ÌÈÊÎÔÅÍÎËÀÒÀ ÌÎÔÅÒÈË-ÒË
Ðåãèñòðàöèîííîå óäîñòîâåðåíèå: ËÏ-001950 îò 25.12.2012.
Òîðãîâîå íàçâàíèå:Ìèêîôåíîëàòà Ìîôåòèë-ÒË.
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå
èëè ãðóïïèðîâî÷íîå íàçâàíèå: Ìèêîôåíîëàòà Ìîôåòèë.
Õèìè÷åñêîå íàçâàíèå:2-ìîðôîëèíîýòèë (Å)-6-(1,3-äèãèäpo-4-rèäpoêcè-6-ìeòoêcè-7-ìeòèë-3-oêco-5-èçoáeíçoôypaíèë)-4-ìeòèë-4-ãeêceíaò.
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìóëà: êàïñóëû.
Ñîñòàâ:
Àêòèâíîå âåùåñòâî: Ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë - 0,250 ã.
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ - 0,0650 ã, ïîâèäîí-Ê90 - 0,0140 ã, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ -0,0175 ã, ìàãíèÿ ñòåàðàò - 0,0035 ã.
Ìàññà ñîäåðæèìîãî êàïñóëû - 0,350 ã.
Îáîëî÷êà êàïñóëû.Òâåðäàÿ æåëàòèíîâàÿ êàïñóëà.
Êîðïóñ: êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä ÷åðíûé - 0,0224 %; êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä êðàñíûé - 0,0224 %; êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåë-òûé - 0,4343 %, òàãàíà äèîêñèä - 0,5265 %, æåëàòèí - äî 100 %;
êðûøêà: êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä ÷åðíûé - 0,07 %; êðàñèòåëü æå-ëåçà îêñèä êðàñíûé - 0,07 %; êðàñèòåëü æåëåçà îêñèä æåëòûé - 0.5 %, òèòàíà äèîêñèä - 0.667 %, æåëàòèí - äî 100%
Ìàññà ñ îáîëî÷êîé - 0, 450 ã.
Îïèñàíèå. Òâåðäûå æåëàòèíîâûå êàïñóëû ¹ 0 ñ êîðïóñîì æåëòîãî ñ êîðè÷íåâàòûì îòòåíêîì öâåòà è êðûøêîé ñâåòëî-êîðè÷íåâîãî öâåòà. Ñîäåðæèìîå êàïñóë - ïîðîøîê îò áåëîãî äî ïî÷òè áåëîãî öâåòà.
Êîä ÀÒÕ: L04AA06
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.
Ôàðìàêîäèíàìèêà.
Ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë (ÌÌÔ) ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé 2-ìîðôîëèíîýòèëîâûé ýôèð ìèêîôåíîëüíîé êèñëîòû (ÌÔÊ). ÌÔÊ – ìîùíûé ñåëåêòèâíûé íåêîíêóðåíòíûé è îáðàòèìûé èíãèáèòîð èíîçèíìîíîôîñôàòäåãèäðîãåíàçû (ÈÌÔÄÃ), êîòîðûé ïîäàâëÿåò ñèíòåç ãóàíîçèíîâûõ íóêëåîòèäîâ de novo. Ìåõàíèçì, ïóòåì êîòîðîãî ÌÔÊ ïîäàâëÿåò ôåðìåíòíóþ àêòèâíîñòü ÈÌÔÄÃ, ïî-âèäèìîìó, ñâÿçàí ñ òåì, ÷òî ÌÔÊ ñòðóêòóðíî èìèòèðóåò êàê êîôàêòîð íèêîòèíàìèääèíóêëåîòèä-ôîñôàòà, òàê è êàòàëèçèðóþùóþ ìîëåêóëó âîäû. Ýòî ïðåïÿòñòâóåò îêèñëåíèþ ÈÌÔ â êñàíòîçî-5-ìîíîôîñôàò - âàæíåéøèé ýòàï áèîñèíòåçà ãóàíîçèíîâûõ íóêëåîòèäîâ de novo. ÌÔÊ îêàçûâàåò áîëåå âûðàæåííîå öèòîñòàòè÷åñêîå äåéñòâèå íà ëèìôîöèòû, ÷åì íà äðóãèå êëåòêè, ïîñêîëüêó ïðîëèôåðàöèÿ Ò è Â-ëèìôîöèòîâ î÷åíü ñèëüíî çàâèñèò îò ñèíòåçà ïóðèíîâ de novo, â òî âðåìÿ êàê êëåòêè äðóãèõ òèïîâ ìîãóò ïåðåõîäèòü íà îáõîäíûå ïóòè ìåòàáîëèçìà.
Äëÿ ïðîôèëàêòèêè îòòîðæåíèÿ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà è ïå÷åíè, ëå÷åíèÿ ðåôðàêòåðíîãî îòòîðæåíèÿ ïåðåñàæåííîé ïî÷êè ÌÌÔ íàçíà÷àþò â êîìáèíàöèè ñ àíòèòèìîöèòàðíûì ãëîáóëèíîì, ÎÊÒÇ (îðòîêëîí ìûøèíûõ ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë), öèêëîñïîðèíîì è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè.
Ïðè òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè êîìáèíàöèÿ ÌÌÔ ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è öèêëîñïîðèíîì ñíèæàåò ÷àñòîòó íåýôôåêòèâíîñòè òåðàïèè â ïåðâûå 6 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè è ãèñòîëîãè÷åñêè äîêàçàííîãî îòòîðæåíèÿ â õîäå òåðàïèè, â äîçå 2 ã/ñóòêè ñíèæàåò êóìóëÿòèâíóþ ÷àñòîòó ãèáåëè òðàíñïëàíòàòà è ëåòàëüíîñòè çà 12 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè, íî â äîçå 3 ã â ñóòêè óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó ïðåæäåâðåìåííîãî âûáûâàíèÿ èç èññëåäîâàíèÿ ïî ëþáîé ïðè÷èíå.
Ïî ÷àñòîòå ãèñòîëîãè÷åñêè äîêàçàííîãî îòòîðæåíèÿ, ëåòàëüíîñòè è ïîâòîðíûõ òðàíñïëàíòàöèé ïðè ïåðåñàäêå ñåðäöà ÌÌÔ ïðåâîñõîäèò àçàòèîïðèí. ÌÌÔ â êîìáèíàöèè ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è öèêëîñïîðèíîì áîëåå ýôôåêòèâíî, ÷åì àçàòèîïðèí, ïðåäîòâðàùàåò îñòðîå îòòîðæåíèå è îáåñïå÷èâàåò ñõîäíóþ âûæèâàåìîñòü ñ àçàòèîïðèíîì ó áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íîé ïåðåñàäêîé ïå÷åíè. Òåðàïèÿ ÌÌÔ ñíèæàëà ÷àñòîòó ãèáåëè òðàíñïëàíòàòà èëè ëåòàëüíûõ èñõîäîâ ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè íà 45% (ð = 0.062) ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ ïåðåñàäêó ïî÷êè, ñ ðåôðàêòåðíûì ê òåðàïèè îñòðûì, êëåòî÷íî-îïîñðåäîâàííûì îòòîðæåíèåì òðàíñïëàíòàòà.
Äîêëèíè÷åñêèå äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè.
 äîçàõ â 2-3 ðàçà ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêèå ïðè ïåðåñàäêå ïî÷êè, èâ 1.3-2 ðàçà - ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâûì ó ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ñåðäöà, ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë íå îáëàäàë êàíöåðîãåííûì äåéñòâèåì, íå âëèÿë íà ôåðòèëüíîñòü ñàìöîâ êðûñ.  äîçàõ, îêàçûâàþùèõ ðåçêèé öèòîòîêñè÷åñêèé ýôôåêò, â äâóõ òåñòàõ (îïðåäåëåíèå òèìèäèíêèíàçû â êëåòêàõ ìûøèíîé ëèìôîìû è ñ ìèêðîÿäðûøêàìè ìûøè) ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë ïîòåíöèàëüíî ñïîñîáåí âûçûâàòü õðîìîñîìíóþ íåñòàáèëüíîñòü.  èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ ïåðîðàëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòà â äîçå, â 0,5 ðàçà ïðåâûøàþùåé ñèñòåìíîå âîçäåéñòâèå äîçû 2 ã â ñóòêè ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, è ïðèìåðíî â 0.3 ðàçà ïðåâûøàþùåé ñèñòåìíîå âîçäåéñòâèå êëèíè÷åñêîé äîçû 3 ã â ñóòêè ðåêîìåíäîâàííîé ïîñëå ïåðåñàäêè ñåðäöà, âûçûâàë ïîðîêè ðàçâèòèÿ (â òîì ÷èñëå, àíîôòàëüìèþ, àãíàòèþ è ãèäðîöåôàëèþ) â ïåðâîì ïîêîëåíèè ïîòîìñòâà, áåç òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íà ìàòü è ôåðòèëüíîñòü è ðåïðîäóêòèâíîñòü ïîñëåäóþùèõ ïîêîëåíèé.  èññëåäîâàíèÿõ òåðàòîãåííîñòè íà æèâîòíûõ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå ïî ñèñòåìíîìó âîçäåéñòâèþ ïðèìåðíî â 0.5 ðàçà ïðåâûøàþùåé äîçó 3 ã â ñóòêè, îòìå÷àëàñü ðåçîðáöèÿ ïëîäîâ è âðîæäåííûå ïîðîêè ðàçâèòèÿ ó êðûñ (âêëþ÷àÿ àíîôòàëüìèþ, àãíàòèþ è ãèäðîöåôàëèþ), ó ïîòîìñòâà êðîëèêîâ îáíàðóæèâàëèñü ïîðîêè ðàçâèòèÿ ñåðäå÷íîñîñóäèñòîé ñèñòåìû, ïî÷åê, ýêòîïèÿ ñåðäöà è ïî÷åê, äèàôðàãìàëüíûå è ïóïî÷íûå ãðûæè, áåç ïðèçíàêîâ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íà ìàòü.
 òîêñèêîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà íà æèâîòíûõ îñíîâíûå ïîðàæåíèÿ ëîêàëèçîâàëèñü â êðîâåòâîðíûõ è ëèìôîèäíûõ îðãàíàõ, è âîçíèêàëè ïðè òàêîì óðîâíå ñèñòåìíîãî âîçäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà, êîòîðûé ýêâèâàëåíòåí èëè ìåíüøå êëèíè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ äîçû 2 ã â ñóòêè, ðåêîìåíäîâàííîé áîëüíûì ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè. Ïðîôèëü íåêëèíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà, ñîâïàäàåò ñ íåæåëàòåëüíûìè ÿâëåíèÿìè, îòìå÷åííûìè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ó ÷åëîâåêà, êîòîðûå ïîçâîëèëè ïîëó÷èòü äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè, áîëåå çíà÷èìûå äëÿ ïîïóëÿöèè ïàöèåíòîâ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè ÌÌÔ èçó÷àëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ ïåðåñàäêó ïî÷êè, ñåðäöà è ïå÷åíè.  öåëîì, ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè è ñåðäöà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèé ïðîôèëü ÌÌÔ îäèíàêîâ.  ðàííåì ïîñòòðàíñïëàèòàöèîííîì ïåðèîäå ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ ïåðåñàäêó ïå÷åíè è ïîëó÷àþùèõ ÌÌÔ â ëîçå 1.5 ã, êîíöåíòðàöèè ÌÔÊ òàêèå æå, êàê ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ïîëó÷àþùèõ ÌÌÔ â äîçå 1 ã.
Âñàñûâàíèå.
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðîèñõîäèò áûñòðîå è ïîëíîå âñàñûâàíèå è ïîëíûé ïðåñèñòåìíûé ìåòàáîëèçì ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ñ îáðàçîâàíèåì àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà - ÌÔÊ. Áèîäîñòóïíîñòü ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå, â ñîîòâåòñòâèè ñ âåëè÷èíîé AUÑÌÔÊ(ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ – âðåìÿ»), ñîñòàâëÿåò, â ñðåäíåì, 94% îò òàêîâîé ïðè åãî âíóòðèâåííîì ââåäåíèè. Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà êîíöåíòðàöèè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà â ïëàçìå íå îïðåäåëÿþòñÿ.  ðàííåì ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîì ïåðèîäå (äî 40 äíåé ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà èëè ïå÷åíè) ñðåäíèå âåëè÷èíû AUÑÌÔÊ áûëè ïðèìåðíî íà 30% íèæå, à ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè - ïðèìåðíî íà 40% íèæå, ÷åì â ïîçäíåì ïîñòòðàíñàïàíòàöèîííîì ïåðèîäå (3-6 ìåñÿöåâ ïîñëå ïåðåñàäêè).
Ïðèåì ïèùè íå âëèÿåò íà ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà (AUÑÌÔÊ) ïðè åãî íàçíà÷åíèè ïî 1,5 ã äâà ðàçà â ñóòêè áîëüíûì ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè. Îäíàêî ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ÌÔÊ ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòà âî âðåìÿ åäà ñíèæàåòñÿ íà 40%.
Ðàñïðåäåëåíèå.
Êàê ïðàâèëî, ïðèìåðíî ÷åðåç 6-12 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà íàáëþäàåòñÿ âòîðè÷íîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÌÔÊ â ïëàçìå, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íîé ðåöèðêóëÿöèè ïðåïàðàòà. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè êîëåñòèðàìèíà AUÑÌÔÊ ñíèæàåòñÿ ïðèìåðíî íà 40%, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î ïðåðûâàíèè ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íîé öèðêóëÿöèè.
 êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ êîíöåíòðàöèÿõ ÌÔÊ íà 97% ñâÿçûâàåòñÿ ñ àëüáóìèíîì ïëàçìû.
Ìåòàáîëèçì.
ÌÔÊ ìåòàáîëèçèðóåòñÿ. â îñíîâíîì, ïîä äåéñòâèåì ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû ñ îáðàçîâàíèåì ôàðìàêîëîãè÷åñêè íåàêòèâíîãî ôåíîäüíîãî ãëþêóðîíéäà ÌÔÊ (ÌÔÊÃ). In vivo ÌÔÊà ïðåâðàùàåòñÿ â ñâîáîäíóþ ÌÔÊ â õîëå ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íîé ðåöèðêóëÿöèè.
Âûâåäåíèå.
Ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ðàäèîàêòèâíî ìå÷åííîãî ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà 93% ïîëó÷åííîé äîçû âûäåëÿåòñÿ ñ ìî÷îé, à 6% - ñ êàëîì. Áîëüøàÿ ÷àñòü (îêîëî 87%) ââåäåííîé äîçû âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé â âèäå ÌÔÊÃ. Íåçíà÷èòåëüíûå êîëè÷åñòâà ïðåïàðàòà (< 1% äîçû) âûâîäÿòñÿ ñ ìî÷îé â âèäå ÌÔÊ.
Êëèíè÷åñêè îïðåäåëÿåìûå êîíöåíòðàöèè ÌÔÊ è ÌÔÞà íå óäàëÿþòñÿ ïóòåì ãåìîäèàëèçà. Îäíàêî ïðè áîëåå âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ÌÔÊà (> 100 ìêã/ìë) íåêîòîðàÿ åãî ÷àñòü ìîæåò áûòü óäàëåíà. Ñåêâåñòðàíòû æåë÷íûõ êèñëîò òèïà êîëåñòèðàìèíà ñíèæàþò AUÑÌÔÊ, ïðåðûâàÿ ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íóþ ðåöèðêóëÿöèþ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ãðóïïàõ.
 èññëåäîâàíèè ñ ðàçîâûì ïðèåìîì ïðåïàðàòà ó áîëüíûõ ñ òÿæåëîé õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè < 25 ìë/ìèí/1.73 ì2) AUÑÌÔÊáûëà íà 28-75% áîëüøå, ÷åì ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ è áîëüíûõ ñ ìåíåå âûðàæåííûì ïîðàæåíèåì ïî÷åê. Ïîñëå ïðèåìà ðàçîâîé äîçû AUÑÌÔÊà â 3-6 ðàç áîëüøå ó áîëüíûõ ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ÷òî ñîãëàñóåòñÿ ñ èçâåñòíûìè äàííûìè î ïî÷å÷íîì âûâåäåíèè ÌÔÊÃ.
Èññëåäîâàíèé ïî ìíîãîêðàòíîìó ââåäåíèþ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ïðè òÿæåëîé õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íå ïðîâîäèëîñü.
Ó áîëüíûõ ñ çàäåðæêîé ôóíêöèè ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà ïîñëå ïåðåñàäêè ñðåäíåå çíà÷åíèå AUC0-12äëÿ ÌÔÊ ñðàâíèìî ñ òàêîâûì ó áîëüíûõ, ó êîòîðûõ òðàíñïëàíòàò íà÷èíàë ôóíêöèîíèðîâàòü ïîñëå ïåðåñàäêè áåç çàäåðæêè, à ñðåäíåå çíà÷åíèå AUC0-12äëÿ ÌÔÊà â ïëàçìå áûëî â 2-3 ðàçà áîëüøå.
Áîëüíûå ñ ïîðàæåíèåì ïå÷åíè. Ó äîáðîâîëüöåâ ñ àëêîãîëüíûì öèððîçîì ïå÷åíè ïîñëå ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ÌÌÔ íå âûÿâëåíî èçìåíåíèé â ôàðìàêîêèíåòèêå ÌÔÊ è ÌÔÊÃ, ÷òî óêàçûâàåò, íà òî, ÷òî ïîðàæåíèå ïàðåíõèìû ïå÷åíè íå ÿâëÿåòñÿ ïðîòèâîïîêàçàíèåì äëÿ íàçíà÷åíèÿ ÌÌÔ. Âëèÿíèå ïå÷åíî÷íîé ïàòîëîãèè íà ýòîò ïðîöåññ, âåðîÿòíî, çàâèñèò îò êîíêðåòíîãî çàáîëåâàíèÿ.  ñëó÷àå áîëåçíè ïå÷åíè ñ ïðåîáëàäàíèåì ïîðàæåíèÿ æåë÷íûõ ïóòåé (íàïðèìåð, ïåðâè÷íûé áèëèàðíûé öèððîç) ýôôåêò ìîæåò áûòü äðóãèì.
Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà (> 65 ëåò) ôàðìàêîêèíåòèêà íå èçó÷àëàñü.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.
Ïðîôèëàêòèêà îñòðîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà è óëó÷øåíèå åãî âûæèâàåìîñòè è ëå÷åíèå ðåôðàêòåðíîãî ê òåðàïèè îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ó áîëüíûõ ïîñëå àëëî-ãåííîé ïåðåñàäêè ïî÷êè.
Ïðîôèëàêòèêà îñòðîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà è óëó÷øåíèå åãî âûæèâàåìîñòè è âûæèâàåìîñòè ïàöèåíòîâ ïîñëå àëëîãåííîé ïåðåñàäêè ñåðäöà.
Ïðîôèëàêòèêà îñòðîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ó áîëüíûõ ïîñëå àëëîãåííîé ïåðåñàäêè ïå÷åíè.
Ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë ïðèìåíÿþò â âèäå êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ñ öèêëîñïîðèíîì è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.
Ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü, áåðåìåííîñòü, êîðìëåíèå ãðóäüþ (ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå íà âðåìÿ ëå÷åíèÿ ïðåêðàùàþò), â äåòñêîì âîçðàñòå äî 18 ëåò.
Äåôèöèò ãèïîêñàíòèíãóàíèíôîñôîðèáîçèëòðàíñôåðàçû, îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ àçàòèîïðèíîì, òÿæåëàÿ õðîíè÷åñêàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè ìåíåå 25 ìë/ìèí/1.73 ì2) ïîñëå àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè (AT) ñåðäöà è ïå÷åíè (äàííûõ ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè íåò), òÿæåëàÿ ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ïîñëå AT ñåðäöà (äàííûõ ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè íåò).
Ñ îñòîðîæíîñòüþ.
Çàáîëåâàíèÿ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (â ôàçå îáîñòðåíèÿ), îäíîâðåìåííûé ïðèåì ñ òàêðîëèìóñîì, ñèðîëèìóñîì; ñ ïðåïàðàòàìè, âëèÿþùèìè íà ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íóþ ðåöèðêóëÿöèþ, îäíîâðåìåííî ñ àçàòèîïðèíîì.
Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.
Ïðè íàçíà÷åíèè ïðåïàðàòà áåðåìåííûì ñàìêàì êðûñ è êðîëèêîâ â ïåðèîä îðãàíîãåíåçà îòìå÷àëîñü íåáëàãîïðèÿòíîå âëèÿíèå íà ïëîä (â òîì ÷èñëå, ïîðîêè ðàçâèòèÿ); ýòè ýôôåêòû ðàçâèâàëèñü ïðè èñïîëüçîâàíèè äîç, íå îáëàäàâøèõ òîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì íà ìàòü è äîç íèæå ðåêîìåíäîâàííûõ äëÿ êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà èëè ïå÷åíè. Àäåêâàòíûõ è õîðîøî êîíòðîëèðîâàííûõ èññëåäîâàíèé ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëîñü. Îäíàêî ïîñêîëüêó ïðåïàðàò îêàçûâàåò òåðàòîãåííîå äåéñòâèå ó æèâîòíûõ, îí ìîæåò íåáëàãîïðèÿòíî ïîâëèÿòü è íà ïëîä ÷åëîâåêà. ÌÌÔ ìîæíî íàçíà÷àòü áåðåìåííûì òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ïîòåíöèàëüíàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà.
Òåðàïèþ ÌÌÔ íå ñëåäóåò íà÷èíàòü äî òåõ ïîð, ïîêà íå ïîëó÷åí îòðèöàòåëüíûé ðåçóëüòàò îáñëåäîâàíèÿ íà áåðåìåííîñòü ïðè èñïîëüçîâàíèè ìåòîäà àíàëèçà ñûâîðîòêè èëè ìî÷è ñ ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ íå ìåíåå 25 ìÌÅ/ìë (íå ïîçäíåå 1 íåäåëè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Äî íà÷àëà òåðàïèè ÌÌÔ, â õîäå ëå÷åíèÿ è â òå÷åíèå 6 íåäåëü ïîñëå åãî îêîí÷àíèÿ îáÿçàòåëüíî èñïîëüçîâàíèå ýôôåêòèâíûõ ìåòîäîâ êîíòðàöåïöèè, äàæå åñëè â àíàìíåçå ó æåíùèíû èìååòñÿ áåñïëîäèå (çà èñêëþ÷åíèåì ïåðåíåñåííîé ãèñòåðýêòîìèè). Åñëè âîçäåðæàíèå îò ïîëîâîé æèçíè íåâîçìîæíî, íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü äâà íàäåæíûõ ìåòîäà êîíòðàöåïöèè îäíîâðåìåííî. Ïðè âîçíèêíîâåíèè áåðåìåííîñòè â õîäå òåðàïèè íåîáõîäèìî îáñóäèòü æåëàòåëüíîñòü åå ñîõðàíåíèÿ ñ âðà÷îì. Åñëè ïàöèåíòêà ïðèìåíÿåò ïðåïàðàò ïðè ïëàíèðîâàíèè áåðåìåííîñòè èëè ïðè âîçíèêíîâåíèè áåðåìåííîñòè, òî îíà äîëæíà áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíà î ïîòåíöèàëüíîì ðèñêå äëÿ ïëîäà. Ñóùåñòâóåò ïîâûøåííûé ðèñê ñàìîïðîèçâîëüíîãî âûêèäûøà â 1 òðèìåñòð áåðåìåííîñòè, à òàêæå ïîâûøåííûé ðèñê âðîæäåííûõ ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ, âêëþ÷àÿ àíîìàëèè ðàçâèòèÿ óõà, «âîë÷üþ ïàñòü», «çàÿ÷üþ ãóáó», äèñòàëüíûõ îòäåëîâ êîíå÷íîñòåé, àíîìàëèè ñåðäöà, ïèùåâîäà è ïî÷åê.
Ó êðûñ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë âûäåëÿåòñÿ ñ ìîëîêîì. Âûäåëÿåòñÿ ëè ÌÌÔ ñ æåíñêèì ìîëîêîì, íåèçâåñòíî. Ïîñêîëüêó ñ æåíñêèì ìîëîêîì ýêñêðåòèðóþòñÿ ìíîãèå ïðåïàðàòû, à òàêæå â ñâÿçè ñ âîçìîæíîñòüþ ñåðüåçíûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé íà ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë ó ãðóäíûõ äåòåé, âûáîð ìåæäó ïðîäîëæåíèåì êîðìëåíèÿ ãðóäüþ èëè ïðèåìîì ïðåïàðàòà äåëàþò ñ ó÷åòîì âàæíîñòè ëå÷åíèÿ äëÿ ìàòåðè.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.
Äëÿ ïðèåìà âíóòðü. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ÌÌÔ ñëåäóåò íà÷èíàòü è ïðîâîäèòü ñïåöèàëèñòàì ïî òðàíñïëàíòîëîãèè, èìåþùèì ñîîòâåòñòâóþùóþ êâàëèôèêàöèþ. Ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà èëè ïå÷åíè ïåðâóþ äîçó ïðåïàðàòà ÌÌÔ ñëåäóåò ïðèíèìàòü êàê ìîæíî áûñòðåå - â òå÷åíèå 72 ÷ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïåðàöèè òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè, â òå÷åíèå 5 äíåé ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïåðàöèè òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà.
Ïðîôèëàêòèêà îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ïî÷êè. Áîëüíûì ñ ïî÷å÷íûìè òðàíñïëàíòàòàìè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèåì ïî 1 ã äâà ðàçà â ñóòêè (ñóòî÷íàÿ äîçà 2 ã). Õîòÿ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî äîçà â 1,5 ã äâà ðàçà â ñóòêè (ñóòî÷íàÿ äîçà 3 ã) òàêæå ÿâëÿåòñÿ áåçîïàñíîé è ýôôåêòèâíîé, åå ïðåèìóùåñòâà â ïëàíå ýôôåêòèâíîñòè ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè íå óñòàíîâëåíû. Ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ 2 ã ÌÌÔ â ñóòêè, ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè áûë, â öåëîì, ëó÷øå, ÷åì ó ïîëó÷àâøèõ ñóòî÷íóþ äîçó â 3 ã.
Ïðîôèëàêòèêà îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ñåðäöà. Ðåêîìåíäîâàííûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ - ïî 1,5 ã 2 ðàçà â ñóòêè (ñóòî÷íàÿ äîçà 3 ã).
Ïðîôèëàêòèêà îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ïå÷åíè. Ðåêîìåíäîâàííûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ - ïî 1,5 ã 2 ðàçà â ñóòêè (ñóòî÷íàÿ äîçà 3 ã).
Ëå÷åíèå ïåðâîãî èëè ðåôðàêòåðíîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà ïî÷êè. Ðåêîìåíäîâàííûé ðåæèì äîçèðîâàíèÿ - 1,5 ã 2 ðàçà â ñóòêè (ñóòî÷íàÿ äîçà 3 ã). Ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà èëè ïå÷åíè ïåðâóþ äîçó ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë ñëåäóåò ïðèíèìàòü êàê ìîæíî ðàíüøå.
Äîçèðîâàíèå â îñîáûõ ñëó÷àÿõ.
Ïðè íåéòðîïåíèè (àáñîëþòíîå ÷èñëî íåéòðîôèëîâ < 1300 â 1 ìêë êðîâè) íåîáõîäèìî ïðåðâàòü ëå÷åíèå ÌÌÔ èëè óìåíüøèòü åãî äîçó è òùàòåëüíî íàáëþäàòü ïàöèåíòà. Ó áîëüíûõ ñ òÿæåëîé õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ñêîðîñòü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè ìåíåå 25 ìë/ìèí/1.73 ì2) âíå áëèæàéøåãî ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííîãî ïåðèîäà èëè ïîñëå òåðàïèè ïî ïîâîäó îñòðîãî èëè ðåôðàêòåðíîãî îòòîðæåíèÿ ñëåäóåò èçáåãàòü äîç âûøå 1 ã 2 ðàçà â ñóòêè.
Äàííûå ïî ïàöèåíòàì ñ òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïåðåíåñøèì ïåðåñàäêó ñåðäöà èëè ïå÷åíè, îòñóòñòâóþò.
Êîððåêöèè äîçû áîëüíûì ñ çàäåðæêîé ôóíêöèè ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà íå òðåáóåòñÿ. Áîëüíûì, ïåðåíåñøèì ïåðåñàäêó ïî÷êè è èìåþùèõ òÿæåëîå ïîðàæåíèå ïàðåíõèìû ïå÷åíè, êîððåêöèÿ äîçû íå òðåáóåòñÿ. Äàííûå ïî ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûì ïîðàæåíèåì ïàðåíõèìû ïå÷åíè, ïåðåíåñøèì ïåðåñàäêó ñåðäöà, îòñóòñòâóþò. Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà (> 65 ëåò), ïåðåíåñøèõ ïåðåñàäêó ïî÷êè, ðåêîìåíäóåìàÿ äîçà ðàâíÿåòñÿ 1 ã 2 ðàçà â ñóòêè, à ïîñëå ïåðåñàäêè ñåðäöà èëè ïå÷åíè - 1,5 ã 2 ðàçà â ñóòêè (ñì. «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Äåòè: áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ó áîëüíûõ äåòñêîãî âîçðàñòà íå óñòàíîâëåíà. Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå äàííûå, ïîëó÷åííûå ó äåòåé, ïåðåíåñøèõ òðàíñïëàíòàöèþ ïî÷êè, âåñüìà îãðàíè÷åíû, à ó äåòåé ïîñëå ïåðåñàäêè ñåðäöà èëè ïå÷åíè, – îòñóòñòâóþò.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.
Ïðîôèëü ïîáî÷íûõ äåéñòâèé, ñâÿçàííûõ ñ ïðèìåíåíèåì èììóíîäåïðòññàíòîâ, ÷àñòî òðóäíî óñòàíîâèòü èç-çà íàëè÷èÿ îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ è îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ìíîãèõ äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Äàííûå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
Îñíîâíûìè ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè, ñâÿçàííûìè ñ ïðèìåíåíèåì ÌÌÔ â êîìáèíàöèè ñ öèêëîñïîðèíîì è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè äëÿ ïðîôèëàêòèêè îòòîðæåíèÿ ïî÷å÷íîãî, ñåðäå÷íîãî èëè ïå÷åíî÷íîãî òðàíñïëàíòàòà, ÿâëÿþòñÿ äèàðåÿ, ëåéêîïåíèÿ, ñåïñèñ è ðâîòà; ñîîòâåòñòâóþò òàêæå äàííûå î ïîâûøåíèè ÷àñòîòû îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé. Ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ÌÌÔ ïðè ëå÷åíèè ðåôðàêòåðíîãî îòòîðæåíèÿ ïî÷êè àíàëîãè÷åí òàêîâîìó ïðè ïðîôèëàêòèêå îòòîðæåíèÿ ïî÷êè ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðåïàðàòà â äîçå 3 ã â ñóòêè. Äèàðåÿ è ëåéêîïåíèÿ, çàòåì àíåìèÿ, òîøíîòà, ðâîòà, áîëè â æèâîòå, ñåïñèñ áûëè ïðåîáëàäàþùèìè ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè, âñòðå÷àâøèìèñÿ ó áîëüíûõ íà ÌÌÔ ÷àùå, ÷åì ó áîëüíûõ, âíóòðèâåííî ïîëó÷àâøèõ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû.
Çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ. Ó áîëüíûõ, ïåðåíåñøèõ ïåðåñàäêó ïî÷êè, ñåðäöà èëè ïå÷åíè è íàáëþäàâøèõñÿ íå ìåíåå 1 ãîäà, ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ èëè ëèìôîìû ðàçâèëèñü ó 0.4 -1% áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ÌÌÔ (â äîçàõ 2 èëè 3 ã â ñóòêè) â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè. Êàðöèíîìà êîæè (èñêëþ÷àÿ ìåëàíîìó) îòìå÷àëàñü ó 1.6-4.2% áîëüíûõ, çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ äðóãèõ òèïîâ – ó 0.7-2.1% áîëüíûõ. Òðåõëåòíèå äàííûå ïî áåçîïàñíîñòè ó ïàöèåíòîâ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè èëè ñåðäöà íå âûÿâèëè êàêèõ-ëèáî íåîæèäàííûõ èçìåíåíèé â ÷àñòîòå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãîäè÷íûìè ïîêàçàòåëÿìè. Ïîñëå ïåðåñàäêè ïå÷åíè áîëüíûõ íàáëþäàëè íå ìåíåå 1 ãîäà, íî ìåíüøå 3 ëåò. Ïðè ëå÷åíèè ðåôðàêòåðíîãî îòòîðæåíèÿ ïî÷êè ÷àñòîòà ëèìôîì ïðè ñðåäíåì ïåðèîäå íàáëþäåíèÿ äî 42 ìåñÿöåâ ñîñòàâèëà 3,9%. Ó 2% ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü ðàçâèòèå íåôðîïàòèè, àññîöèèðîâàííîé ñ ÂÊ-âèðóñîì.
Îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè. Ðèñê îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé ïîâûøåí ó âñåõ ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûõ ïàöèåíòîâ è âîçðàñòàåò ñ óâåëè÷åíèåì ñòåïåíè èììóíîñóïðåññèè. Ïðè íàçíà÷åíèè ÌÌÔ (2 èëè 3 ã â ñóòêè) â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè ó áîëüíûõ, íàáëþäàâøèõñÿ â òå÷åíèå 1 ãîäà ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè (íà äîçå 2 ã â ñóòêè), ñåðäöà è ïå÷åíè, ñàìûìè ÷àñòûìè èíôåêöèÿìè áûëè êàíäèäîç êîæè è ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê, öèòîìåãàëîâèðóñ (ÖÌÂ) âèðåìèÿ /ÖÌ ñèíäðîì (13.5%) è èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ âèðóñîì ïðîñòîãî ãåðïåñà. Òèï íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé è ÷àñòîòà èõ âîçíèêíîâåíèÿ ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå 600 ìã ÌÌÔ 2 ðàçà â ñóòêè ó äåòåé â âîçðàñòå îò 3 ìåñÿöåâ äî 18 ëåò ïðàêòè÷åñêè íå îòëè÷àëèñü îò òàêîâûõ ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò â äîçå 1 ã 2 ðàçà â ñóòêè. Îäíàêî, òàêèå ïîáî÷íûå ðåàêöèè êàê äèàðåÿ, ëåéêîïåíèÿ, ñåïñèñ, èíôåêöèè, àíåìèÿ âñòðå÷àëèñü ÷àùå (> 10%) ó äåòåé, îñîáåííî â âîçðàñòå äî 6 ëåò. Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà(> 65 ëåò) ïðè ëå÷åíèè ÌÌÔ â ðàìêàõ êîìáèíèðîâàííîé èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè ðèñê íåêîòîðûõ èíôåêöèé (âêëþ÷àÿ òêàíåâûå èíâàçèâíûå ôîðìû ìàíèôåñòíîé öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè), à òàêæå, âîçìîæíî, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ êðîâîòå÷åíèé è îòåêà ëåãêèõ âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ áîëåå ìîëîäîãî âîçðàñòà.
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, îòìå÷åííûå ó > 10% è ó 3 - 10% áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ÌÌÔ â êîìáèíàöèè ñ öèêëîñïîðèíîì è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè, ñåðäöà è ïå÷åíè:
|
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè |
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ïîñëå ïåðåñàäêè ñåðäöà |
Íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ïîñëå ïåðåñàäêè ïå÷åíè |
|
Îðãàíèçì â öåëîì
|
>10% |
àñòåíèÿ, ëèõîðàäêà, ãîëîâíàÿ áîëü, èíôåêöèè, áîëè (â æèâîòå, ïîÿñíèöå, ãðóäíîé êëåòêå), ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ñåïñèñ |
àñòåíèÿ, ëèõîðàäêà, îçíîá, ãîëîâíàÿ áîëü, èíôåêöèè, áîëè (â æèâîòå, ïîÿñíèöå, ãðóäíîé êëåòêå), ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ñåïñèñ |
àñöèò, àñòåíèÿ, ëèõîðàäêà, îçíîá, âçäóòèå æèâîòà, ãîëîâíàÿ áîëü, èíôåêöèè, áîëè (â æèâîòå, ïîÿñíèöå, ãðóäíîé êëåòêå), ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, ñåïñèñ, ãðûæè, ïåðèòîíèò |
3-<10% |
êèñòû (â òîì ÷èñëå ëèìôîöåëå è ãèäðîöåëå), îòåêè ëèöà, ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì, êðîâîòå÷åíèÿ, ãðûæè, íåäîìîãàíèå, áîëè â îáëàñòè òàçà, âçäóòèå æèâîòà |
âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, êèñòû (â òîì ÷èñëå ëèìôîöåëå è ãèäðîöåëå), îòåêè ëèöà, ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì, êðîâîòå÷åíèÿ, ãðûæè, âçäóòèå æèâîòà, íåäîìîãàíèå, áîëè â îáëàñòè òàçà, áîëè â øåå, áëåäíîñòü êîæíûõ ïîêðîâîâ |
àáñöåññ, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, êèñòû (â òîì ÷èñëå ëèìôîöåëå è ãèäðîöåëå), ãðèïïîïîäîáíûé ñèíäðîì, êðîâîòå÷åíèÿ, íåäîìîãàíèå, áîëè â øåå |
|
Ñèñòåìà êðîâè è ëèìôàòè÷åñêàÿ ñèñòåìà |
>10% |
àíåìèÿ (â òîì ÷èñëå ãèïîõðîìíàÿ), ëåéêîöèòîç, ëåéêîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ |
àíåìèÿ (â òîì ÷èñëå ãèïîõðîìíàÿ), ëåéêîöèòîç, ëåéêîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ, ýêõèìîçû |
àíåìèÿ (â òîì ÷èñëå ãèïîõðîìíàÿ), ëåéêîöèòîç, ëåéêîïåíèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ |
|
3-<10% |
ýêõèìîçû, ïîëèöèòåìèÿ |
ïåòåõèè, óâåëè÷åíèå ïðîòðîìáèíîâîãî è òðîìáîïëàñòèíîâîãî âðåìåíè |
ýêõèìîçû, óâåëè÷åíèå ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè, ïàíöèòîïåíèÿ |
Ìî÷åïîëîâîé òðàêò |
>10% |
ãåìàòóðèÿ, íåêðîç ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, íåôðîïàòèÿ, àññîöèèðîâàííàÿ ñ ÂÊ-âèðóñîì |
íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, îëèãóðèÿ, èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, íåôðîïàòèÿ, àññîöèèðîâàííàÿ ñ ÂÊ-âèðóñîì |
íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê, îëèãóðèÿ, èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, íåôðîïàòèÿ, àññîöèèðîâàííàÿ ñ ÂÊ-âèðóñîì |
|
3 -<10% |
àëüáóìèíóðèÿ, äèçóðèÿ, ãèäðîíåôðîç, èìïîòåíöèÿ, ïèåëîíåôðèò, ÷àñòîå ìî÷åèñïóñêàíèå |
äèçóðèÿ, ãåìàòóðèÿ, èìïîòåíöèÿ, íèêòóðèÿ, ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ÷àñòîå ìî÷åèñïóñêàíèå, íåäåðæàíèå è çàäåðæêà ìî÷è |
îñòðàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, äèçóðèÿ, ãåìàòóðèÿ, ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îòåê ìîøîíêè, ÷àñòîå ìî÷åèñïóñêàíèå, íåäåðæàíèå ìî÷è |
Ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòàÿ ñèñòåìà |
>10% |
ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ |
àðèòìèÿ, áðàäèêàðäèÿ, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ïîíèæåíèå è ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ïåðèêàðäèàëüíûé âûïîò |
ïîíèæåíèå è ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, òàõèêàðäèÿ |
|
3-<10% |
ñòåíîêàðäèÿ, ìåðöàíèå ïðåäñåðäèé, ïîíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, îðòîñòàòè÷åñêàÿ ãèïîòåíçèÿ, òàõèêàðäèÿ, òðîìáîç, âàçîäèëàòàöèÿ |
ñòåíîêàðäèÿ, àðèòìèè (ñóïðàâåíòðèêóëÿðíûå è æåëóäî÷êîâûå ýêñòðàñèñòîëû, òðåïåòàíèå è ìåðöàíèå ïðåäñåðäèé, ñóïðàâåíòðèêóëÿðíûå è æåëóäî÷êîâûå òàõèêàðäèè), îñòàíîâêà ñåðäöà, çàñòîéíàÿ ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îðòîñòàòè÷åñêàÿ ãèïîòåíçèÿ, ëåãî÷íàÿ ãèïåðòåíçèÿ, îáìîðîêè, âàçîñïàçì, ïîâûøåíèå âåíîçíîãî äàâëåíèÿ |
àðòåðèàëüíûé òðîìáîç, ìåðöàíèå ïðåäñåðäèé, àðèòìèè, áðàäèêàðäèÿ, âàçîäèëàòàöèÿ, îáìîðîêè |
Îáìåí âåùåñòâ |
>10% |
|
àöèäîç (ìåòàáîëè÷åñêèé èëè ðåñïèðàòîðíûé), ãèïåðâîëåìèÿ, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà |
íàðóøåíèå çàæèâëåíèÿ ðàí |
|
3-<10% |
àöèäîç (ìåòàáîëè÷åñêèé èëè ðåñïèðàòîðíûé), äåãèäðàòàöèÿ, ãèïåðâîëåìèÿ, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà
|
íàðóøåíèå çàæèâëåíèÿ ðàí, àëêàëîç, äåãèäðàòàöèÿ, ïîäàãðà, ãèïîâîëåìèÿ, ãèïîêñèÿ, ðåñïèðàòîðíûé àöèäîç, æàæäà, ïîõóäàíèå |
àöèäîç (ìåòàáîëè÷åñêèé èëè ðåñïèðàòîðíûé), äåãèäðàòàöèÿ, ãèïåðâîëåìèÿ, ãèïîêñèÿ, ãèïîâîëåìèÿ, óâåëè÷åíèå ìàññû òåëà, ïîõóäàíèå |
Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè
|
>10% |
ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ, ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ |
ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ ïîâûøåíèå îñòàòî÷íîãî àçîòà, ïîâûøåíèå êðåàòèíèíà, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû (ËÄÃ), àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) â ñûâîðîòêå êðîâè, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ, ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ ãèïåðóðèêåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ, ãàïîíàòðèåìèÿ |
ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ ïîâûøåíèå îñòàòî÷íîãî àçîòà, ïîâûøåíèå êðåàòèíèíà, ãèïåðãëèêåìèÿ, ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîêàëüöèåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîìàãíèåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ, ãèïîïðîòåèíåìèÿ |
3-10% |
ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ (ãàììà-ãëþòàìèëòðàíñ-ïåïòèäàçû, ëàêòàòäå-ãèäðîãåíàçû (ËÄÃ) àñïàðòàòàìèíîòðàíñôåðàçû (ACT), àëàíèíàìè- íîòðàíñôåðàçû (ÀËÒ) â ñûâîðîòêå êðîâè, ïîâûøåíèå êðåàòèíèíà ñûâîðîòêè êðîâè, ãèïåðêàëüöèåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ, ãèïîêàëüöèåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîïðîòåèíåìèÿ, ãèïåðóðèêåìèÿ |
ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, ãèïîêàëüöèåìèÿ, ãèïîõëîðåìèÿ, ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîïðîòåèíåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ |
ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû, ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ (ACTè ÀËÒ) â ñûâîðîòêå êðîâè, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðëèïèäåìèÿ, ãèïåðôîñôàòåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ |
|
Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò
|
>10% |
çàïîð, äèàðåÿ, äèñïåïñèÿ, òîøíîòà è ðâîòà, êàíäèäîç ïîëîñòè ðòà |
çàïîð, äèàðåÿ, äèñïåïñèÿ, ìåòåîðèçì, òîøíîòà è ðâîòà, êàíäèäîç ïîëîñòè ðòà |
àíîðåêñèÿ, õîëàíãèò, õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà, çàïîð, äèàðåÿ, äèñïåïñèÿ, ìåòåîðèçì, ãåïàòèò, òîøíîòà è ðâîòà, êàíäèäîç ïîëîñòè ðòà |
|
3 -10% |
àíîðåêñèÿ, ìåòåîðèçì, ãàñòðîýíòåðèò, æåëóäî÷íî-êèøå÷íîå êðîâîòå÷åíèå, êàíäèäîç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ãèíãèâèò, ãèïåðïëàçèÿ äåñåí, ãåïàòèò, êèøå÷íàÿ íåïðîõîäèìîñòü, ñòîìàòèò, ýçîôàãèò |
àíîðåêñèÿ, äèñôàãèÿ, ãàñòðîýíòåðèò, ãèíãèâèò, ãèïåðïëàçèÿ äåñåí, æåëòóõà, ìåëåíà, ñòîìàòèò, ýçîôàãèò |
äèñôàãèÿ, ãàñòðèò, æåëóäî÷íî-êèøå÷íîå êðîâîòå÷åíèå, êèøå÷íàÿ íåïðîõîäèìîñòü, æåëòóõà, ìåëåíà, èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ðîòîâîé ïîëîñòè, ýçîôàãèò, ïîðàæåíèå ïðÿìîé êèøêè, ÿçâà æåëóäêà |
Îðãàíû äûõàíèÿ
|
>10% |
óñèëåíèå êàøëÿ, îäûøêà, ôàðèíãèò, ïíåâìîíèÿ, áðîíõèò |
àñòìà, óñèëåíèå êàøëÿ, îäûøêà, ôàðèíãèò, ïëåâðàëüíûé âûïîò, ïíåâìîíèÿ, ðèíèò, ñèíóñèò |
óñèëåíèå êàøëÿ, îäûøêà, ôàðèíãèò, ïíåâìîíèÿ, ïëåâðàëüíûé âûïîò, ñèíóñèò, aòeëåêòàç |
|
3 -10% |
àñòìà, ïëåâðàëüíûé âûïîò, îòåê ëåãêèõ, ðèíèò, ñèíóñèò |
àïíîý, àòåëåêòàç, áðîíõèò, íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå, êðîâîõàðêàíüå, èêîòà, íîâîîáðàçîâàíèÿ, ïíåâìîòîðàêñ, îòåê ëåãêèõ, óñèëåíèå îòäåëåíèÿ ìîêðîòû, èçìåíåíèå ãîëîñà |
àñòìà, áðîíõèò, íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå, ãèïåðâåíòèëÿöèÿ, ïíåâìîòîðàêñ, îòåê ëåãêèõ, êàíäèäîç äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ðèíèò |
Êîæà è åå ïðèäàòêè
|
10% |
àêíå, ïðîñòîé ãåðïåñ |
àêíå, ïðîñòîé ãåðïåñ, îïîÿñûâàþùèé ëèøàé, ñûïü |
ñûïü, çóä, ïîâûøåííàÿ ïîòëèâîñòü |
3 -10% |
âûïàäåíèå âîëîñ, äîáðîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ êîæè, ãðèáêîâûé äåðìàòèò, îïîÿñûâàþùèé ëèøàé, ãèðñóòèçì, çóä, ðàê êîæè, ãèïåðòðîôèÿ êîæè ( â ò.÷. àêòèíè÷åñêèé êåðàòîç), ïîâûøåííàÿ ïîòëèâîñòü, êîæíûå ÿçâû, ñûïü |
äîáðîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ êîæè, ãðèáêîâûé äåðìàòèò, ãåìîððàãèè, çóä, ðàê êîæè, ãèïåðòðîôèÿ êîæè, ïîâûøåííàÿ ïîòëèâîñòü, êîæíûå ÿçâû |
àêíå, ãðèáêîâûé äåðìàòèò, ãåìîððàãèè, ïðîñòîé ãåðïåñ, îïîÿñûâàþùèé ëèøàé, ãèðñóòèçì, äîáðîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ êîæè, êîæíûå ÿçâû, âåçèêóëî-áóëëåçíàÿ ñûïü |
|
Íåðâíàÿ ñèñòåìà |
10% |
ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà, òðåìîð |
ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå, òðåâîãà, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, äåïðåññèÿ, ãîëîâîêðóæåíèå, ãèïåðòîíóñ, áåññîííèöà, ïàðåñòåçèè, ñîíëèâîñòü, òðåìîð |
òðåâîãà, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, äåïðåññèÿ, ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà, ïàðåñòåçèé, òðåìîð |
|
3-<10%
|
òðåâîãà, äåïðåññèÿ, ãèïåðòîíóñ, ïàðåñòåçèè, ñîíëèâîñòü |
ñóäîðîãè, ýìîöèîíàëüíàÿ ëàáèëüíîñòü, ãàëëþöèíàöèè, íåéðîïàòèÿ, ñíèæåíèå ïàìÿòè, âåðòèãî |
ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå, ñóäîðîãè, äåëèðèé, ñóõîñòü âî ðòó, ãèïåðòîíóñ, ãèïåñòåçèè, íåéðîïàòèÿ, ïñèõîç, ñîíëèâîñòü, ñíèæåíèå ïàìÿòè |
Êîñòíî- ìûøå÷íàÿ ñèñòåìà |
10% |
- |
ñóäîðîãè â íîãàõ, áîëè â ìûøöàõ, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü |
- |
|
3-<10% |
áîëè â ñóñòàâàõ, ñóäîðîãè â íîãàõ, áîëè â ìûøöàõ, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü |
áîëè â ñóñòàâàõ |
áîëè â ñóñòàâàõ, ñóäîðîãè â íîãàõ, áîëè â ìûøöàõ, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, îñòåîïîðîç |
Îðãàíû ÷óâñòâ |
10% |
- |
àìáëèîïèÿ |
- |
|
3 -<10% |
íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, êîíúþíêòèâèò, ãëóõîòà, áîëü â óõå, êðîâîèçëèÿíèÿ â ãëàç, øóì â óøàõ |
íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, àìáëèîïèÿ, êîíúþíêòèâèò, ãëóõîòà |
àìáëèîïèÿ, êàòàðàêòà, êîíúþíêòèâèò |
Ýíäîêðèííàÿ ñèñòåìà |
10% |
- |
- |
- |
|
3-<10% |
ñàõàðíûé äèàáåò, çàáîëåâàíèå ïàðàùèòîâèäíûõ æåëåç (ïîâûøåíèå óðîâíÿ ïàðàòèðåîèäíîãî ãîðìîíà) |
ñàõàðíûé äèàáåò, ñèíäðîì Êóøèíãà, ãèïîòèðåîç |
ñàõàðíûé äèàáåò |
Ïðè ïðîôèëàêòèêå îòòîðæåíèÿ ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà ïðîôèëü áåçîïàñíîñòè ÌÌÔ â ñóòî÷íîé äîçå 2 ã áûë íåñêîëüêî ëó÷øå, ÷åì â ñóòî÷íîé äîçå 3 ã.
Ïîñòðåãèñòðàöèîííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà.
Îðãàíû ïèùåâàðåíèÿ: êîëèò (èíîãäà öèòîìåãàëîâèðóñíîé ýòèîëîãèè), ïàíêðåàòèò, îòäåëüíûå ñëó÷àè àòðîôèè êèøå÷íûõ âîðñèí.
Èììóííàÿ ñèñòåìà: îòäåëüíûå ñëó÷àè òÿæåëûõ, óãðîæàþùèõ æèçíè èíôåêöèé (ìåíèíãèòà, èíôåêöèîííîãî ýíäîêàðäèòà), ïîâûøåíèå ÷àñòîòû íåêîòîðûõ èíôåêöèé òèïà òóáåðêóëåçà è àòèïè÷íûõ ìèêîáàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé. Ñëó÷àè ïðîãðåññèðóþùåé ìóëüòèôîêàëüíîé ëåéêîýíöåôàëîïàòèè (ÏÌË), èíîãäà ôàòàëüíûå, íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ÌÌÔ.  ñîîáùåíèÿõ îá ýòèõ ñëó÷àÿõ èìååòñÿ èíôîðìàöèÿ î íàëè÷èè ó ïàöèåíòîâ äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà ðàçâèòèÿ ÏÌË, âêëþ÷àþùèõ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ è óõóäøåíèå ñîñòîÿíèÿ èììóíèòåòà. Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ïàðöèàëüíîé êðàñíîêëåòî÷íîé àïëàçèè (ÏÊÊÀ) íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ÌÌÔ â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè.
Àíîìàëèè ðàçâèòèÿ: çàðåãèñòðèðîâàíû ñëó÷àè àíîìàëèé ðàçâèòèÿ ïëîäà (âêëþ÷àÿ ïîðîêè ðàçâèòèÿ óõà) ó ïàöèåíòîê, ïðèíèìàâøèõ ÌÌÔ âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè. Äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè, íàáëþäàâøèåñÿ ïðè ïîñòðåãèñòðàöèîííîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà, íå îòëè÷àþòñÿ îò íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé, çàðåãèñòðèðîâàííûõ â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Åñëè ëþáûå èç óêàçàííûõ â èíñòðóêöèè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ óñóãóáëÿþòñÿ, èëè Âû çàìåòèëè ëþáûå äðóãèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû íå óêàçàííûå â èíñòðóêöèè, ñîîáùèòå îá ýòîì âðà÷ó.
Ïåðåäîçèðîâêà.
Äàííûõ î ïåðåäîçèðîâêå ÌÌÔ ó ÷åëîâåêà íåò.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äàííûõ î íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèÿõ íå çàðåãèñòðèðîâàíî. Ðàçâèâøèåñÿ ïðè ïåðåäîçèðîâêå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñîâïàäàëè ñ èçâåñòíûì ïðîôèëåì áåçîïàñíîñòè ïðåïàðàòà. Îæèäàåòñÿ, ÷òî ïåðåäîçèðîâêà ÌÌÔ âåðîÿòíî ïðèâåäåò ê èììóííîñóïðåññèè (êàê ñëåäñòâèå ýòîãî ê ïîâûøåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê èíôåêöèÿì) è óãíåòåíèþ êîñòíîãî ìîçãà.  ñëó÷àå ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè ïðèåì ÌÌÔ äîëæåí áûòü ïðåêðàù¸í èëè ñíèæåíà äîçà ïðåïàðàòà. ÌÔÊ íåëüçÿ óäàëèòü èç îðãàíèçìà ìåòîäîì ãåìîäèàëèçà. Îäíàêî, ïðè âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ÌÔÊà â ïëàçìå (>100 ìêã/ìë) íåáîëüøèå åãî êîëè÷åñòâà âñå-òàêè âûâîäÿòñÿ. Ïðåïàðàòû, ñâÿçûâàþùèå æåë÷íûå êèñëîòû, íàïðèìåð, êîëåñòèðàìèí, ìîãóò ñïîñîáñòâîâàòü óñòðàíåíèþ ÌÔÊ èç îðãàíèçìà, óâåëè÷èâàÿ åãî ýêñêðåöèþ.
Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè.
Àöèêëîâèð: áîëåå âûñîêèå ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè àöèêëîâèðà îòìå÷àëè ïðè ïðèìåíåíèè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ñ àöèêëîâèðîì, ïî ñðàâíåíèþ ñ ââåäåíèåì òîëüêî àöèêëîâèðà. Èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ôåíîëüíîãî ãëþêîðîíèäà ÌÔÊ (ÌÔÊÃ) áûëè ìèíèìàëüíûìè (óâåëè÷åíèå ÌÔÊà íà 8%) è íå ñ÷èòàþòñÿ êëèíè÷åñêè çíà÷èìûìè. Âñëåäñòâèå òîãî, ÷òî ïëàçìàòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè ÌÔÊà ïîâûøàþòñÿ ïðè íàðóøåíèè ôóíêöèè ïî÷åê, êàê è êîíöåíòðàöèè àöèêëîâèðà, ñóùåñòâóåò âîçìîæíîñòü òîãî, ÷òî ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë è àöèêëîâèð èëè åãî ïðîëåêàðñòâî, íàïðèìåð âàëàöèêëîâèð, áóäóò êîíêóðèðîâàòü çà êàíàëüöåâóþ ñåêðåöèþ, è ìîæåò ïðîèñõîäèòü äàëüíåéøåå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèé îáîèõ âåùåñòâ.
Àíòàöèäû, ñîäåðæàùèå ãèäðîîêèñü ìàãíèÿ è àëþìèíèÿ: àáñîðáöèÿ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ñíèæàåòñÿ ïðè ïðèåìå ñ àíòàöèäàìè.
Êîëåñòèðàìèí: ïîñëå íàçíà÷åíèÿ ðàçîâîé äîçû 1,5 ã ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì, ïðåäâàðèòåëüíî ïðèíèìàâøèì ïî 4 ã êîëåñòèðàìèíà 3 ðàçà â ñóòêè â òå÷åíèå 4 äíåé, âûÿâëåíî ñíèæåíèå ÀUÑÌÔÊ íà 40%. Ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ íàçíà÷àòü îäíîâðåìåííî ÌÌÔ è êîëåñòèðàìèí, ó÷èòûâàÿ ïîòåíöèàëüíóþ ñïîñîáíîñòü ñíèæåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà.
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ÌÌÔ îäíîâðåìåííî ñ àçàòèîïðèíîì, ïîñêîëüêó òàêîå ñî÷åòàííîå ïðèìåíåíèå íå èçó÷àëè.
Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå íàðóøàþò ýíòåðîãåïàòè÷åñêóþ öèðêóëÿöèþ:ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòü ïðèìåíÿòü ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, íàðóøàþùèå ýíòåðîãåïàòè÷åñêîãî öèðêóëÿöèþ, ó÷èòûâàÿ èõ ïîòåíöèàëüíóþ ñïîñîáíîñòü ñíèæåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà.
Öèêëîñïîðèí: ôàðìàêîêèíåòèêà öèêëîñïîðèíà (CsA) íå èçìåíÿëàñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ÌÌÔ. Íàîáîðîò, ïðè ïðåêðàùåíèè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ öèêëîñïîðèíîì âîçìîæíî ïîâûøåíèå AUC ÌÔÊ ïðèìåðíî íà 30%. Ãàíöèêëîâèð: ïî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèÿ ñ ðàçîâûì ïåðîðàëüíûì ïðèåìîì ðåêîìåíäîâàííûõ äîç ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è ââåäåíèåì ãàíöèêëîâèðà, ñ ó÷åòîì èçâåñòíîãî âëèÿíèÿ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íà ôàðìàêîêèíåòèêó ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è ãàíöèêëîâèðà, ìîæíî îæèäàòü, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýòèõ ñðåäñòâ (êîíêóðèðóþùèõ â ïðîöåññå ïî÷å÷íîé òóáóëÿðíîé ñåêðåöèè) ïðèâåäåò ê ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè ÌÔÊà è ãàíöèêëîâèðà. Ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ÌÔÊ íå îæèäàåòñÿ, ïîýòîìó êîððåêòèðîâàòü äîçó ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà íå òðåáóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, êîòîðûì îäíîâðåìåííî íàçíà÷àþò ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë è ãàíöèêëîâèð èëè åãî ïðîëåêàðñòâà, íàïðèìåð âàëãàíöèêëîâèð, íåîáõîäèìî ïðèäåðæèâàòüñÿ ðåêîìåíäîâàííîãî äëÿ ãàíöèêëîâèðà ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ è óñòàíîâèòü ïîñòîÿííûé êîíòðîëü çà ïàöèåíòîì.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó è ôàðìàêîäèíàìèêó ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ.
Ðèôàìïèöèí: îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è ðèôàìøùèíà ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ýêñïîçèöèè ÌÔÊ (AUC0-12) ñ 18 äî 70%. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ìîíèòîðèíã êîíöåíòðàöèè ýêñïîçèöèè ÌÔÊ è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì êîððåêòèðîâàòü äîçû ÌÌÔ äëÿ ïîääåðæàíèÿ êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ñ ðèôàìïèöèíîì.
Ñèðîëèìóñ: ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïî÷êè îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è öèêëîñïîðèíà À ñíèæàëàñü ýêñïîçèöèÿ ÌÔÊ íà 30-50% ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè, ïîëó÷àþùèìè êîìáèíàöèþ ñèðîëèìóñ è ïîäîáíûõ äîç ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà.
Ñåâåëàìåð: ñíèæåíèå ÌÔÊ Ñmàõè AUC0–2 íà 30 è 25% ñîîòâåòñòâåííî îòìå÷àëè ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ñ ñåâåëàìåðîì áåç êàêèõ-ëèáî êëèíè÷åñêèõ ïîñëåäñòâèé (òî åñòü îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà). Îäíàêî ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ÌÌÔ ìèíèìóì çà 1 ÷ äî èëè ÷åðåç 3 ÷ ïîñëå ïðèåìà ñåâåëàìåðà, äëÿ ìèíèìèçàöèè âëèÿíèÿ íà àáñîðáöèþ ÌÔÊ. Îòñóòñòâóþò äàííûå î âçàèìîäåéñòâèè ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ñ äðóãèìè âåùåñòâàìè, êîòîðûå ñâÿçûâàþò ôîñôàò, êðîìå ñåâåëàìåðà.
Òðèìåòîïðèì/ñóëüôàìåòîêñàçîë: íèêàêîãî âëèÿíèÿ íà áèîäîñòóïíîñòü ÌÔÊ íå âûÿâëåíî.
Öèïðîôëîêñàöèí è àìîêñèöèëëèí â êîìáèíàöèè ñ êëàâóëàíîâîé êèñëîòîé: â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äíåé ñðàçó ïîñëå íà÷àëà ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ öèïðîôëîêñàöèíà èëè àìîêñèöèëëèíà ñ êëàâóëîíîâîé êèñëîòîé ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íûìè òðàíñïëàíòàòàìè ñîîáùàëîñü î ñíèæåíèè ïðåäîçîâîãî (ìèíèìàëüíîãî) çíà÷åíèÿ ÌÔÊ ïðèìåðíî íà 50%. Ñ íà÷àëîì ïðèåìà àíòèáèîòèêîâ äàííûé ýôôåêò èìåë òåíäåíöèþ ê óìåíüøåíèþ è èñ÷åçàë â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äíåé ïîñëå èõ ïðåêðàùåíèÿ. Èçìåíåíèÿ ïðåäîçîâîãî çíà÷åíèÿ íå ìîãóò òî÷íî ñâèäåòåëüñòâîâàòü îá èçìåíåíèÿõ îáùåé ýêñïîçèöèè ÌÔÊ. Ñîîòâåòñòâåííî, íåò íåîáõîäèìîñòè â èçìåíåíèè äîçû ÌÌÔ ïðè îòñóòñòâèè êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ äèñôóíêöèè òðàíñïëàíòàòà. Îäíàêî íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êëèíè÷åñêèé ìîíèòîðèíã âî âðåìÿ êîìáèíèðîâàííîãî ëå÷åíèÿ è âñêîðå ïîñëå ëå÷åíèÿ àíòèáèîòèêàìè.
Íîðôëîêñàöèí è ìåòðîíèäàçîë: ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ íèêàêîé çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íå îòìå÷åíî, êîãäà ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà íàçíà÷àëè îäíîâðåìåííî ñ íîðôëîêñàöèíîì è ìåòðîíèäàçîëîì îòäåëüíî. Îäíàêî êîìáèíàöèÿ íîðôëîêñàöèíà è ìåòðîíèäàçîëà óìåíüøàëà ýêñïîçèöèþ ÌÔÊ ïðèìåðíî íà 30% ïîñëå îäíîêðàòíîé äîçû ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà.
Òàêðàëèìóñ: ó ðåöèïèåíòîâ òðàíñïëàíòàòà ïå÷åíè, êîòîðûå íà÷àëè ïðèåì ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è òàêðîëèìóñà, AUC è Ñmàõ ÌÔÊ, àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà íå ïîäâåðãàëèñü çíà÷èòåëüíîìó âîçäåéñòâèþ ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè òàêðîëèìóñà. Ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïî÷êè, î÷åâèäíî, êîíöåíòðàöèÿ òàêðîëèìóñà íå ïîäâåðãàåòñÿ âëèÿíèþ ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà. Îäíàêî ó ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòàòîì ïå÷åíè, ïðèíèìàâøèõ òàêòðîëèìóñ, áûëî âûÿâëåíî ïîâûøåíèå AUC òàêðîëèìóñà ïðèìåðíî íà 20% ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ïðèåìà ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà (1,5 ã 2 ðàçà â ñóòêè, óòðîì è âå÷åðîì).
Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ: ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ïðîáåíåöèäà è ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà ó æèâîòíûõ îòìå÷àëè óâåëè÷åíèå AUC ÌÔÊà â ïëàçìå êðîâè â 3 ðàçà. Òàêèì îáðàçîì, äðóãèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ïîäâåðãàþùèåñÿ ïî÷å÷íîé êàíàëüöåâîé ñåêðåöèè, ìîãóò êîíêóðèðîâàòü ñ ÌÔÊÃ, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ÌÔÊà èëè äðóãîãî ñðåäñòâà, êîòîðîå òàêæå ïîäâåðãàåòñÿ êàíàëüöåâîé ñåêðåöèè.
Æèâûå âàêöèíû: æèâûå âàêöèíû íå ñëåäóåò ââîäèòü ïàöèåíòàì â ñîñòîÿíèè èììóíî-äåïðåññèè. Àíòèòåëîîáðàçîâàíèå â îòâåò íà äðóãèå âàêöèíû ìîæåò áûòü ñíèæåíî.
Îñîáûå óêàçàíèÿ.
Êàê è íà ôîíå êîìáèíèðîâàííîé èììóíîñóïðåññèè âîîáùå, òàê è ïðè íàçíà÷åíèè ÌÌÔ, êàê êîìïîíåíòà èììóíîñóïðåññèâíîé ñõåìû, èìååòñÿ ïîâûøåííûé ðèñê ðàçâèòèÿ ëèìôîì è äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, îñîáåííî êîæè (ñì. «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»). Ýòîò ðèñê, ïî-âèäèìîìó, ñâÿçàí íå ñ ïðèìåíåíèåì êàêîãî-ëèáî ïðåïàðàòà êàê òàêîâîãî, à ñ èíòåíñèâíîñòüþ è ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ èììóíîñóïðåññèè. Êàê è ó âñåõ áîëüíûõ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ðàêà êîæè, ñëåäóåò îãðàíè÷èòü âîçäåéñòâèå ñîëíå÷íûõ è óëüòðàôèîëåòîâûõ ëó÷åé íîøåíèåì ñîîòâåòñòâóþùåé çàêðûòîé îäåæäû è èñïîëüçîâàíèåì ñîëíöåçàùèòíûõ êðåìîâ ñ âûñîêèì çíà÷åíèåì çàùèòíîãî ôàêòîðà. Áîëüíûå, ïîëó÷àþùèå ÌÌÔ, äîëæíû áûòü ïðîèíôîðìèðîâàíû î íåîáõîäèìîñòè ñðàçó æå ñîîáùàòü âðà÷ó î ëþáûõ ïðèçíàêàõ èíôåêöèè, êðîâîòî÷èâîñòè, êðîâîòå÷åíèé èëè äðóãèõ ïðèçíàêàõ óãíåòåíèÿ êîñòíîãî ìîçãà. ×ðåçìåðíîå ïîäàâëåíèå èììóííîé ñèñòåìû ìîæåò òàêæå ïîâûñèòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê èíôåêöèÿì, â òîì ÷èñëå îïïîðòóíèñòè÷åñêèì, ñåïñèñó è äðóãèì èíôåêöèÿì ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì. Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ÏÌË, èíîãäà ôàòàëüíûå, íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ÌÌÔ.  ñîîáùåíèÿõ îá ýòèõ ñëó÷àÿõ èìååòñÿ èíôîðìàöèÿ î íàëè÷èè ó ïàöèåíòîâ äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ ðèñêà ðàçâèòèÿ ÏÌË, âêëþ÷àþùèõ èììóíîñóïðåññèâíóþ òåðàïèþ è óõóäøåíèå ñîñòîÿíèÿ èììóíèòåòà. Ó ïàöèåíòîâ ñ èììóíîñóïðåññèåé ïðè íàëè÷èè íåâðîëîãè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ ñëåäóåò ïðîâåñòè äèôôåðåíöèàëüíóþ äèàãíîñòèêó ÏÌË è ðåêîìåíäîâàòü êîíñóëüòàöèè íåâðîëîãà.
Ñëó÷àè ðàçâèòèÿ ÏÊÊÀ íàáëþäàëèñü ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàâøèõ ÌÌÔ â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè èììóíîñóïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè. Ìåõàíèçì ðàçâèòèÿ ÏÊÊÀ ïðè íàçíà÷åíèè ÌÌÔ íå èçâåñòåí, ðàâíî êàê è âêëàä äðóãèõ èììóíîñóïðåññàíòîâ è èõ êîìáèíàöèè.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ÏÊÊÀ áûëà îáðàòèìîé ïîñëå ñíèæåíèÿ äîçû ÌÌÔ èëè îòìåíû. Îäíàêî, ó ïàöèåíòîâ, ïåðåíåñøèõ òðàíñïëàíòàöèþ, ñíèæåíèå èììóíîñóïðåññèè ìîæåò ïîñòàâèòü ïîä óãðîçó òðàíñïëàíòàò.  õîäå ëå÷åíèÿ ÌÌÔ âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå ýôôåêòèâíîé; íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ æèâûõ îñëàáëåííûõ âàêöèí. Ìîæíî ïðîâîäèòü ïðîòèâîãðèïïîçíóþ âàêöèíàöèþ â ñîîòâåòñòâèè ñ íàöèîíàëüíûìè ðåêîìåíäàöèÿìè. Ïîñêîëüêó ïðèåì ÌÌÔ ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ÆÊÒ, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ, ïåðôîðàöèè ÆÊÒ), íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè íàçíà÷åíèè ÌÌÔ áîëüíûì ñ çàáîëåâàíèÿìè ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà â ñòàäèè îáîñòðåíèÿ. Ïîñêîëüêó ÌÌÔ ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ÈÌÔÄÃ, òî ñ òåîðåòè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ, íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü åãî ïàöèåíòàì ñ ðåäêèì ãåíåòè÷åñêè îáóñëîâëåííûì íàñëåäñòâåííûì äåôèöèòîì ãèïîêñàíòèíãóàíèí-ôîñôîðèáîçèë-òðàíñôåðàçû (ñèíäðîìû Ëåøà-Íàéåíà è Êåëëè-Çèãìèëëåðà). ÌÌÔ íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü îäíîâðåìåííî ñ àçàòèîïðèíîì, ïîñêîëüêó îáà ïðåïàðàòà óãíåòàþò êîñòíûé ìîçã, è èõ îäíîâðåìåííûé ïðèåì íå èçó÷àëñÿ. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì íàçíà÷åíèè ÌÌÔ ñ ïðåïàðàòàìè, âëèÿþùèìè íà ïå÷åíî÷íî-êèøå÷íóþ öèðêóëÿöèþ, ïîñêîëüêó îíè ìîãóò ñíèçèòü ýôôåêòèâíîñòü ÌÌÔ (ñì. «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè»). Ó áîëüíûõ ñ òÿæåëîé õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñëåäóåò èçáåãàòü íàçíà÷åíèÿ äîç áîëåå 1 ã 2 ðàçà â ñóòêè. Êîððåêöèÿ äîçû áîëüíûì ñ çàäåðæêîé ôóíêöèè ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà íå òðåáóåòñÿ, îäíàêî èõ íóæíî òùàòåëüíî íàáëþäàòü. Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàçâèòèè íåôðîïàòèè, àññîöèèðîâàííîé ñ ÂÊ-âèðóñîì. Íåôðîïàòèÿ ïðîÿâëÿåòñÿ ïðîãðåññèâíûì ñíèæåíèåì ôóíêöèè òðàíñïëàíòàòà. Ïåðèîä âîçíèêíîâåíèÿ íåôðîïàòèè, àññîöèèðîâàííîé ñ ÂÊ-âèðóñîì - îò 1 äî 15 ìåñÿöåâ (â ñðåäíåì ÷åðåç 9 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè).
Äàííûå ïî áîëüíûì, ïåðåíåñøèì ïåðåñàäêó ñåðäöà èëè ïå÷åíè è èìåþùèì òÿæåëóþ ïî÷å÷íóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, îòñóòñòâóþò.
Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà ðèñê íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ìîæåò áûòü âûøå, ÷åì ó áîëåå ìîëîäûõ ïàöèåíòîâ.
Ëàáîðàòîðíûé êîíòðîëü: ïðè ëå÷åíèè ÌÌÔ íåîáõîäèìî îïðåäåëÿòü ðàçâåðíóòóþ ôîðìóëó êðîâè â òå÷åíèå ïåðâîãî ìåñÿöà åæåíåäåëüíî, â òå÷åíèå âòîðîãî è òðåòüåãî ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ - äâà ðàçà â ìåñÿö, à çàòåì íà ïðîòÿæåíèè ïåðâîãî ãîäà - åæåìåñÿ÷íî. Íåéòðîïåíèÿ ìîæåò áûòü ñâÿçàíà êàê ñ ïðèåìîì ÌÌÔ, òàê è ñ ïðèìåíåíèåì äðóãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, âèðóñíûìè èíôåêöèÿìè èëè ñî÷åòàíèåì ýòèõ ïðè÷èí. Ïðè âîçíèêíîâåíèè íåéòðîïåíèè (àáñîëþòíîå ÷èñëî íåéòðîôèëîâ ìåíåå 1300 â 1 ìêë) íåîáõîäèìî ïðåðâàòü ëå÷åíèå ÌÌÔ èëè óìåíüøèòü äîçó, ïðè ýòîì ïðîâîäÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ýòèìè áîëüíûìè.
Îáðàùåíèå ñ ïðåïàðàòîì.
Ïîñêîëüêó ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèë â ýêñïåðèìåíòå íà êðûñàõ è êðîëèêàõ ïðîÿâèë òåðàòîãåííîå äåéñòâèå, íå ñëåäóåò ðàçëàìûâàòü òàáëåòêó ÌÌÔ. Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ïðÿìîãî ïîïàäàíèÿ èçìåëü÷åííûõ òàáëåòîê íà êîæó èëè ñëèçèñòûå îáîëî÷êè. Åñëè ýòî ïðîèçîøëî, íóæíî òùàòåëüíî ïðîìûòü äàííûé ó÷àñòîê âîäîé ñ ìûëîì, à ãëàçà - ïðîñòî âîäîé.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü ê âîæäåíèþ àâòîòðàíñïîðòà è óïðàâëåíèþ ìåõàíèçìàìè.
Ó÷èòûâàÿ ïðîôèëü âûÿâëåííûõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé ïðè ïðèåìå ÌÔÔ, òàêèõ êàê ãîëîâîêðóæåíèå, ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå, áåññîííèöà, òðåìîð, ñîíëèâîñòü, ñïóòàííîñòü ñîçíàíèÿ, îñóùåñòâëÿòü âîæäåíèå àâòîòðàíñïîðòà, óïðàâëÿòü ìåõàíèçìàìè èëè çàíèìàòüñÿ äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèìè ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé íåîáõîäèìî ñ ó÷åòîì ïðîôèëÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ.
Ôîðìà âûïóñêà.
Êàïñóëû 250 ìã.
Ïî 10 êàïñóë â êîíòóðíóþ ÿ÷åéêîâóþ óïàêîâêó èç ïëåíêè ïîëèâèíèëõëîðèäíîé è ôîëüãè àëþìèíèåâîé ïå÷àòíîé ëàêèðîâàííîé. Ïî 100 êàïñóë â áàíêó ïîëèìåðíóþ äëÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ñâîáîäíîå ïðîñòðàíñòâî â áàíêå çàïîëíÿþò âàòîé ìåäèöèíñêîé ãèãðîñêîïè÷åñêîé. Êàæäóþ áàíêó, 3 èëè 10 êîíòóðíûõ óïàêîâîê âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â ïà÷êó èç êàðòîíà êîðîáî÷íîãî.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.
 ñóõîì çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25°Ñ.
Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.
Ñðîê ãîäíîñòè..
2 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ îòïóñêà.
Îòïóñêàþò ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü. ÎÎÎ «Òåõíîëîãèÿ ëåêàðñòâ», Ðîññèÿ.