Ќесклер (финголимод)



»нструкци€ по применению:

ЌесклерЃ

–егистрационный номер:Ћѕ-002720 от 20.11.2014.

“орговое название: ЌесклерЃ

ћеждународное непатентованное название: финголимод

Ћекарственна€ форма: капсулы

—остав:

1 капсула содержит:

финголимода гидрохлорид 0,56 мг (соответствует 0,50 мг финголимода основани€) вспомогательные вещества: лактулоза 47,45 мг; повидон 1,04 мг; полиэтиленгликоль-6000 0,95 мг. ќписание

 апсулы 0,5 мг - твердые желатиновые капсулы є 3 с белым непрозрачным корпусом и голубой непрозрачной крышечкой.

—одержимое капсул: белый или почти белый порошок.

‘армакотерапевтическа€ группа:

»ммунодепрессивное средство. —редство дл€ лечени€ рассе€нного склероза.

 од ATX: L04AA27

‘армакологические свойства:

‘армакодинамика

‘инголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SIP-рецепторов). ‘инголимод метаболизируетс€ сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. ¬ наномол€рных концентраци€х финголимодфосфат св€зываетс€ с SIP-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (÷Ќ—) через гематоэнцефалический барьер, св€зыва€сь с SIP-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. —в€зыва€сь с SIP-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. ѕри этом не происходит уменьшени€ общего количества лимфоцитов в организме.

ѕерераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ÷Ќ—, уменьшению выраженности воспалени€ и степени повреждени€ нервной ткани. јбсолютна€ биодоступность при приеме внутрь составл€ет 93%. –авновесна€ концентраци€ в плазме крови достигаетс€ в течение 1-2 мес€цев регул€рного приема препарата (1 раз в сутки). –авновесна€ концентраци€ финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентраци€ после первого приема. ѕосле многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаютс€, веро€тно, пропорционально дозе.

ѕища не вли€ет на максимальную концентрацию (—тах) или экспозицию (AUC- площадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї) финголимода или финголимодфосфата. –аспределение

‘инголимод значительно распредел€етс€ в эритроцитах (фракци€ финголимода в клетках крови 86%). ‘инголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракци€ в клетках крови <17%). ‘инголимод и финголимодфосфат в высокой степени св€зываютс€ с белками плазмы крови (>99%). —в€зь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не измен€етс€ у пациентов с нарушени€ми функции почек или печени. ‘инголимод в значительной степени распредел€етс€ в ткан€х организма (объем распределени€ около (1200+260) л). ‘инголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании на здоровых добровольцах.

¬ исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассе€нным склерозом, получившим в равновесном состо€нии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходна€ доза (0,5 мг). ћетаболизм

Ѕиотрансформаци€ финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфорил€ции до фармакологически активного («)-энантиомера финголимодфосфата, и путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образовани€ фармакологически неактивных непол€рных церамидных аналогов финголимода.

ѕосле однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, €вл€ютс€ финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит ћ« карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида ћ29 (8,9%) и метаболит церамида ћ30 (7,3%)). ¬ыведение

ѕоказатель клиренса финголимода из крови составл€ет (6,3±2,3) л/ч, а среднее ожидаемое конечное “у2 составл€ет 6-9 дней. ”ровни финголимода и финголимодфосфата снижаютс€ аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному “у2. ѕосле перорального применени€ 81% дозы медленно выводитс€ с мочой в виде неактивных метаболитов. ‘инголимод и финголимодфосфат не вывод€тс€ в интактном виде с мочой, но €вл€ютс€ основными компонентами метаболитов препарата в кале, где количество каждого составл€ет <2,5% дозы. „ерез 34 дн€ выведение прин€той дозы составл€ет 89%.

’арактеристики у отдельных групп пациентов.

‘армакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличаетс€ у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождени€. ” пациентов с нарушени€ми функции почек т€желой степени приводит к повышению AUCна 34 и 14% дл€ финголимода и финголимодфосфата, соответственно.

‘инголимод следует примен€ть с осторожностью пациентам с легкими и средними нарушени€ми функции печени: при этом AUCфинголимода увеличиваетс€ на 12 и 44 % соответственно. ” пациентов со средними и т€жЄлыми нарушени€ми функции печени (классы ¬ и — по „айлд-ѕью) период полувыведени€ препарата увеличиваетс€ приблизительно на 50%.

ћеханизм выведени€ и результаты исследований попул€ционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуетс€ дл€ пациентов пожилого возраста. —ледует с осторожностью примен€ть препарат ЌесклерЃ у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

‘армакокинетика препарата ЌесклерЃ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

ѕоказани€ к применению

ЌесклерЃ показан дл€ монотерапии взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим, ремитирующим рассе€нным склерозом, дл€ следующих групп пациентов:

ѕациенты с высокой активностью заболевани€, несмотр€ на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевани€. Ёти пациенты могут быть определены, как Ђне ответившиеї на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечени€), одним видом терапии, модифицирующем течение заболевани€. ” пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на терапии, и как минимум 9 “2- очагов, определ€емых по данным ћ–“ головного мозга, или хот€ бы 1 очаг поражени€, накапливающий гадолиний. ЂЌе ответившиеї могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейс€ частотой рецидивов, или продолжающимис€ т€жЄлыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.

ѕациенты с быстроразвивающимс€, т€жЄлым ремиттирующим рассе€нным склерозом, определ€емым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным ћ–“ головного мозга, или значительное нарастание “2-очагов поражени€ по данным ћ–“, по сравнению с данными предыдущего ћ–“.

‘инголимод назначаетс€ дл€ уменьшени€ частоты клинических обострений болезни и

снижени€ риска прогрессировани€ нетрудоспособности.

ѕротивопоказани€

Х        —индром иммунодефицита.

Х        ѕовышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в насто€щее врем€ или в прошлом.

Х        јктивные фазы т€желых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).

Х        ¬ы€вленные злокачественные новообразовани€ в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

Х        “€желые поражени€ печени (класс — по „айлд-ѕью).

Х        √иперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Ѓ

Ёффективность и безопасность применени€ препарата Ќесклер у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€

ѕеред началом терапии препаратом ЌесклерЃ, у женщин, имеющих фертильный потенциал, должен быть получен отрицательный результат теста на беременность. ¬о врем€ терапии препаратом и как минимум в течение 2-х мес€цев после окончани€ его применени€, следует использовать надежные способы контрацепции. Ќеобходимо исключить беременность до начала лечени€ финголимодом. ≈сли во врем€ лечени€ финголимодом возникает беременность, то терапию следует отменить. —огласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловеро€тно.

ѕри назначении препарата ЌесклерЃ врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске отрицательного вли€ни€ препарата на плод в период беременности. ѕри применении препарата в экспериментальных исследовани€х была вы€влена репродуктивна€ токсичность, включавша€ гибель плода и пороки развити€ органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки.  роме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формировани€ сосудов во врем€ эмбриогенеза. ¬ насто€щее врем€ неизвестно о вли€нии финголимода на формирование сердечно≠сосудистой системы у человека, и имеютс€ очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин. ¬ клинических исследовани€х сообщалось о случа€х 20 беременностей у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны дл€ оценки безопасности применени€ финголимода у данной категории больных. ƒанные о вли€нии финголимода на сократительную де€тельность матки и роды нет. ¬ экспериментальных исследовани€х у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком.  онцентраци€ препарата в молоке животных была в 2-3 раза выше, чем в плазме лактирующих животных. ”читыва€ теоретическую возможность развити€ нежелательных реакций у младенцев, наход€щихс€ на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат. —пособ применени€ и дозы

–екомендуема€ доза препарата составл€ет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. ¬ случае пропуска приема, на следующий день препарат ЌесклерЃ примен€ют в обычное врем€. ѕрепарат предназначен дл€ длительного применени€.

ѕациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом ЌесклерЃ.

ѕри применении препарата ЌесклерЃ через 2-3 мес€ца после прекращени€ терапии натализумабом возможно усиленное совместное вли€ние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведени€ натализумаба. Ќеобходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод.

ѕосле приема первой дозы препарата ЌесклерЃ всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давлени€ каждый час, а также электрокардиографию до начала лечени€ препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных про€влений брадиаритмии.

ѕри развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие меропри€ти€ с целью коррекции данного нарушени€, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купировани€ данного состо€ни€. ѕри необходимости проведени€ лекарственной терапии в период мониторинга после применени€ первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в услови€х стационара по меньшей мере до следующего утра. ѕосле применени€ второй дозы препарата ЌесклерЃ у таких пациентов необходимо повторить все меропри€ти€, как и после применени€ первой дозы препарата.

ƒополнительное наблюдение вплоть до разрешени€ состо€ни€ также требуетс€ в следующих случа€х:

-   если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составл€ет <45 уд/мин, или составл€ет наименьшее значение за весь период наблюдени€;

-   при вы€влении впервые возникшей ј¬-блокады II степени или выше по данным Ё √ через 6 часов после первого приема препарата;

-    если интервал QTcна Ё √ составл€ет >500 мсек.

ѕри возобновлении терапии препаратом ЌесклерЃ, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга де€тельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:

-   хот€ бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;

-   более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечени€;

-   более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более мес€ца. ѕациенты с нарушением функции печени

 оррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени т€жести не требуетс€. Ћечение препаратом ЌесклерЃ пациентов с нарушени€ми функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. –екомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 мес€цев до начала терапии препаратом. ѕри отсутствии клинических про€влений поражени€ печени определение уровн€ печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 мес€цы лечени€, а затем периодически. ѕовышение активности печеночных трансаминаз >5 ¬√Ќ требует более частого биохимического исследовани€ сыворотки крови, включа€ определение уровн€ билирубина и щелочной фосфатазы. ѕри по€влении симптомов, позвол€ющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенна€ утомл€емость, анорекси€, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. ѕри вы€влении поражени€ печени лечение препаратом следует прекратить.

ѕрименение препарата ЌесклерЃ у пациентов с нарушением функции печени т€желой степени (класс — по классификации „айлд-ѕью) противопоказано.

ѕациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

 оррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуетс€, однако лечение следует проводить с осторожностью в св€зи с отсутствием клинического опыта применени€ препарата у пациентов старше 65 лет. ѕациенты с сахарным диабетом

»сследований по применению препарата ЌесклерЃ у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Ќеобходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развити€ макул€рного отека, дл€ исключени€ развити€ которого требуетс€ регул€рно проводить офтальмологический контроль. ѕациенты с нарушением функции почек

 оррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуетс€. ѕациенты младше 18 лет

Ёффективность и безопасность применени€ препарата ЌесклерЃ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. ѕрекращение лечени€ препаратом

ѕри прекращении лечени€ препаратом необходимо учитывать, что нормализаци€ количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес€ца после последнего применени€ препарата ЌесклерЃ. ѕоскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 мес€цев после прекращени€ приема препарата ЌесклерЃ возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращени€ лечени€ препаратом. ѕобочное действие

ѕри применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные €влени€ (Ќя): инфекции, макул€рный отек и преход€ща€ атриовентрикул€рна€ блокада в начале лечени€. Ќаиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головна€ боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диаре€, кашель, грипп, синусит, и боль в спине. Ќиже представлены нежелательные €влени€ (Ќя) в соответствии с частотой их возникновени€: очень часто (>1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (<1/10000 назначений), включа€ отдельные сообщени€. ¬ пределах каждой частоты Ќя располагаютс€ в пор€дке убывани€ степени т€жести. —амой частой причиной (частота более 1%) прекращени€ терапии (в дозе 0,5 мг) €вл€лось повышение активности аланинаминотрансферазы (AJTT) - 2,2%.

»нфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опо€сывающий лишай,

отрубевидный лишай; редко - пневмони€*.

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лимфопени€, лейкопени€.

ѕсихические нарушени€: часто - депресси€; нечасто - подавленное настроение. Ќарушени€ со стороны нервной системы: очень часто - головна€ боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии. Ќарушени€ со стороны органа зрени€: часто - нечеткость зрени€; нечасто - макул€рный отек.

Ќарушени€ со стороны сердца: часто - брадикарди€, атриовентрикул€рна€ блокада. Ќарушени€ со стороны сосудов: повышение артериального давлени€. Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€: очень часто - кашель, часто - одышка.

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диаре€. Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеци€, зуд. Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

ќбщие расстройства: часто - астени€.

Ћабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, √√“, ACT);часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропени€.

*Ќя, св€зь которых с приемом препарата расцениваетс€ как Ђверо€тна€ї. »нфекции

ѕри применении финголимода в клинических исследовани€х в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с ––— обща€ частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо.

ќднако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опо€сывающий лишай и пневмони€.

„астота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%.

»меютс€ данные о крайне редких смертельных случа€х, обусловленных инфицированием вирусом VaricellaZoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более п€ти дней) с целью лечени€ рецедивов ––—, однако, причинно-следственной св€зи между лечением и летальным исходом не установлено. ¬ клинических исследовани€х при применении финголимода у пациентов с

––—, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение п€ти дней), не отмечалось повышени€ частоты инфекций ло сравнению с группой плацебо. »меютс€ также данные о других крайне редких смертельных случа€х, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной св€зи между летальными исходами и применением финголимода не установлено. Ќеврологические нарушени€

»меютс€ сообщени€ о редких случа€х поражени€ нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. “акже отмечались случаи развити€ атипичных неврологических поражений, такие как ќƒЁћ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состо€ни€.

Ќарушени€ со стороны сосудов

ѕри терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. »меютс€ единичные наблюдени€ о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг. ћакул€рный отек

ѕри применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследовани€х у пациентов с ––— частота отека макулы составл€ла 0,54%. ¬ большинстве случаев развитие макул€рного отека наблюдалось в течение 3-4 мес€цев после начала лечени€. ¬ р€де случаев наблюдалс€ отек макулы без клинических про€влений (вы€вленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макул€рный отек сопровождалс€ нечеткостью зрени€ или снижением остроты зрени€. ѕри прекращении лечени€ препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. „астота развити€ макул€рного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита. Ѕрадиаритми€

¬ клинических исследовани€х в начале лечени€ препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений („——) и замедление атриовентрикул€рной проводимости. ѕри этом максимальное снижение „—— наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигаетс€ в первый день применени€.

¬ клинических исследовани€х в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с

––— атриовентрикул€рна€ блокада (ј¬ блокада) I степени (удлинение времени проведени€ импульса при электрокардиографическом исследовании, Ё √) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). ј¬ блокада II степени была вы€влена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Ќарушени€ проводимости, наблюдаемые как в клинических исследовани€х, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечени€; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давлени€, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиени€, которые также самосто€тельно разрешались в течение 24 часов. Ќа постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной ј¬-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преход€щий характер и спонтанно разрешались. ’от€ в большинстве случаев дл€ купировани€ данных џя не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомна€ ј¬ блокада II степени типа ћобитц I была купирована с помощью изопреналина.

ќтмечены случаи асистолии и необъ€снимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако св€зь между приемом финголимода и данными событи€ми не доказана. ƒыхательна€ система

¬ клиническом исследовании после первого мес€ца применени€ финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ќ‘¬]) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значени€ данных параметров не мен€лись. ќтмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. —нижение DLCOк 24 мес€цу применени€ финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо. ѕовышение артериального давлени€

¬ клинических исследовани€х применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с ––— отмечалось небольшое повышение артериального давлени€ (јƒ) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. ѕовышение јƒ наблюдалось приблизительно через 1 мес€ц после начала лечени€ и сохран€лось при продолжении терапии. ѕовышение јƒ отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). ѕо данным постмаркетинговых наблюдений артериальна€ гипертензи€ отмечалась в течение первого мес€ца лечени€ и в некоторых случа€х требовала применени€ гипотензивных средств или прерывани€ лечени€.

Ќарушение функции печени

¬ клинических исследовани€х у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, AJIT). ѕри рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности AJITв >3 раза выше верхней границы нормы (¬√Ќ) и в 1,8% случаев - в >5 ¬√Ќ, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9%, соответственно. ¬ большинстве случаев повышение активности AJITнаблюдаетс€ в течение первых 6-9 мес€цев терапии. ” некоторых пациентов повторное повышение активности AJITотмечалось после возобновлени€ терапии финголимодом. Ќормализаци€ активности AJITв плазме крови происходила приблизительно через 2 мес€ца после прекращени€ приема препарата.

” небольшого количества пациентов с повышенной активностью AJIT>5 ¬√Ќ, продолжавших лечение препаратом, нормализаци€ активности AJITпроизошла приблизительно через 5 мес€цев терапии. Ћимфомы

ѕо данным клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как ¬-клеточных, так и “-клеточных. „астота лимфом составл€ет 3 случа€ на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей попул€ции).

 ѕередозировка

ќ случа€х передозировки при применении препарата пациентами с –—— не сообщалось. «доровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающа€ рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была вы€влена незначительна€ обструкци€ дыхательных путей, сопровождающа€с€ ощущением легкого стеснени€ в грудной клетке или чувством дискомфорта.

‘инголимод может вызывать развитие брадикардии. —нижение частоты сердечных сокращений обычно отмечаетс€ в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. »меютс€ сообщени€ о замедлении атриовентрикул€рного проведени€ и отдельные сообщени€ о преход€щих случа€х ј¬- блокады со спонтанным разрешением.

Ѓ

¬ случае передозировки при приеме первой дозы препарата Ќесклер важно вы€вить про€вление брадикардии, при этом может потребоватьс€ проведение мониторинга до утра следующего дн€. Ќеобходимо регул€рно измер€ть частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также производить съЄмку электрокардиограммы. ≈сли через 6 часов после первого приема „—— составило < 45 уд/мин или про€вились Ё √-признаки II и выше степеней ј¬-блокады, или QT-интервал составил > 500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновени€ признаков нарушени€ сердечного ритма. ѕри возникновении ј¬-блокады III степени в любое врем€ суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи.

‘инголимод не удал€етс€ из организма посредством диализа и плазмафереза. ѕризнаками коррекции передозировки €вл€етс€ исчезновение вышеописанных симптомов, в т.ч. брадикардии.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами

‘армакодинамическое взаимодействие

”читыва€ возможность дополнительного угнетающего вли€ни€ на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или иммуномодул€торами.            ѕоскольку            глюкокортикостероиды                                            обладают

иммунодепрессивным действием, продолжительность лечени€ и их дозу при одновременномприменении с финголимодом следует корректировать, основыва€сь на клинических данных.

¬ клинических исследовани€х при применении финголимода у пациентов с ––—, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение п€ти дней), не отмечалось повышени€ частоты инфекций.

Ќеобходимо с осторожностью примен€ть финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб или митоксантрон. ќграничен опыт применени€ финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или

другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например,

Ѓ

дигоксином). ѕрименение этих препаратов в комбинации с препаратом Ќесклер может сопровождатьс€ развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. ѕри приеме финголимода в комбинации с атенололом „—— дополнительно снижаетс€ на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдаетс€). ¬виду мощного сочетанного вли€ни€ на частоту сердечных сокращений, препарат ЌесклерЃ не рекомендуетс€ примен€ть у пациентов, в насто€щее врем€ получающих эти лекарственные средства. ≈сли предполагаетс€ лечение препаратом ЌесклерЃ, необходима консультаци€ кардиолога относительно возможности перехода на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, а также проведени€ мониторинга.

ѕрименение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты IAкласса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. ѕоскольку при применении антиаритмических препаратов IAи Ў классов возможно развитие брадиаритмии, препарат ЌесклерЃ не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами. ‘армакокинетическое взаимодействие

‘инголимод первично метаболизируетс€ с участием цитохрома –450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F.Invitroв гепатоцитах в случае значительного индуцировани€ изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. ¬ св€зи с вышесказанным, вли€ние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихс€ с помощью основных изоферментов CYP, маловеро€тно.

¬ли€ние финголимода и финголимодфосфата на метаболизм совместно назначаемых препаратов:

»сследовани€invitroпоказали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавл€ть активность изоферментов цитохрома –450 человека (1ј2, 2ј6, 2¬6, 2—8, 2—9, 2—19, 2D6, 2≈1, «ј4/5 или 4ј9/11). “аким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихс€ главным образом основными изоферментами цитохрома –450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата клинически маловеро€тно.

—пособность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм совместно назначаемых препаратов:

¬ исследовани€хinvitroфинголимод не индуцировал м–Ќ  изоферментов цитохрома «ј4, 1ј2, 4F2 и ј¬—¬1 (–-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома «ј, 1ј2, 2¬6, 2—8, 2—9, 2—19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. “аким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома –450 и ј¬—¬1 в присутствии финголимода маловеро€тно. “ранспортные белки

ѕрепарат, веро€тно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, €вл€ющихс€ субстратами основных транспортных белков. ÷иклоспорин

‘армакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применени€ не мен€лась. ѕероральные контрацептивы

ќдновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Ќесмотр€ на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидаетс€.  етоконазол

¬ случае одновременного применени€ кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижени€ равновесного состо€ни€) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUCфинголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза). »зопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

Ќа экспозицию финголимода и финголимодфосфата не оказывало вли€ние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином. ќдновременное применение с атенололом, дилтиаземом или циклоспорином не вли€ло на фармакокинетику финголимода или финголимодфосфата.  арбамазепин

ќдновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки и 2 мг финголимода однократно существенно не повли€ло на AUCфинголимода и финголимодфосфата, уменьшив их приблизительно на 40%. ќдновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего. ѕотенциальные лекарственные взаимодействи€

¬ клинических исследовани€х у пациентов с ––— не отмечалось значительного вли€ни€ флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Ѕаклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого вли€ни€ на концентрацию (<20%) финголимода и финголимодфосфата. ¬акцинаци€

ѕоскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развити€ инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. ¬о врем€ терапии препаратом, а также в течение 2-х мес€цев после прекращени€ лечени€ финголимодом вакцинаци€ может быть менее эффективной. ќсобые указани€

Ћечение препаратом ЌесклерЃ должно назначатьс€ и проводитьс€ под контролем врача, имеющего опыт в терапии рассе€нного склероза.

ѕоскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределени€ их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано дл€ оценки различных попул€ций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. ” пациентов, получающих финголимод, дл€ определени€ количества мононуклеаров требуетс€ забор больших объемов крови (вследствие снижени€ числа циркулирующих лимфоцитов). ƒо начала терапии финголимодом в течение 6 мес€цев необходимо регул€рно проводить исследование клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой. »нфекции

ѕоскольку при применении препарата возможно повышение риска развити€ инфекций, во врем€ лечени€ препаратом ЌесклерЃ у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические меропри€ти€. ¬ыведение финголимода после прекращени€ лечени€ может происходить в течение 2-х мес€цев, поэтому на этот период необходимо сохран€ть настороженность в отношении развити€ инфекций. Ѕольных, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.

ѕри развитии т€желых инфекций на фоне терапии препаратом, лечение препаратом ЌесклерЃ необходимо прекратить. ¬озобновл€ть лечение препаратом ЌесклерЃ следует, только если польза от терапии превышает возможный риск.

ѕациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветр€ной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicellazoster (VZV), до начала терапии следует обследовать дл€ вы€влени€ антител к VZV. ѕри необходимости вакцинаци€ проводитс€ за 1 мес€ц до начала терапии дл€ профилактики поствакцинальных осложнений. ћакул€рный отек

ѕоскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие отека макулы в первые 3-4 мес€ца приема препарата ЌесклерЃ, рекомендуетс€ проводить офтальмологическое обследование. ” пациентов с увеитом в анамнезе, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом, отмечаетс€ повышенный риск развити€ макул€рного отека. ѕоскольку применение препарата у пациентов с ––— и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, больным с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуетс€ проводить офтальмологическое обследование до начала и во врем€ терапии препаратом ЌесклерЃ.

ѕри вы€влении у пациентов нарушений зрени€ на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макул€рной области. ¬ случае развити€ отека макулы лечение препаратом следует прекратить. –иск развити€ повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом ЌесклерЃ не изучалс€. ¬озобновл€ть лечение препаратом ЌесклерЃ следует, только если польза от терапии превышает возможный риск дл€ пациента. —ахарный диабет

»сследований по применению препарата ЌесклерЃ у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Ќеобходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развити€ макул€рного отека, дл€ исключени€ развити€ которого требуетс€ регул€рно проводить офтальмологический контроль. Ѕрадиаритми€

¬ св€зи с риском развити€ серьезных нарушений ритма препарат ЌесклерЃ не следует примен€ть у пациентов с ј¬-блокадой II степени типа ћобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. ѕоскольку выраженна€ брадикарди€ может плохо переноситьс€ пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскул€рными заболевани€ми, неконтролируемым повышением артериального давлени€ или т€желым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат ЌесклерЃ не следует примен€ть у таких пациентов. ѕоскольку применение препарата ЌесклерЃ приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат ЌесклерЃ не следует примен€ть у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc> 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). ѕри необходимости применени€ препарата у данной категории пациентов следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии дл€ выбора оптимального мониторинга сердечной де€тельности, возможно до утра следующего дн€. “акже следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений („——) в покое, менее 55 ударов в минуту (низка€ частота „——, не св€занна€ с нарушени€ми функции сердца), при одновременном применении –-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

ѕосле назначени€ первой дозы препарата ЌесклерЃ рекомендовано наблюдение за пациентами в течение 6 часов, включающее измерение частоты сердечных сокращений и артериального давлени€ каждый час, дл€ исключени€ про€влений брадиаритмии. ¬сем пациентам должна выполн€тьс€ электрокардиографи€ до приема препарата и в течение 6-часового периода мониторинга. ѕри развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие меропри€ти€,


обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купировани€ данного нарушени€. ѕри необходимости лекарственной терапии в период мониторинга первой дозы необходимо продлить мониторинг по меньшей мере до следующего утра, и необходимо повторить мониторинг после применени€ второй дозы препарата ЌесклерЃ. ƒополнительное наблюдение также требуетс€ в следующих случа€х:

-  если частота сердечных сокращений через 6 часов после приема препарата составл€ет <45 уд/мин, или составл€ет наименьшее значение за весь период наблюдени€;

-  при впервые возникшей ј¬-блокаде II степени или выше по данным Ё √ через 6 часов после приема препарата;

-   или если интервал QTcпо Ё √ составл€ет >500 мсек.

ѕри возобновлении терапии препаратом после перерыва более 2 недель после первого мес€ца лечени€ необходимо проведение мониторинга сердечно-сосудистой де€тельности, как после приема первой дозы. ¬ течение первых 2 недель терапии после перерыва в 1 день и более рекомендовано проводить процедуры, характерные дл€ первой дозы. ≈сли перерыв в терапии составил более 7 дней, то подобные процедуры рекомендованы в течение 3-4 недель после возобновлени€ терапии. ÷елесообразно избегать приема препарата ЌесклерЃ у пациентов с факторами риска удлинени€ интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT. –ешение о применении препарата ЌесклерЃ у пациентов с рецидивирующими синкопальными состо€ни€ми или симптоматической брадикардией должно быть основано на оценке соотношени€ Ђриск-пользаї.

Ѓ

¬сем пациентам необходимо провести Ё √ до начала терапии препаратом Ќесклер и в конце 6-часового периода мониторинга. »нтервал QT

ѕри применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в покое отмечалось удлинение интервала QTcI(корректированный интервал QTпо частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90% (ƒ» <13,0 мс). «ависимости дозы, длительности терапии и частоты удлинени€ интервала QTcIне вы€влено. —ледует избегать применени€ препаратов, удлин€ющих интервал QTc, у пациентов с гипокалемией или врожденным удлинением интервала QT. ѕовышение артериального давлени€

¬ клинических исследовани€х применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с ––— отмечалось небольшое повышение артериального давлени€ (јƒ) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. ѕовышение јƒ наблюдалось приблизительно через 1 мес€ца после начала лечени€ и сохран€лось при продолжении


терапии. ѕовышение јƒ отмечалось у 6,1% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,8% в группе плацебо). ѕо данным постмаркетинговых наблюдений артериальна€ гипертензи€ отмечалась в течение первого мес€ца лечени€ и может потребовать применени€ гипотензивных средств или прерывани€ лечени€. —индром обратимой задней энцефалопатии

¬ клинических и постмаркетинговых исследовани€х отмечены редкие случаи развити€ синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивна€ головна€ боль с внезапным началом, сопровождающа€с€ тошнотой и рвотой, нарушением сознани€, расстройством зрени€ и судорогами. —осто€ние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздала€ диагностика и отсрочка начала коррекции состо€ни€ может привести к неврологическим последстви€м. ѕри подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата ЌесклерЃ следует прекратить.

–анее проводившеес€ лечение иммунодепрессантами

ѕациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие цитопении), могут быть переведены на лечение препаратом ЌесклерЃ. ѕри назначении препарата ЌесклерЃ через 2-3 мес€ца после прекращени€ терапии натализумабом возможно усиленное совместное вли€ние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведени€ натализумаба. Ќеобходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод. ѕрекращение лечени€ финголимодом

ѕосле отмены финголимода необходим 6-недельный интервал без лечени€ дл€ выведени€ финголимода из кровотока. ѕри прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализаци€ количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес€ца после последнего применени€ финголимода. ѕоскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 мес€цев после прекращени€ приема препарата ЌесклерЃ возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращени€ лечени€ препаратом. Ќарушени€ функции печени

Ќе раньше, чем за 6 мес€цев до начала терапии препаратом ЌесклерЃ необходимо провести исследование активности печеночных трансаминаз. ѕри отсутствии клинических про€влений поражени€ печени определение уровн€ печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 мес€цы лечени€, а затем периодически. ѕовышение активности печеночных трансаминаз >5 ¬√Ќ требует более частого

¬ течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижаетс€ приблизительно до 75% от исходного значени€. ѕри длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижатьс€ в течение 2-х недель, достига€ минимального показател€ 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровн€. ” 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. ѕри регул€рном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохран€лось. ѕоскольку большинство “- и ¬- лимфоцитов посто€нно проход€т через лимфоидные органы, вли€ние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. ќднако около 15-20% “-лимфоцитов, €вл€ющихс€ эффекторными клетками иммунной пам€ти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проход€т через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

¬ течение нескольких дней после прекращени€ приема препарата в крови отмечаетс€ повышение числа лимфоцитов. Ќормализаци€ количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес€ца после прекращени€ лечени€. ѕосто€нный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показател€. ћоноциты не подвержены воздействию финголимода.

ѕри применении препарата у пациентов с ремиттирующим рассе€нным склерозом (средний балл по шкале инвалидности по EDSS2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических про€влений болезни на 54%. ѕри приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильна€ ремисси€ в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). ‘инголимод достоверно снижал риск прогрессировани€ нетрудоспособности, достоверно увеличивал врем€ до наступлени€ 3-мес€чного и 6-мес€чного периода подтверждени€ прогрессировани€ нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSSот исходных показателей) по сравнению с плацебо. –езультаты магнитно-резонансной томографии (ћ–“) головного мозга у больных ремиттирующим рассе€нным склерозом на фоне лечени€ финголимодом подтверждают значительное снижение активности течени€ заболевани€ (интенсивности воспалительного процесса в ÷Ќ—, размеров и количества очагов демиелинизации). ‘армакокинетика

‘армакологически активным метаболитом €вл€етс€ (8)-энантиомер финголимодфосфата. јбсорбци€

ѕри приеме внутрь абсорбируетс€ > 85% дозы. јбсорбци€ финголимода происходит медленно (врем€ достижени€ максимальной концентрации в плазме крови, tmax12-16 ч).

биохимического исследовани€ сыворотки крови, включа€ определение уровн€ билирубина и щелочной фосфатазы.

ѕри по€влении симптомов, позвол€ющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенна€ утомл€емость, анорекси€, темный цвет мочи) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при вы€влении поражени€ печени, прекратить прием препарата. ƒыхательна€ система

ѕациентам с подозрением на дыхательные нарушени€ рекомендуетс€ проведение спирометрии.

¬ли€ние на способность управл€ть автотранспортом и работать с механизмами ѕациентам, у которых на фоне применени€ препарата ЌесклерЃ, возникают такие нежелательные €влени€ как головокружение или нарушени€ зрени€, не следует управл€ть автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновени€ данных побочных эффектов.

Ќеобходим контроль состо€ни€ пациента в течение первых 6 часов после первого приема препарата перед началом управлени€ транспортными средствами. ‘орма выпуска

 апсулы 0,5 мг по 7 капсул в контурную €чейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. ѕо 1 или 4 контурной €чейковой упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

 апсулы 0,5 мг по 7 или 28 капсул во флаконы из пластика с крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрыти€ импортного производства, разрешенные к применению в –‘. ѕо 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. —рок годности 2 года.

ѕрепарат не следует примен€ть после истечени€ срока годности.

”слови€ хранени€

¬ сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 —. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска ќтпуск по рецепту.

Ќаименование юридического лица, на им€ которого выдано регистрационное удостоверение; упаковщик; организаци€, принимающа€ претензии:

ќќќ ЂЅио»нтеграторї, –осси€

www.biointegrator.com

ѕроизводитеь: «јќ ЂћираксЅио‘армаї, –осси€






ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы