ћ» ќ‘≈ЌќЋј“ ћќ‘≈“»Ћ-“Ћ 500ћ√. є50 “јЅ. ѕ/ѕ/ќ /“≈’ЌќЋќ√»я Ћ≈ ј–—“¬/



»нструкци€ по применению:

ћ» ќ‘≈ЌќЋј“ј ћќ‘≈“»Ћ-“Ћ

–егистрационное удостоверение: Ћѕ-001950 от 25.12.2012.

“орговое название:ћикофенолата ћофетил-“Ћ.

ћеждународное непатентованное название

или группировочное название: ћикофенолата ћофетил.

’имическое название:2-морфолиноэтил (≈)-6-(1,3-дигидpo-4-rидpoкcи-6-мeтoкcи-7-мeтил-3-oкco-5-изoбeнзoфypaнил)-4-мeтил-4-гeкceнaт.

Ћекарственна€ формула: капсулы.

—остав:

јктивное вещество: ћикофенолата мофетил - 0,250 г.

¬спомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическа€ -                                                                    0,0650 г, повидон- 90 -  0,0140 г, кроскармеллоза натри€  -0,0175 г, магни€ стеарат - 0,0035 г.

ћасса содержимого капсулы - 0,350 г.

ќболочка капсулы.“верда€ желатинова€ капсула.

 орпус: краситель железа оксид черный - 0,0224 %; краситель железа оксид красный - 0,0224 %; краситель железа оксид жел-тый - 0,4343 %, тагана диоксид - 0,5265 %, желатин - до 100 %;

крышка: краситель железа оксид черный - 0,07 %; краситель же-леза оксид красный - 0,07 %; краситель железа оксид желтый - 0.5 %, титана диоксид - 0.667 %, желатин - до 100%

ћасса с оболочкой - 0, 450 г.

ќписание. “вердые желатиновые капсулы є 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. —одержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

 од ј“’: L04AA06

‘армакотерапевтическа€ группа. »ммунодепрессивное средство.

‘армакологические свойства.

‘армакодинамика.

ћикофенолата мофетил (ћћ‘) представл€ет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (ћ‘ ). ћ‘  Ц мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (»ћ‘ƒ√), который подавл€ет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. ћеханизм, путем которого ћ‘  подавл€ет ферментную активность »ћ‘ƒ√, по-видимому, св€зан с тем, что ћ‘  структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотид-фосфата, так и катализирующую молекулу воды. Ёто преп€тствует окислению »ћ‘ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. ћ‘  оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролифераци€ “ и ¬-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то врем€ как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

ƒл€ профилактики отторжени€ после пересадки почки, сердца и печени, лечени€ рефрактерного отторжени€ пересаженной почки ћћ‘ назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ќ “« (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

ѕри трансплантации почки комбинаци€ ћћ‘ с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 мес€цев после трансплантации и гистологически доказанного отторжени€ в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумул€тивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес€цев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывани€ из исследовани€ по любой причине.

ѕо частоте гистологически доказанного отторжени€, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ћћ‘ превосходит азатиоприн. ћћ‘ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени. “ерапи€ ћћ‘ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 мес€цев после начала терапии на 45% (р = 0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

ƒоклинические данные по безопасности.

¬ дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки, ив 1.3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не вли€л на фертильность самцов крыс. ¬ дозах, оказывающих резкий цитотоксический эффект, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микро€дрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. ¬ исследовани€х на животных пероральный прием препарата в дозе, в 0,5 раза превышающей системное воздействие дозы 2 г в сутки после пересадки почки, и примерно в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозы 3 г в сутки рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развити€ (в том числе, анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства, без токсического действи€ на мать и фертильность и репродуктивность последующих поколений. ¬ исследовани€х тератогенности на животных, получавших препарат в дозе по системному воздействию примерно в 0.5 раза превышающей дозу 3 г в сутки, отмечалась резорбци€ плодов и врожденные пороки развити€ у крыс (включа€ анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развити€ сердечнососудистой системы, почек, эктопи€ сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического действи€ на мать.

¬ токсикологических исследовани€х микофенолата мофетила на животных основные поражени€ локализовались в кроветворных и лимфоидных органах, и возникали при таком уровне системного воздействи€ препарата, который эквивалентен или меньше клинического воздействи€ дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пере≠садки почки. ѕрофиль неклинической токсичности микофенолата мофетила, совпадает с нежелательными €влени€ми, отмеченными в клинических исследовани€х у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые дл€ попул€ции пациентов.

‘армакокинетика.

‘армакокинетические характеристики ћћ‘ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. ¬ целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ћћ‘ одинаков. ¬ раннем посттрансплаитационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ћћ‘ в лозе 1.5 г, концентрации ћ‘  такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ћћ‘ в дозе 1 г.

¬сасывание.

ѕосле перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - ћ‘ . Ѕиодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AU—ћ‘ (площади под кривой Ђконцентраци€ Ц врем€ї), составл€ет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. ѕосле перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определ€ютс€. ¬ раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AU—ћ‘  были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансапантационном периоде (3-6 мес€цев после пересадки).

ѕрием пищи не вли€ет на степень всасывани€ микофенолата мофетила (AU—ћ‘ ) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. ќднако максимальна€ концентраци€ ћ‘  при приеме препарата во врем€ еда снижаетс€ на 40%.

–аспределение.

 ак правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдаетс€ вторичное повышение концентрации ћ‘  в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркул€ции препарата. ѕри одновременном применении колестирамина AU—ћ‘  снижаетс€ примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркул€ции.

¬ клинически значимых концентраци€х ћ‘  на 97% св€зываетс€ с альбумином плазмы.

ћетаболизм.

ћ‘  метаболизируетс€. в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенодьного глюкуронйда ћ‘  (ћ‘ √). In vivo ћ‘ √ превращаетс€ в свободную ћ‘  в холе печеночно-кишечной рециркул€ции.

¬ыведение.

ѕосле перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выдел€етс€ с мочой, а 6% - с калом. Ѕольша€ часть (около 87%) введенной дозы выводитс€ с мочой в виде ћ‘ √. Ќезначительные количества препарата (< 1% дозы) вывод€тс€ с мочой в виде ћ‘ .

 линически определ€емые концентрации ћ‘  и ћ‘ё√ не удал€ютс€ путем гемодиализа. ќднако при более высоких концентраци€х ћ‘ √ (> 100 мкг/мл) некотора€ его часть может быть удалена. —еквестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AU—ћ‘ , прерыва€ печеночно-кишечную рециркул€цию.

‘армакокинетика в особых клинических группах.

¬ исследовании с разовым приемом препарата у больных с т€желой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AU—ћ‘ была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. ѕосле приема разовой дозы AU—ћ‘ √ в 3-6 раз больше у больных с т€желой почечной недостаточностью, что согласуетс€ с известными данными о почечном выведении ћ‘ √.

»сследований по многократному введению микофенолата мофетила при т€желой хронической почечной недостаточности не проводилось.

” больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12дл€ ћ‘  сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12дл€ ћ‘ √ в плазме было в 2-3 раза больше.

Ѕольные с поражением печени. ” добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ћћ‘ не вы€влено изменений в фармакокинетике ћ‘  и ћ‘ √, что указывает, на то, что поражение паренхимы печени не €вл€етс€ противопоказанием дл€ назначени€ ћћ‘. ¬ли€ние печеночной патологии на этот процесс, веро€тно, зависит от конкретного заболевани€. ¬ случае болезни печени с преобладанием поражени€ желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

” больных пожилого и старческого возраста (> 65 лет) фармакокинетика не изучалась.

ѕоказани€ к применению.

ѕрофилактика острого отторжени€ трансплантата и улучшение его выживаемости и лечение рефрактерного к терапии отторжени€ трансплантата у больных после алло-генной пересадки почки.

ѕрофилактика острого отторжени€ трансплантата и улучшение его выживаемости и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца.

ѕрофилактика острого отторжени€ трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

ћикофенолата мофетил примен€ют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

ѕротивопоказани€.

√иперчувствительность, беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на врем€ лечени€ прекращают), в детском возрасте до 18 лет.

ƒефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, одновременный прием с азатиоприном, т€жела€ хроническа€ почечна€ недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) после аллогенной трансплантации (AT) сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет), т€жела€ печеночна€ недостаточность после AT сердца (данных по эффективности и безопасности нет).

— осторожностью.

«аболевани€ желудочно-кишечного тракта (в фазе обострени€), одновременный прием с такролимусом, сиролимусом; с препаратами, вли€ющими на печеночно-кишечную рециркул€цию, одновременно с азатиоприном.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€.

ѕри назначении препарата беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза отмечалось неблагопри€тное вли€ние на плод (в том числе, пороки развити€); эти эффекты развивались при использовании доз, не обладавших токсическим действием на мать и доз ниже рекомендованных дл€ клинического применени€ после пересадки почки, сердца или печени. јдекватных и хорошо контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. ќднако поскольку препарат оказывает тератогенное действие у животных, он может неблагопри€тно повли€ть и на плод человека. ћћ‘ можно назначать беременным только в тех случа€х, когда потенциальна€ польза дл€ матери превышает возможный риск дл€ плода.

“ерапию ћћ‘ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследовани€ на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мћ≈/мл (не позднее 1 недели до начала лечени€. ƒо начала терапии ћћ‘, в ходе лечени€ и в течение 6 недель после его окончани€ об€зательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеетс€ бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). ≈сли воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. ѕри возникновении беременности в ходе терапии необходимо обсудить желательность ее сохранени€ с врачом. ≈сли пациентка примен€ет препарат при планировании беременности или при воз≠никновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном риске дл€ плода. —уществует повышенный риск самопроизвольного выкидыша в 1 триместр беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развити€, включа€ аномалии развити€ уха, Ђволчью пастьї, Ђза€чью губуї, дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

” крыс микофенолата мофетил выдел€етс€ с молоком. ¬ыдел€етс€ ли ћћ‘ с женским молоком, неизвестно. ѕоскольку с женским молоком экскретируютс€ многие препараты, а также в св€зи с возможностью серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением кормлени€ грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечени€ дл€ матери.

—пособ применени€ и дозы.

ƒл€ приема внутрь. Ћечение препаратом ћћ‘ следует начинать и проводить специалистам по трансплантологии, имеющим соответствующую квалификацию. ѕосле пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата ћћ‘ следует принимать как можно быстрее - в течение 72 ч после проведени€ операции трансплантации почки, в течение 5 дней после проведени€ операции трансплантации сердца.

ѕрофилактика отторжени€ трансплантата почки. Ѕольным с почечными трансплантатами рекомендуетс€ прием по 1 г два раза в сутки (суточна€ доза 2 г). ’от€ в клинических исследовани€х было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточна€ доза 3 г) также €вл€етс€ безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. ” больных, получавших 2 г ћћ‘ в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

ѕрофилактика отторжени€ трансплантата сердца. –екомендованный режим дозировани€ - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточна€ доза 3 г).

ѕрофилактика отторжени€ трансплантата печени. –екомендованный режим дозировани€ - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточна€ доза 3 г).

Ћечение первого или рефрактерного отторжени€ трансплантата почки. –екомендованный режим дозировани€ - 1,5 г 2 раза в сутки (суточна€ доза 3 г). ѕосле пересадки почки, сердца или печени первую дозу микофенолата мофетил следует принимать как можно раньше.

ƒозирование в особых случа€х.

ѕри нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ћћ‘ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента. ” больных с т€желой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжени€ следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки.

ƒанные по пациентам с т€желой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

 оррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуетс€. Ѕольным, перенесшим пересадку почки и имеющих т€желое поражение паренхимы печени, коррекци€ дозы не требуетс€. ƒанные по пациентам с т€желым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют. ” больных пожилого и старческого возраста (> 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуема€ доза равн€етс€ 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г 2 раза в сутки (см. Ђќсобые указани€ї).

ƒети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена. ‘армакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию почки, весьма ограничены, а у детей после пересадки сердца или печени, Ц отсутствуют.

ѕобочное действие.

ѕрофиль побочных действий, св€занных с применением иммунодепртссантов, часто трудно установить из-за наличи€ основного заболевани€ и одновременного применени€ многих других лекарственных средств.

ƒанные клинических исследований.

ќсновными побочными реакци€ми, св€занными с применением ћћ‘ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами дл€ профилактики отторжени€ почечного, сердечного или печеночного трансплантата, €вл€ютс€ диаре€, лейкопени€, сепсис и рвота; соответствуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций. ѕрофиль безопасности ћћ‘ при лечении рефрактерного отторжени€ почки аналогичен таковому при профилактике отторжени€ почки при использовании препарата в дозе 3 г в сутки. ƒиаре€ и лейкопени€, затем анеми€, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакци€ми, встречавшимис€ у больных на ћћ‘ чаще, чем у больных, внутривенно получавших глюкокортикостероиды.

«локачественные новообразовани€. ” больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихс€ не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевани€ или лимфомы развились у 0.4 -1% больных, получавших ћћ‘ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами.  арцинома кожи (исключа€ меланому) отмечалась у 1.6-4.2% больных, злокачественные новообразовани€ других типов Ц у 0.7-2.1% больных. “рехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не вы€вили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокаче≠ственных новообразований, по сравнению с годичными показател€ми. ѕосле пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет. ѕри лечении рефрактерного отторжени€ почки частота лимфом при среднем периоде наблюдени€ до 42 мес€цев составила 3,9%. ” 2% пациентов наблюдалось развитие нефропатии, ассоциированной с ¬ -вирусом.

ќппортунистические инфекции. –иск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. ѕри назначении ћћ‘ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихс€ в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекци€ми были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирус (÷ћ¬) виреми€ /÷ћ¬ синдром (13.5%) и инфекци€, вызванна€ вирусом простого герпеса. “ип нежелательных реакций и часто≠та их возникновени€ при пероральном приеме 600 мг ћћ‘ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 мес€цев до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. ќднако, такие побочные реакции как диаре€, лейкопени€, сепсис, инфекции, анеми€ встречались чаще (> 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет. ” больных пожилого и старческого возраста(> 65 лет) при лечении ћћ‘ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включа€ тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Ќежелательные €влени€, отмеченные у > 10% и у 3 - 10% больных, получавших ћћ‘ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени:

 

 

Ќежелательные €влени€ после

пересадки почки

Ќежелательные €влени€ после

пересадки сердца

Ќежелательные €влени€ после пересадки печени

ќрганизм в целом

 

>10%

астени€, лихорадка, головна€ боль, инфекции, боли (в животе, по€снице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис

астени€, лихорадка, озноб, головна€ боль, инфекции, боли (в животе, по€снице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис

асцит, астени€, лихорадка, озноб, вздутие живота, головна€ боль, инфекции, боли (в животе, по€снице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, грыжи, перитонит

3-<10%

кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечени€, грыжи, недомогание, боли в области таза, вздутие живота

воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кро≠вотечени€, грыжи, вздутие живота, недомогание, боли в области таза, боли  в шее, бледность кожных покровов

абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, кровотечени€, недомогание, боли в шее

—истема крови и лимфатическа€ система

>10%

анеми€ (в том числе гипохромна€), лейкоцитоз, лейкопени€, тромбоцитопени€

анеми€ (в том числе гипохромна€), лейкоцитоз, лейкопени€, тромбоцитопени€, экхимозы

анеми€ (в том числе гипохромна€), лейкоцитоз, лейкопени€, тромбоцитопени€

 

 

3-<10%

экхимозы, полицитеми€

петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени

экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопени€

ћочеполовой тракт

>10%

гематури€, некроз почечных канальцев, инфекции мо≠чевывод€щих путей, нефропати€, ассоциированна€ с ¬ -вирусом

нарушение функции почек, олигури€, инфекции мочевывод€щих путей, нефропати€, ассоциированна€ с ¬ -вирусом

нарушение функции почек, олигури€, инфекции мочевывод€щих путей, нефропати€, ассоцииро≠ванна€ с ¬ -вирусом

 

 

3 -<10%

альбуминури€, дизури€, гидронефроз, импотенци€, пиелонефрит, частое моче≠испускание

дизури€, гематури€, импотенци€, никтури€, почечна€ недостаточность, частое мочеиспускание, не≠держание и задержка мочи

остра€ почечна€ недостаточность, дизури€, гематури€, почечна€ не≠достаточность, отек мошонки, частое мочеиспускание, недержание мочи

—ердечно-сосудиста€

система

>10%

повышение артериального давлени€

аритми€, брадикарди€, сердечна€ недостаточность, понижение и повышение артериального давлени€, перикардиальный выпот

понижение и повышение  артериального давлени€, тахикарди€

 

3-<10%

стенокарди€, мерцание предсердий, понижение артери≠ального давлени€, ортостатическа€ гипотензи€, тахи≠карди€, тромбоз, вазодилатаци€

стенокарди€, аритмии (суправентрикул€рные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикул€рные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойна€ сердечна€ недостаточность, ортостатическа€ гипотензи€, легочна€ гипертензи€, обмороки, вазоспазм, повышение венозного давлени€

артериальный тромбоз, мерцание предсердий, аритмии, брадикарди€, вазодилатаци€, обмороки

ќбмен веществ

>10%

 

ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволеми€, увеличение массы тела

нарушение заживлени€ ран

 

3-<10%

ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратаци€, гиперволеми€, увеличение массы тела

 

нарушение заживлени€ ран, алкалоз, дегидратаци€, подагра, гиповолеми€, гипокси€, респираторный ацидоз, жажда, похудание

ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратаци€, гиперволеми€, гипокси€, гиповолеми€, увеличение массы тела, похудание

Ћабораторные

показатели

 

 

>10%

гиперхолестеринеми€, гипергликеми€, гиперкалиеми€, гипокалиеми€, гипофосфатеми€

гипербилирубинеми€ повышение остаточного  азота, повышение креатинина, повышение активности ферментов лактатдегидрогеназы (Ћƒ√), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы

(јЋ“) в сыворотке крови, гиперхолестеринеми€, гипергликеми€, гиперкалиеми€, гиперлипидеми€ гиперурикеми€, гипокалиеми€, гипомагниеми€, гапонатриеми€

гипербилирубинеми€ повышение остаточного азота, повышение креатинина, гипергликеми€, гиперкалиеми€, гипокалиеми€, гипокальциеми€, гипогликеми€, гипомагниеми€, гипофосфатеми€, гипопротеинеми€

3-10%

повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гамма-глютамилтранс-пептидазы, лактатде-гидрогеназы (Ћƒ√) аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинами- нотрансферазы (јЋ“) в сыворотке крови, повышение креатинина сыворотки крови, гиперкальциеми€, гиперлипидеми€, гипокальциеми€, гипогликеми€, гипопротеинеми€, гиперурикеми€

повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциеми€, гипохлореми€, гипогликеми€,  гипопротеинеми€, гипофосфатеми€

повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (ACTи јЋ“) в сыворотке крови, гиперхолестеринеми€, гиперлипидеми€, гиперфосфатеми€, гипонатриеми€

∆елудочно-кишечный тракт

 

>10%

запор, диаре€, диспепси€, тошнота и рвота, кандидоз полости рта

запор, диаре€, диспепси€, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз полости рта

анорекси€, холангит, холестатическа€ желтуха, запор, диаре€, диспепси€, метеоризм, гепатит, тошнота и рвота, кандидоз полости рта

 

3 -10%

анорекси€, метеоризм,  гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплази€ десен, гепатит, кишечна€ непроходимость, стоматит, эзофагит

анорекси€, дисфаги€, гастроэнтерит, гингивит, гиперплази€ десен, желтуха, мелена, стоматит, эзофагит

дисфаги€, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечна€ непроходимость, желтуха, мелена, изъ€звление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение пр€мой кишки, €зва желудка

ќрганы дыхани€

 

>10%

усиление кашл€, одышка, фарингит, пневмони€, бронхит

астма, усиление кашл€, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмони€, ринит, синусит

усиление кашл€, одышка, фарингит, пневмони€, плевральный выпот, синусит, aтeлектаз

 

 

3 -10%

астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит

апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кро≠вохарканье, икота, новообразовани€, пневмоторакс, отек легких, усиление отделени€ мокроты, изменение голоса

астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервен≠тил€ци€, пневмоторакс, отек легких, кандидоз ды≠хательных путей, ринит

 ожа и ее придатки

 

 

10%

акне, простой герпес

акне, простой герпес, опо€сывающий лишай, сыпь

сыпь, зуд, повышенна€ потливость

3 -10%

выпадение волос, доброкачественные новообразовани€ кожи, грибковый дерматит, опо€сывающий  лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофи€ кожи ( в т.ч. актинический кератоз), повышенна€ потливость, кожные €звы, сыпь

доброкачественные новообразовани€ кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофи€ кожи, повышенна€ потливость, кожные €звы

акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опо€сывающий лишай, гирсутизм, добро≠качественные новообразовани€ кожи, кожные €з≠вы, везикуло-буллезна€ сыпь

Ќервна€ система

10%

головокружение, бес≠сонница, тремор

психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознани€, депресси€, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор

тревога, спутанность сознани€, депресси€, головокружение, бессонница, парестезий, тремор

 

 

3-<10%

 

тревога, депресси€, гипертонус, парестезии, сонливость

судороги, эмоциональна€ лабильность, галлюцинации, нейропати€, снижение пам€ти, вертиго

психомоторное возбуждение, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропати€, психоз, сон≠ливость, снижение пам€ти

 остно-

мышечна€

система

10%

-

судороги в ногах, боли в мышцах, мышечна€ слабость

-

 

 

3-<10%

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечна€ слабость

боли в суставах

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечна€ слабость, остеопороз

ќрганы чувств

10%

-

амблиопи€

-

 

 

3 -<10%

нарушени€ зрени€, конъюнктивит, глухота, боль в ухе, кровоизли€ни€ в глаз, шум в ушах

нарушени€ зрени€, амблиопи€, конъюнктивит, глухота

амблиопи€, катаракта, конъюнктивит

Ёндокринна€

система

10%

-

-

-

 

 

3-<10%

сахарный диабет, за≠болевание паращитовидных    желез (повышение уровн€ паратиреоидного гормона)

сахарный диабет, синдром  ушинга, гипотиреоз

сахарный диабет

 

ѕри профилактике отторжени€ почечного трансплантата профиль безопасности ћћ‘ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

ѕострегистрационное применение препарата.

ќрганы пищеварени€: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

»ммунна€ система: отдельные случаи т€желых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций. —лучаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ѕћЋ), иногда фатальные, наблюдались у па≠циентов, принимавших ћћ‘. ¬ сообщени€х об этих случа€х имеетс€ информаци€ о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развити€ ѕћЋ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состо€ни€ иммунитета. —лучаи развити€ парциальной красноклеточной аплазии (ѕ  ј) наблюдались у пациентов, прини≠мавших ћћ‘ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

јномалии развити€: зарегистрированы случаи аномалий развити€ плода (включа€ пороки развити€ уха) у пациенток, принимавших ћћ‘ во врем€ беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами. ƒругие нежелательные реакции, наблюдавшиес€ при пострегистрационном применении препарата, не отличаютс€ от нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследовани€х. ≈сли любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубл€ютс€, или ¬ы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ѕередозировка.

ƒанных о передозировке ћћ‘ у человека нет. ¬ большинстве случаев данных о нежелательных €влени€х не зарегистрировано. –азвившиес€ при передозировке нежелатель≠ные €влени€ совпадали с известным профилем безопасности препарата. ќжидаетс€, что передозировка ћћ‘ веро€тно приведет к иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекци€м) и угнетению костного мозга. ¬ случае развити€ нейтропении прием ћћ‘ должен быть прекращЄн или снижена доза препарата. ћ‘  нельз€ удалить из организма методом гемодиализа. ќднако, при высоких концентраци€х ћ‘ √ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки вывод€тс€. ѕрепараты, св€зывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устране≠нию ћ‘  из организма, увеличива€ его экскрецию.

¬заимодействие с другими лекарственными средствами.

јцикловир: более высокие плазменные концентрации ацикловира отмечали при применении микофенолата мофетила с ацикловиром, по сравнению с введением только ацикловира. »зменени€ фармакокинетики фенольного глюкоронида ћ‘  (ћ‘ √) были минимальными (увеличение ћ‘ √ на 8%) и не считаютс€ клинически значимыми. ¬следствие того, что плазматические концентрации ћ‘ √ повышаютс€ при нарушении функции почек, как и концентрации ацикловира, существует возможность того, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарство, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может происходить дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.

јнтациды, содержащие гидроокись магни€ и алюмини€: абсорбци€ микофенолата мофетила снижаетс€ при приеме с антацидами.

 олестирамин: после назначени€ разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, вы€влено снижение јU—ћ‘  на 40%. —ледует с осторожностью назначать одновременно ћћ‘ и колестирамин, учитыва€ потенциальную способность снижени€ эффективности микофенолата мофетила.

Ќе рекомендуетс€ назначать ћћ‘ одновременно с азатиоприном, поскольку такое сочетанное применение не изучали.

Ћекарственные средства, которые нарушают энтерогепатическую циркул€цию:следует с осторожность примен€ть лекарственные препараты, нарушающие энтерогепатического циркул€цию, учитыва€ их потенциальную способность снижени€ эффективности микофенолата мофетила.

÷иклоспорин: фармакокинетика циклоспорина (CsA) не измен€лась при одновременном применении с ћћ‘. Ќаоборот, при прекращении одновременного примене≠ни€ с циклоспорином возможно повышение AUC ћ‘  примерно на 30%. √анцикловир: по результатам исследовани€ с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и введением ганцикловира, с учетом известного вли€ни€ почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих в процессе почечной тубул€рной секреции) приведет к повышению концентрации ћ‘ √ и ганцикловира. —ущественного изменени€ фармакокинетики ћ‘  не ожидаетс€, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуетс€. ” пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолата мофетил и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловир, необходимо придерживатьс€ рекомендованного дл€ ганцикловира режима дози≠ровани€ и установить посто€нный контроль за пациентом.

ѕероральные контрацептивы: одновременное применение микофенолата мофетила не оказывает вли€ни€ на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.

–ифампицин: одновременное применение микофенолата мофетила и рифамшщина приводит к снижению экспозиции ћ‘  (AUC0-12) с 18 до 70%. –екомендуетс€ проводить мониторинг концентрации экспозиции ћ‘  и соответствующим образом корректировать дозы ћћ‘ дл€ поддержани€ клинической эффективности при одновременном назначении с рифампицином.

—иролимус: у пациентов с трансплантатом почки одновременное применение микофенолата мофетила и циклоспорина ј снижалась экспозици€ ћ‘  на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимус и подобных доз микофенолата мофетила.

—евеламер: снижение ћ‘  —mахи AUC0Ц2 на 30 и 25% соответственно отмечали при одновременном назначении микофенолата мофетила с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть отторжени€ трансплантата). ќднако рекомендуетс€ назначать ћћ‘ минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера, дл€ минимизации вли€ни€ на абсорбцию ћ‘ . ќтсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетила с другими веществами, которые св€зывают фосфат, кроме севеламера.

“риметоприм/сульфаметоксазол: никакого вли€ни€ на биодоступность ћ‘  не вы€влено.

÷ипрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой: в течение нескольких дней сразу после начала перорального применени€ ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами сообщалось о снижении предозового (минимального) значени€ ћ‘  примерно на 50%. — началом приема антибиотиков данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал в течение нескольких дней после их прекращени€. »зменени€ предозового значени€ не могут точно свидетельствовать об изменени€х общей экспозиции ћ‘ . —оответственно, нет необходимости в изменении дозы ћћ‘ при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. ќднако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во врем€ комбинированного лечени€ и вскоре после лечени€ антибиотиками.

Ќорфлоксацин и метронидазол: у здоровых добровольцев никакой значимого взаимодействи€ не отмечено, когда микофенолата мофетила назначали одновременно с норфлоксацином и метронидазолом отдельно. ќднако комбинаци€ норфлоксацина и метронидазола уменьшала экспозицию ћ‘  примерно на 30% после однократной дозы микофенолата мофетила.

“акралимус: у реципиентов трансплантата печени, которые начали прием микофенолата мофетила и такролимуса, AUC и —mах ћ‘ , активного метаболита микофенолата мофетила не подвергались значительному воздействию минимальной концентрации такролимуса. ” пациентов с трансплантатом почки, очевидно, концентраци€ такролимуса не подвергаетс€ вли€нию микофенолата мофетила. ќднако у пациентов с трансплантатом печени, принимавших тактролимус, было вы€влено повышение AUC такролимуса примерно на 20% после многократного приема микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером).

ƒругие взаимодействи€: при одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила у животных отмечали увеличение AUC ћ‘ √ в плазме крови в 3 раза. “аким образом, другие лекарственные средства, подвергающиес€ почечной канальцевой секреции, могут конкурировать с ћ‘ √, что приводит к повышению концентрации в плазме крови ћ‘ √ или другого средства, которое также подвергаетс€ канальцевой секреции.

∆ивые вакцины: живые вакцины не следует вводить пациентам в состо€нии иммуно-депрессии. јнтителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

ќсобые указани€.

 ак и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ћћ‘, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеетс€ повышенный риск развити€ лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. Ђѕобочное действиеї). Ётот риск, по-видимому, св€зан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.  ак и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Ѕольные, получающие ћћ‘, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетени€ костного мозга. „резмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекци€м, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекци€м с летальным исходом. —лучаи развити€ ѕћЋ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ћћ‘. ¬ сообщени€х об этих случа€х имеетс€ информаци€ о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развити€ ѕћЋ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухуд≠шение состо€ни€ иммунитета. ” пациентов с иммуносупрессией при наличии невро≠логических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ѕћЋ и рекомендовать консультации невролога.

—лучаи развити€ ѕ  ј наблюдались у пациентов, принимавших ћћ‘ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ћеханизм развити€ ѕ  ј при назначении ћћ‘ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. ¬ некоторых случа€х ѕ  ј была обратимой после снижени€ дозы ћћ‘ или отмены. ќднако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. ¬ ходе лечени€ ћћ‘ вакцинаци€ может быть менее эффективной; необходимо избегать применени€ живых ослабленных вакцин. ћожно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендаци€ми. ѕоскольку прием ћћ‘ может сопровождатьс€ побочными реакци€ми со стороны желудочно-кишечного тракта (изъ€звление слизистой оболочки ∆ “, желудочно-кишечные кровотечени€, перфорации ∆ “), необходимо соблюдать осторожность при назначении ћћ‘ больным с заболевани€ми пищеварительного тракта в стадии обострени€. ѕоскольку ћћ‘ €вл€етс€ ингибитором »ћ‘ƒ√, то с теоретической точки зрени€, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозил-трансферазы (синдромы Ћеша-Ќайена и  елли-«игмиллера). ћћ‘ не рекомендуетс€ назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучалс€. Ќеобходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ћћ‘ с препаратами, вли€ющими на печеночно-кишечную циркул€цию, поскольку они могут снизить эффективность ћћ‘ (см. Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї). ” больных с т€желой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначени€ доз более 1 г 2 раза в сутки.  оррекци€ дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуетс€, однако их нужно тщательно наблюдать. »меютс€ сообщени€ о развитии нефропатии, ассоциированной с ¬ -вирусом. Ќефропати€ про€вл€етс€ прогрессивным снижением функции трансплантата. ѕериод возникновени€ нефропатии, ассоциированной с ¬ -вирусом - от 1 до 15 мес€цев (в среднем через 9 мес€цев после трансплантации).

ƒанные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим т€желую почечную недостаточность, отсутствуют.

” больных пожилого и старческого возраста риск нежелательных €влений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Ћабораторный контроль: при лечении ћћ‘ необходимо определ€ть развернутую формулу крови в течение первого мес€ца еженедельно, в течение второго и третьего мес€цев лечени€ - два раза в мес€ц, а затем на прот€жении первого года - ежемес€чно. Ќейтропени€ может быть св€зана как с приемом ћћ‘, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекци€ми или сочетанием этих причин. ѕри возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ћћ‘ или уменьшить дозу, при этом провод€ тщательное наблюдение за этими больными.

ќбращение с препаратом.

ѕоскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах про€вил тератогенное действие, не следует разламывать таблетку ћћ‘. Ќеобходимо избегать пр€мого попадани€ измельченных таблеток на кожу или слизистые оболочки. ≈сли это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

¬ли€ние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

”читыва€ профиль вы€вленных побочных реакций при приеме ћ‘‘, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознани€, осуществл€ть вождение автотранспорта, управл€ть механизмами или заниматьс€ другими потенциально опасными видами де€тельности, требующими по≠вышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций необходимо с учетом профил€ побочных эффектов.

‘орма выпуска.

 апсулы 250 мг.

ѕо 10 капсул в контурную €чейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. ѕо 100 капсул в банку полимерную дл€ лекарственных средств. —вободное пространство в банке заполн€ют ватой медицинской гигроскопической.  аждую банку, 3 или 10 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

”слови€ хранени€.

¬ сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25∞—.

’ранить в недоступном дл€ детей месте. 

—рок годности..

2 года.

Ќе примен€ть по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска.

ќтпускают по рецепту.

ѕроизводитель. ќќќ Ђ“ехнологи€ лекарствї, –осси€.




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы