàíèçìå. Ðàâíîâåñíûé îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ íà
îñíîâå ïëàçìåííûõ êîíöåíòðàöèé ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 1300 ë (çäîðîâûå
äîáðîâîëüöû). Ñîîòâåòñòâóþùèé ïîêàçàòåëü íà îñíîâå öåëüíîé êðîâè, â
ñðåäíåì, ñîñòàâëÿåò 47,6 ë.
Òàêðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ïðåïàðàòîì ñ íèçêèì
óðîâíåì êëèðåíñà. Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñðåäíåå çíà÷åíèå îáùåãî
êëèðåíñà, îöåíèâàåìîãî ïî êîíöåíòðàöèÿì ïðåïàðàòà â öåëüíîé êðîâè,
ñîñòàâèëî 2,25 ë/÷àñ. Ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè è
ïî÷êè çíà÷åíèÿ ýòîãî ïàðàìåòðà ñîñòàâèëè 4,1 ë/÷àñ è 6,7 ë/÷àñ,
ñîîòâåòñòâåííî. Ó äåòåé ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè çíà÷åíèå îáùåãî êëèðåíñà
ïðèìåðíî â 2 ðàçà âûøå, ÷åì ó âçðîñëûõ áîëüíûõ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ òàêðîëèìóñà ïðîäîëæèòåëåí è èçìåí÷èâ. Ó
çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ ñðåäíåå çíà÷åíèå ïåðèîäà ïîëóâûâåäåíèÿ èç öåëüíîé
êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 43 ÷àñà. Ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ è äåòåé ñ
òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ, â ñðåäíåì, ñîñòàâëÿåò 11,7
÷àñîâ è 12,4 ÷àñà, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ 15,6 ÷àñàìè ó âçðîñëûõ
ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïî÷êè.
Ìåòàáîëèçì
Ïðè èñïîëüçîâàíèè in vitro ìîäåëåé âûÿâëåíû 8 ìåòàáîëèòîâ, ñðåäè
êîòîðûõ òîëüêî îäèí ìåòàáîëèò îáëàäàåò ñóùåñòâåííîé èììóíîñóïðåññèâíîé
àêòèâíîñòüþ.
Òàêðîëèìóñ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïå÷åíî÷íûì ìèêðîñîìàëüíûì öèòîõðîìîì Ð-4503À4 èçîýíçèìîì (CYP3A4).
Ýêñêðåöèÿ
Ïîñëå âíóòðèâåííîãî è ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ òàêðîëèìóñà,
ìå÷åííîãî 14Ñ èçîòîïîì, áîëüøèíñòâî ðàäèîàêòèâíî-ìå÷åííîãî ïðåïàðàòà
âûâîäèëîñü ñ ôåêàëèÿìè. Ïðèìåðíî 2% âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé. Ìåíåå 1%
íåèçìåíåííîãî òàêðîëèìóñà áûëî âûÿâëåíî
â ìî÷å è ôåêàëèÿõ, ÷òî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî òàêðîëèìóñ ïî÷òè ïîëíîñòüþ
ìåòàáîëèçèðóåòñÿ äî ýëèìèíàöèè. Îñíîâíûì ïóòåì ýëèìèíàöèè ÿâëÿåòñÿ
æåë÷ü.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ
Ïðåäóïðåæäåíèå è ëå÷åíèå îòòîðæåíèÿ àëëîòðàíñïëàíòàòà ïå÷åíè, ïî÷êè è ñåðäöà, â òîì ÷èñëå ðåçèñòåíòíîãî ê ñòàíäàðòíûì ðåæèìàì èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òàêðîëèìóñó,
äðóãèì ìàêðîëèäàì, êàñòîðîâîìó ìàñëó (ïîñëåäíåå îòíîñèòñÿ ê êîíöåíòðàòó
äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîé èíôóçèè) èëè äðóãèì
êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû
Ïðîãðàô ìîæíî ïðèìåíÿòü êàê ïåðîðàëüíî, çàïèâàÿ âîäîé, òàê è âíóòðèâåííî.
Ïðè íåîáõîäèìîñòè ñîäåðæèìîå êàïñóë ìîæíî ðàñòâîðèòü â âîäå è ââîäèòü ÷åðåç íàçîãàñòðàëüíûé çîíä.
Ñóòî÷íóþ
ïåðîðàëüíóþ äîçó ïðåïàðàòà ñëåäóåò ðàçäåëèòü íà 2 ïðèåìà (îáû÷íî, óòðîì
è âå÷åðîì). Êàïñóëû ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü íàòîùàê, çà 1 ÷àñ èëè ÷åðåç
2–3 ÷àñà ïîñëå åäû.
Âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèìåíÿòü
òîëüêî ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà. Êîíöåíòðàò äëÿ
âíóòðèâåííîé èíôóçèè ðàçâîäèòñÿ 5% ðàñòâîðîì äåêñòðîçû èëè
ôèçèîëîãè÷åñêèì ñîëåâûì ðàñòâîðîì â ñòåêëÿííûõ, ïîëèýòèëåíîâûõ èëè
ïîëèïðîïèëåíîâûõ ôëàêîíàõ.
Ïðèãîòîâëåííûé ðàñòâîð ââîäèòñÿ
âíóòðèâåííî ñîãëàñíî ðàññ÷èòàííîé äîçå â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé
èíôóçèè. Äîçó ïðåïàðàòà íåîáõîäèìî êîððåêòèðîâàòü â çàâèñèìîñòè îò
èíäèâèäóàëüíûõ êëèíè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé ïàöèåíòà ñ ó÷åòîì ðåçóëüòàòîâ
ìîíèòîðèíãà óðîâíåé òàêðîëèìóñà â êðîâè áîëüíîãî.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ïå÷åíè
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, âçðîñëûå.
Ïåðîðàëüíóþ
òåðàïèþ íà÷èíàþò ñ äîçû Ïðîãðàôà 0,10–0,20 ìã/êã/ñóòêè. Ïðåïàðàò
íàçíà÷àþò ïðèìåðíî ÷åðåç 12 ÷àñîâ ïîñëå çàâåðøåíèÿ îïåðàöèè.
Âíóòðèâåííóþ òåðàïèþ (ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà)
íà÷èíàþò ñ äîçû 0,01–0,05 ìã/êã/ñóòêè, ââîäÿ ïðåïàðàò â âèäå íåïðåðûâíîé
24-÷àñîâîé èíôóçèè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, äåòè.
Íà÷àëüíàÿ
äîçà ïðåïàðàòà äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà 0,30 ìã/êã/ñóòêè. Âíóòðèâåííóþ
òåðàïèþ (ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà) íà÷èíàþò ñ
äîçû 0,05 ìã/êã/ñóòêè â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ïî÷êè
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, âçðîñëûå.
Ïåðîðàëüíóþ
òåðàïèþ íà÷èíàþò ñ äîçû 0,20–0,30 ìã/êã/ñóòêè. Òåðàïèþ ïðåïàðàòîì
ñëåäóåò íà÷àòü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ ïîñëå çàâåðøåíèÿ îïåðàöèè.
Âíóòðèâåííóþ
òåðàïèþ (ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà) íà÷èíàþò ñ
äîçû 0,05–0,10 ìã/êã/ñóòêè â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, äåòè.
Íà÷àëüíàÿ äîçà ïðåïàðàòà äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà 0,30 ìã/êã/ñóòêè.
Âíóòðèâåííóþ
òåðàïèþ (ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà) íà÷èíàþò ñ
äîçû 0,075–0,100 ìã/êã/ñóòêè â âèäå âíóòðèâåííîé èíôóçèè â òå÷åíèå 24
÷àñîâ.
Òðàíñïëàíòàöèÿ ñåðäöà
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, âçðîñëûå.
Ïðîãðàô
ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ â ñî÷åòàíèè ñ èíäóêöèåé àíòèòåëàìè (ñ ó÷åòîì
îòñðî÷åííîãî íà÷àëà òåðàïèè Ïðîãðàôîì) èëè áåç íàçíà÷åíèÿ àíòèòåë ó
êëèíè÷åñêè ñòàáèëüíûõ áîëüíûõ. Âñëåä çà èíäóêöèåé àíòèòåëàìè ïåðîðàëüíóþ
òåðàïèþ Ïðîãðàôîì íà÷èíàþò ñ äîçû 0,075 ìã/êã/ñóòêè, ðàçäåëåííîé íà äâà
ïðèåìà. Íà÷àòü ïðèåì ïðåïàðàòà ñëåäóåò â òå÷åíèå 5 äíåé ïîñëå îïåðàöèè,
êàê òîëüêî ñòàáèëèçèðóåòñÿ êëèíè÷åñêîå ñîñòîÿíèå áîëüíîãî.
Âíóòðèâåííóþ
òåðàïèþ (ïðè íåâîçìîæíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà) íà÷èíàþò ñ
äîçû 0,01–0,02 ìã/êã/ñóò. â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè.
Ñóùåñòâóåò îïóáëèêîâàííûé àëüòåðíàòèâíûé ïîäõîä, ïðè êîòîðîì ïåðîðàëüíûé
ïðèåì òàêðîëèìóñà íà÷èíàåòñÿ â òå÷åíèå 12 ÷àñîâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè.
Ýòîò ïîäõîä ïðåäíàçíà÷åí äëÿ ïàöèåíòîâ áåç ïðèçíàêîâ íàðóøåíèÿ ôóíêöèè
âíóòðåííèõ îðãàíîâ (íàïðèìåð, ïî÷å÷íîé ôóíêöèè).  òàêîì ñëó÷àå
òàêðîëèìóñ â íà÷àëüíîé äîçå 2–4 ìã/ñóò. êîìáèíèðóåòñÿ ñ ìèêîôåíîëàòà
ìîôåòèëîì è êîðòèêîñòåðîèäàìè èëè ñèðîëèìóñîì è êîðòèêîñòåðîèäàìè.
Ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ, äåòè.
Ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà ó äåòåé ïåðâè÷íàÿ èììóíîñóïðåññèÿ Ïðîãðàôîì ìîæåò
îñóùåñòâëÿòüñÿ êàê â ñî÷åòàíèè ñ èíäóêöèåé àíòèòåëàìè, òàê è
ñàìîñòîÿòåëüíî.  òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà èíäóêöèÿ àíòèòåëàìè íå ïðîâîäèòñÿ è
Ïðîãðàô ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî, ðåêîìåíäóåìàÿ íà÷àëüíàÿ äîçà Ïðîãðàôà
ñîñòàâëÿåò 0,03–0,05 ìã/êã/ñóò â âèäå íåïðåðûâíîé 24-÷àñîâîé èíôóçèè äî
äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè 15–25 íã/ìë. Ïðè
ïåðâîé æå êëèíè÷åñêîé âîçìîæíîñòè ñëåäóåò ïåðåâåñòè áîëüíîãî íà
ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà.
Íà÷àëüíàÿ ïåðîðàëüíàÿ äîçà Ïðîãðàôà
äîëæíà áûòü 0,30 ìã/êã/ñóòêè è íàçíà÷àòüñÿ ÷åðåç 8–12 ÷àñîâ ïîñëå
ïðåêðàùåíèÿ âíóòðèâåííîé èíôóçèè. Åñëè ïðîâîäèòñÿ èíäóêöèîííàÿ òåðàïèÿ
àíòèòåëàìè, ïåðîðàëüíûé ïðèåì Ïðîãðàôà íà÷èíàþò ñ äîçû 0,10–0,30
ìã/êã/ñóò, ðàçäåëåííîé íà äâà ïðèåìà (íàïðèìåð, óòðîì è âå÷åðîì). Â
ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå äîçû Ïðîãðàôà îáû÷íî ñíèæàþò.
Ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà â öåëüíîé â êðîâè.
Â
ïîñëåîïåðàöèîííîì ïåðèîäå âàæíî êîíòðîëèðîâàòü ìèíèìàëüíûå (C0) óðîâíè
òàêðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè. Ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà âíóòðü äëÿ
îïðåäåëåíèÿ C0 òàêðîëèìóñà â êðîâè íåîáõîäèìî ïîëó÷èòü îáðàçöû êðîâè
÷åðåç 12 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ëåêàðñòâà, íåïîñðåäñòâåííî äî ïðèåìà
ñëåäóþùåé äîçû. Ìèíèìàëüíûå (C0) óðîâíè ïðåïàðàòà â êðîâè ñëåäóåò
êîíòðîëèðîâàòü ïðèìåðíî äâà ðàçà â íåäåëþ âî âðåìÿ ðàííåãî
ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîãî ïåðèîäà è çàòåì ïåðèîäè÷åñêè â õîäå
ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè. Â ðàííèé ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûé ïåðèîä
ìèíèìàëüíûå (C0) óðîâíè ïðåïàðàòà â öåëüíîé êðîâè îáû÷íî âàðüèðóþò â
ïðåäåëàõ 5–20 íã/ìë ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè è 10–20 íã/ìë ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè è ñåðäöà.  äàëüíåéøåì, â õîäå ïîääåðæèâàþùåé
òåðàïèè ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïå÷åíè, ïî÷êè è ñåðäöà êîíöåíòðàöèè
ïðåïàðàòà â êðîâè âàðüèðóþò îò 5 äî 15 íã/ìë.
Ïåðåâîä ñ òåðàïèè öèêëîñïîðèíîì íà ïðîãðàô.
Îäíîâðåìåííîå
ïðèìåíåíèå öèêëîñïîðèíà è Ïðîãðàôà ìîæåò óâåëè÷èòü ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
öèêëîñïîðèíà è óñèëèòü òîêñè÷åñêèå ýôôåêòû. Ëå÷åíèå Ïðîãðàôîì ñëåäóåò
íà÷èíàòü ïîñëå îöåíêè êîíöåíòðàöèé öèêëîñïîðèíà â êðîâè è êëèíè÷åñêîãî
ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà. Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ñëåäóåò îòëîæèòü ïðè íàëè÷èè
ïîâûøåííûõ óðîâíåé öèêëîñïîðèíà â êðîâè áîëüíîãî. Ïðîãðàô íàçíà÷àåòñÿ
÷åðåç 12–24 ÷àñà ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà. Ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà
íåîáõîäèìî ïðîäîëæàòü ìîíèòîðèíã óðîâíåé öèêëîñïîðèíà â êðîâè áîëüíîãî â
ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ íàðóøåíèÿ êëèðåíñà öèêëîñïîðèíà.
Áåðåìåííîñòü è ëàêòàöèÿ.
Òàêðîëèìóñ
ìîæåò ïðîíèêàòü ÷åðåç ïëàöåíòó, ïîýòîìó ïðåïàðàò íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü
áåðåìåííûì æåíùèíàì, çà èñêëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà ïîëó÷åííàÿ ïîëüçà îò
ëå÷åíèÿ îïðàâäûâàåò
ïîòåíöèàëüíûé ðèñê äëÿ ïëîäà. Òàêðîëèìóñ âûäåëÿåòñÿ ñ ãðóäíûì ìîëîêîì;
æåíùèíàì, ïðèíèìàþùèì Ïðîãðàô, íå ñëåäóåò êîðìèòü ðåáåíêà ãðóäüþ.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ.
Ìíîãèå èç íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé, çàÿâëåííûõ íèæå, îáðàòèìû è/èëè óìåíüøàþòñÿ ïðè ñíèæåíèè äîçû ïðåïàðàòà.
Î÷åíü ÷àñòî (>1/10): àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ, äèàðåÿ, òîøíîòà è/èëè ðâîòà, íàðóøåíèå ïî÷å÷íîé ôóíêöèè, ãèïåðãëèêåìèÿ, ãèïåðêàëèåìèÿ, ñàõàðíûé äèàáåò, òðåìîð, ãîëîâíàÿ áîëü, áåññîííèöà.
×àñòî (<1/10; >1/100): ãèïîòåíçèÿ, òàõèêàðäèÿ, íàðóøåíèÿ ñåðäå÷íîãî ðèòìà è ïðîâîäèìîñòè, òðîìáîýìáîëè÷åñêèå è èøåìè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ, ñòåíîêàðäèÿ, çàáîëåâàíèÿ ñîñóäîâ, äèñôóíêöèÿ ÆÊÒ (äèñïåïñèÿ), îòêëîíåíèÿ â óðîâíÿõ ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, áîëü â æèâîòå, çàïîð, èçìåíåíèÿ âåñà èàïïåòèòà, âîñïàëåíèå è ÿçâû â ÆÊÒ, æåëòóõà, çàáîëåâàíèÿ æåë÷íûõ ïóòåé è æåë÷íîãî ïóçûðÿ, àíåìèÿ, ëåéêîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, ãåìîððàãèÿ, ëåéêîöèòîç, íàðóøåíèÿ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ãèïîìàãíèåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïåðóðèêåìèÿ, ãèïîêàëüöèåìèÿ, àöèäîç, ãèïîíàòðèåìèÿ, ãèïîâîëåìèÿ, äðóãèå íàðóøåíèÿ ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà, äåãèäðàòàöèÿ, ñóäîðîãè, íàðóøåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ïàðåñòåçèÿ, íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, äåïðåññèÿ, ãîëîâîêðóæåíèå, âîçáóæäåíèå, íåéðîïàòèÿ, äåçîðèåíòàöèÿ, ïñèõîç, òðåâîæíîñòü, íàðóøåíèå ñíà, íàðóøåíèå ñîçíàíèÿ, ýìîöèîíàëüíàÿ ëàáèëüíîñòü, ãàëëþöèíàöèè, íàðóøåíèÿ ñëóõà, íàðóøåíèå ìûøëåíèÿ, ýíöåôàëîïàòèÿ, íàðóøåíèå ðåñïèðàòîðíîé ôóíêöèè, îäûøêà, ïëåâðàëüíûé âûïîò, çóä, àëîïåöèÿ, ñûïü, ïîòëèâîñòü, àêíå, àðòðàëãèÿ, ôîòîôîáèÿ, ëèõîðàäêà, ïåðèôåðè÷åñêèé îòåê, àñòåíèÿ, íàðóøåíèå ìî÷åèñïóñêàíèÿ.
Íå ÷àñòî (>1/1000, <1/100): îòêëîíåíèÿ â ïàðàìåòðàõ ÝÊÃ, èíôàðêò ìèîêàðäà, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, øîê, ãèïåðòðîôèÿ ìèîêàðäà, îñòàíîâêà ñåðäöà, àñöèò, ïàðàëèòè÷åñêèé èëåóñ, ïîðàæåíèå òêàíè ïå÷åíè, ïàíêðåàòèò, íàðóøåíèå ãåìîïîýçà, ïàíöèòîïåíèÿ, òðîìáîòè÷åñêàÿ ìèêðîàíãèîïàòèÿ, ãèïîïðîòåèíåìèÿ, ãèïåðôîñôàòåìèÿ, àíóðèÿ, ïðîòåèíóðèÿ, ïîâûøåíèå óðîâíÿ àìèëàçû, ãèïîãëèêåìèÿ, ìèàñòåíèÿ, çàáîëåâàíèÿ ñóñòàâîâ, çàáîëåâàíèÿ ãëàç, àìíåçèÿ, êàòàðàêòà, íàðóøåíèÿ ðå÷è, ïàðàëè÷, êîìà, ãëóõîòà, àòåëåêòàçû, áðîíõîñïàçì, ãèðñóòèçì, îòå÷íîñòü è äðóãèå íàðóøåíèÿ ñî ñòîðîíû ãåíèòàëèé ó æåíùèí, äèñìåíîðåÿ, ìàòî÷íîå êðîâîòå÷åíèå, ïîëèîðãàííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
Ðåäêî (>1/10000, <1/1000): ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ñèíäðîì Ëàéåëëà, ñèíäðîì Ñòèâåíñà-Äæîíñà.
Î÷åíü ðåäêî (<1/10000): ñëåïîòà.
Íîâîîáðàçîâàíèÿ: ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå ììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ, èìåþò áîëåå âûñîêèé ðèñê çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Ïðè ïðèìåíåíèè òàêðîëèìóñà îòìå÷åíî âîçíèêíîâåíèå êàê äîáðîêà÷åñòâåííûõ, òàê è ëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, â òîì ÷èñëå âèðóñ Ýïøòåéí-Áàðð (EBV) àññîöèèðîâàííûõ ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé è ðàêà êîæè. Ðåàêöèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè: ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òàêðîëèìóñ, áûëè îòìå÷åíû àëëåðãè÷åñêèå è àíàôèëàêòè÷åñêèå ðåàêöèè.
Èíôåêöèè: ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ òàêðîëèìóñ, êàê è ïðè ëå÷åíèè äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè, èìååòñÿ âûñîêèé ðèñê èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé (âèðóñíûõ, áàêòåðèàëüíûõ, ãðèáêîâûõ, ïðîòîçîéíûõ). Ìîæåò óõóäøèòüñÿ òå÷åíèå ðàíåå äèàãíîñòèðîâàííûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé. Êàê è ïðè ïðèìåíåíèè äðóãèõ èììóíîäåïðåññàíòîâ, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ Ïðîãðàô, îòìå÷åíî ðàçâèòèå EBV ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé. Ó ìàëåíüêèõ (< 2 ëåò) EBV-ñåðîíåãàòèâíûõ äåòåé îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå ðèñêà ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé (ó äàííîé ãðóïïû áîëüíûõ äî íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ Ïðîãðàôà íåîáõîäèìî ñåðîëîãè÷åñêîå îïðåäåëåíèå âèðóñà Ýïøòåéíà-Áàðð).
Ïåðåäîçèðîâêà
Êëèíè÷åñêèé
îïûò ëå÷åíèÿ ïåðåäîçèðîâêè – îãðàíè÷åí. Îòìå÷åíû íåñêîëüêî ñëó÷àåâ
ñëó÷àéíîé ïåðåäîçèðîâêè ïðåïàðàòà, ïðè ýòîì íàáëþäàëèñü ñëåäóþùèå
ñèìïòîìû: òðåìîð, ãîëîâíàÿ áîëü, òîøíîòà, ðâîòà, èíôåêöèè, êðàïèâíèöà,
ëåòàðãèÿ, óâåëè÷åíèå óðîâíÿ àçîòà ìî÷åâèíû êðîâè è ïîâûøåíèå
ñûâîðîòî÷íûõ êîíöåíòðàöèé êðåàòèíèíà, è óâåëè÷åíèå óðîâíåé àëàíèí
àìèíîòðàíñôåðàçû.
Ñïåöèôè÷åñêèé àíòèäîò ê ÏÐÎÃÐÀÔÓ® îòñóòñòâóåò.
Åñëè ðàçâèëàñü ïåðåäîçèðîâêà, íåîáõîäèìî ïðèíÿòü ñòàíäàðòíûå ìåðû
êóïèðîâàíèÿ è ïðîâîäèòü ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå.
 ñâÿçè ñ âûñîêèì
ìîëåêóëÿðíûì âåñîì, ïëîõîé ðàñòâîðèìîñòüþ â âîäå è ñâÿçûâàíèåì ñ
ýðèòðîöèòàìè è áåëêàìè ïëàçìû êðîâè â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè, îæèäàåòñÿ,
÷òî ïðè ïåðåäîçèðîâêå òàêðîëèìóñà äèàëèç íå áóäåò ýôôåêòèâåí. Ó
îòäåëüíûõ áîëüíûõ ñ î÷åíü âûñîêèìè óðîâíÿìè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè
ãåìîôèëüòðàöèÿ è äèàôèëüòðàöèÿ îêàçàëèñü ýôôåêòèâíûìè, ïîíèæàÿ
òîêñè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè ëåêàðñòâà.  ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ èíòîêñèêàöèè ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðåïàðàòà
ìîæåò ïîìî÷ü ïðîìûâàíèå æåëóäêà è/èëè ïðèåì àäñîðáåíòîâ (òàêèõ êàê
àêòèâèðîâàííûé óãîëü).
Ëåêàðñòâåííûå âçàèìîäåéñòâèÿ.
Òàêðîëèìóñ
â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïå÷åíî÷íûì èêðîñîìàëüíûì
öèòîõðîìîì Ð-4503À4, èçîôåðìåíòîì (CYP3A4). Ñîïóòñòâóþùåå ïðèìåíåíèå
ëåêàðñòâåííûõ èëè ðàñòèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå èíãèáèðóþò èëè
èíäóöèðóþò CYP3A4, ìîæåò ïîâëèÿòü íà ìåòàáîëèçì òàêðîëèìóñà, è òàêèì
îáðàçîì, ñíèçèòü èëè ïîâûñèòü óðîâíè òàêðîëèìóñà â êðîâè. Òàêðîëèìóñ
òàêæå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà CYP3A4 çàâèñèìûé ìåòàáîëèçì ëåêàðñòâåííûõ
ïðåïàðàòîâ; òàêèì îáðàçîì, ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà ñ
ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ CYP3A4 çàâèñèìûìè ïóòÿìè, ìîæåò
èçìåíèòü ìåòàáîëèçì ýòèõ ëåêàðñòâ. Ñîïóòñòâóþùåå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà ñ
ïðåïàðàòàìè, îáëàäàþùèìè íåôðîòîêñè÷åñêèì èëè íåéðîòîêñè÷åñêèì
äåéñòâèåì, ìîæåò ïîâûñèòü òîêñè÷íîñòü.
Òàêðîëèìóñ
â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè, ïîýòîìó
ñëåäóåò ó÷åñòü âîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâàìè, êîòîðûå
áëàäàþò âûñîêîé àôôèííîñòüþ ê áåëêàì êðîâè.
Òàêðîëèìóñ
ìîæåò îêàçàòü âëèÿíèå íà ìåòàáîëèçì ñòåðîèäíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, îñîáîå
âíèìàíèå ñëåäóåò óäåëèòü ìåðàì ïî çàùèòå îò áåðåìåííîñòè.
Îñîáûå óêàçàíèÿ.
Ïðåïàðàò ìîæåò íàçíà÷àòüñÿ òîëüêî âðà÷àìè, èìåþùèìè îïûò ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè.
Âî
âðåìÿ òåðàïèè ïðåïàðàòîì íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü ðåãóëÿðíûé ìîíèòîðèíã
àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ÝÊÃ, íåâðîëîãè÷åñêîãî è îôòàëüìîëîãè÷åñêîãî
ñòàòóñà, óðîâíÿ ãëþêîçû â êðîâè íàòîùàê, ýëåêòðîëèòîâ (îñîáåííî êàëèÿ),
ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé ôóíêöèè, ïàðàìåòðîâ êëèíè÷åñêîãî àíàëèçà êðîâè,
êîàãóëîãðàììû è óðîâíÿ áåëêîâ â ïëàçìå êðîâè.
Âñëåäñòâèå
ïîòåíöèàëüíîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé íà êîæå,
ðåêîìåíäóåòñÿ îãðàíè÷èòü âîçäåéñòâèå ñîëíå÷íûõ ëó÷åé è óëüòðàôèîëåòîâîãî
èçëó÷åíèÿ, çàùèùàÿ êîæó îäåæäîé è èñïîëüçóÿ êðåìû ñ âûñîêèì ôàêòîðîì
çàùèòû.
Äëÿ óìåíüøåíèÿ ðèñêà EBV-ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé,
ïîñëå êîíâåðñèè íà Ïðîãðàô íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü àíòèëèìôîöèòàðíûå
ïðåïàðàòû.
Ïðîãðàô ìîæåò âûçûâàòü óäëèíåíèå èíòåðâàëà QT, ÷òî
íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ó ïàöèåíòîâ, ñêëîííûõ ê óäëèíåíèþ QT. Ðåêîìåíäóåòñÿ
èçáåãàòü ïðèåìà êàëèéñáåðåãàþùèõ äèóðåòèêîâ.
Ôîðìà âûïóñêà
Êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 5 ìã/ìë.
Êàïñóëû 0,5 ìã, 1 ìã, 5 ìã.
Ñòàíäàðòíàÿ óïàêîâêà:
Êîíöåíòðàò:
Ïî
1 ìë â àìïóëû íîìèíàëüíîé åìêîñòüþ 2 ìë èç áåñöâåòíîãî ïðîçðà÷íîãî
ñòåêëà (USP òèï I) ñ êîëüöîì è òî÷êîé. Ïî 10 àìïóë ïîìåùàþò â ÿ÷åéêîâóþ
ïëàñòèêîâóþ óïàêîâêó.
Ïî îäíîé óïàêîâêå âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Êàïñóëû 0,5 ìã. 1 ìã, 5 ìã:
Ïî
10 êàïñóë â áëèñòåðå èç ÏÂÕ/àëþìèíèåâîé ôîëüãè, ïî 5 áëèñòåðîâ â
çàïàÿííîì àëþìèíèåâîì ïàêåòå âìåñòå ñ ïàêåòèêîì, ñîäåðæàùèì 1 ã
ñèëèêàãåëÿ.
Ïî 1 çàïàÿííîìó àëþìèíèåâîìó ïàêåòó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.
Ñðîê ãîäíîñòè
ÏÐÎÃÐÀÔ êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ, ñîäåðæàùèé 5 ìã/ìë.
2 ãîäà
Èñïîëüçîâàòü â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ ñ ìîìåíòà âîññòàíîâëåíèÿ êîíöåíòðàòà
ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû ïî 0.5 ìã
Êàïñóëû â àëþìèíèåâîé áëèñòåðíîé óïàêîâêå: 2 ãîäà.
Ñðîê ãîäíîñòè ïîñëå âñêðûòèÿ ïåðâè÷íîé óïàêîâêè (çàïàÿííîãî àëþìèíèåâîãî ïàêåòà): 1 ãîä.
ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû ïî 1 ìã/ ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû ïî 5 ìã
Êàïñóëû â àëþìèíèåâîé áëèñòåðíîé óïàêîâêå: 3 ãîäà.
Ñðîê ãîäíîñòè ïîñëå âñêðûòèÿ ïåðâè÷íîé óïàêîâêè (çàïàÿííîãî àëþìèíèåâîãî ïàêåòà): 1 ãîä.
Ïðåïàðàò íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïîñëå ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ
ÏÐÎÃÐÀÔ® êîíöåíòðàò äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâîðà äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 5 ìã/ìë
Ñëåäóåò
õðàíèòü â çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25°Ñ. Ïîñëå
ðàçâåäåíèÿ ðàñòâîð õðàíèòü â ñòåêëÿííîì, ïîëèýòèëåíîâîì èëè
ïîëèïðîïèëåíîâîì ñîñóäå ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8°Ñ â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ.
ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû 0.5 ìã/ ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû 1 ìã/ ÏÐÎÃÐÀÔ® êàïñóëû 5 ìã
 ñóõîì ìåñòå â îðèãèíàëüíîé óïàêîâêå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25°Ñ.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê
Ïî ðåöåïòó âðà÷à.
Ïðîèçâåäåíî
Àñòåëëàñ Èðëàíä Êî. Ëòä, Èðëàíäèÿ Kerry County Killorglin, Ireland Êèëëîðãëèí, îêðóã Êåððè, Èðëàíäèÿ
Óïàêîâêà è âûïóñêàþùèé êîíòðîëü
Àñòåëëàñ Èðëàíä Êî. Ëòä, Èðëàíäèÿ Èëè ÇÀÎ «ÎÐÒÀÒ», Ðîññèÿ