Ќервентра (лаквинимод)



»нструкци€ по применению:

Ќ≈–¬≈Ќ“–ј

–Ќ. Ћѕ-002125 от 05.07.2013.

“Ќ. Ќервентра.

ћЌЌ. Ћаквинимод.

Ћ‘.  апсулы.

—остав. ¬ 1 капсуле содержитс€: активное вещество лаквинимод натри€ (в пересчете на лаквинимод) 0,64 мг (0,60 мг); вспомогательные вещества: маннитол 302,16 мг, меглюмин 10,00 мг, натри€ стеарилфумарат 3,20 мг. ∆елатинова€ капсула: титана диоксид (≈ 171) 2,0%, желатин до 100%. —остав черных чернил, используемых дл€ нанесени€ надписей на капсуле: шеллак 59,42%, краситель железа оксид черный (≈ 172) 24,65%, бутанол 9,75%, вода 3,249%, пропиленгликоль 1,3%, этанол 1,08%, изопропанол 0,55%, аммиак водный 0,001%.

ќписание. “вердые желатиновые капсулы є 1, почти белого цвета, непрозрачные. „ерными чернилами на крышке капсулы нанесена надпись ЂLAQї, на корпусе - Ђ0.6 mgї. —одержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

‘√. »ммуномодулирующее средство.

 од ј“’: не установлен.

‘армакологические свойства.

‘армакодинамика. Ћаквинимод €вл€етс€ иммуномодулирующим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к центральной нервной системе (÷Ќ—). ¬ экспериментальных исследовани€х на животных лаквинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболевани€х. Ќесмотр€ на то, что механизм действи€ лаквинимода до конца не изучен, было вы€влено несколько направлений его активности. ¬ частности, лаквинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает пр€мое вли€ние на
паренхиматозные клетки ÷Ќ—, не облада€ общим иммуносупрессивным действием. ¬ экспериментальных модел€х это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов. ¬ ходе клинических исследований при применении лаквинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассе€нным склерозом была установлена эффективность лаквинимода, котора€ выражалась в уменьшении активности заболевани€, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновени€ рецидивов заболевани€ и числа рецидивов, подтвержденных методом магнитно-резонансной терапии (ћ–“) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолини€, а также замедлении прогрессировани€ инвалидизации пациентов.

‘армакокинетика. ‘армакокинетический профиль лаквинимода характеризуетс€ высокой биодоступностью, высокой степенью св€зывани€ с белками плазмы (более 98%), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объемом распределени€ (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведени€ (около 80 ч). ‘армакокинетика лаквинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. ѕри применении один раз в сутки лаквинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней.  олебани€ концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30%).

јбсорбци€. ѕри приеме внутрь абсолютна€ биодоступность лаквинимода составл€ет около 90%. ѕри приеме натощак абсорбци€ быстра€, и максимальна€ концентраци€ в плазме (—mах) достигаетс€ в течение 1 часа после приема лаквинимода. ѕри одновременном приеме жирной высококалорийной пищи врем€ достижени€ максимальной концентрации (“mах) увеличиваетс€ на 5 часов, —mах - на 30%, площадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї - на 10%.

–аспределение. –авновесный объем распределени€ лаквинимода не зависит от дозы и составл€ет около 10 литров. Ћаквинимод обратимо св€зываетс€ с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. —в€зывание с белками плазмы - 98%.

ћетаболизм. ¬ ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лаквинимода низкий, около 0,09 л/ч. “ак как лаквинимод не св€зываетс€ с эритроцитами, его клиренс при приеме внутрь составл€ет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2% печеночного кровотока. ќсновными пут€ми метаболизма лаквинимода €вл€ютс€ гидроксилирование 6-, 8- хинолина, гидроксилирование анилина и N-деметилирование хинолинового кольца. ќкисление лаквинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP«ј4. ћетаболиты, концентраци€ которых составл€ет менее 1% после приема лаквинимода, фармакологически не активны.

¬ыведение. Ћаквинимод выводитс€ почками и желчью в основном в виде метаболитов. ¬ ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% от прин€той дозы выводитс€ в течение 14 дней почками (51%) и кишечником (28%). ќколо 3,5% лаквинимода выводитс€ в неизмененном виде. ѕериод полувыведени€ составл€ет около 80 часов.‘армакокинетика в особых клинических случа€х. ” пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (  ) 30 - 59 мл/мин/1,73 м ) при приеме лаквинимода в дозе 0,6 мг —mах не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUCповышалась в 1,4 раза. ‘армакокинетика лаквинимода у пациентов с т€желой почечной недостаточностью (   менее 30 мл/мин/1,73 м) не изучалась, поэтому применение лаквинимода у данной группы пациентов не рекомендуетс€. ” пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс ј и ¬ по шкале „айлд-ѕью) при приеме лаквинимода в дозе 0,6 мг —mах не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUCповышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно. ‘армакокинетика у пациентов с т€желой печеночной недостаточностью (класс — по шкале „айлд-ѕью) не изучалось, поэтому применение лаквинимода у данной группы пациентов не рекомендуетс€.

ѕоказани€ к применению. –ецидивирующе-ремиттирующий рассе€нный склероз.

ѕротивопоказани€.√иперчувствительность к лаквинимоду или другим компонентам препарата; т€жела€ печеночна€ недостаточность (класс — по шкале „айлд-ѕью); т€жела€ почечна€ недостаточность (   менее 30 мл/мин/1,73м ); одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин); беременность; период грудного вскармливани€; детский возраст до 18 лет.

— осторожностью. ѕациенты пожилого возраста; одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изофермента CYP3A4; легка€ и умеренна€ печеночна€ недостаточность, легка€ и умеренна€ почечна€ недостаточность.

ѕрименение во врем€ беременности и в период грудного вскармливани€. ѕрепарат Ќервентра противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливани€ (недостаточно данных по безопасности и эффективности). ∆енщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции как в период терапии препаратом Ќервентра, так и в течение 4-х недель после ее завершени€.

—пособ применени€ и дозы. ¬нутрь. ќдин раз в сутки, независимо от приема пищи.  апсулу следует запить достаточным количеством жидкости. ¬ случае пропуска дозы, ее нужно прин€ть незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дн€.

” пациентов с т€желой печеночной недостаточностью применение препарата Ќервентра не рекомендуетс€. ” пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекци€ дозы не требуетс€. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата Ќервентра у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

” пациентов с т€желой почечной недостаточностью (   менее 30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата Ќервентра не рекомендуетс€. ” пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (   более 30 мл/мин/1,73 м ) коррекци€ дозы не требуетс€. —ледует соблюдать осторожность при применении препарата Ќервентра у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

” пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому примен€ть препарат Ќервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

” пациентов детского возраста до 18 лет примен€ть препарат Ќервентра не рекомендуетс€ (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

ѕобочное действие.

Ќаиболее частыми нежелательными реакци€ми при терапии препаратом Ќервентра были головна€ боль (19,1%), боль в спине/шее (14,6%), боль в животе (10,3%). Ѕоль в спине/шее, а также повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз (4,7%) были определены как маркеры безопасности.

ѕредставленные нежелательные реакции были вы€влены в ходе клинических исследований III фазы. ¬ скобках указана частота нежелательных реакций в сравнении с плацебо.

„астота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендаци€ми ¬семирной организации здравоохранени€: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включа€ единичные случаи) - менее 0,01%. —о стороны крови и лимфатической системы: часто - анеми€.

—о стороны центральной нервной системы: очень часто - головна€ боль; часто - тревога.

—о стороны ∆ “: очень часто - боль в животе; часто - запор, поражени€ зубов и десен, вздутие живота; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

—о стороны печени и желчевывод€щих путей: часто- повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз (аланинаминотрансфераза (AJIT), гамма-глутамилтрансфераза (√√“), аспартатаминотрансфераза (ACT)).

—о стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто- бронхоспазм.

—о стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекционные поражени€ кожи.

—о стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине/шее; часто - артралги€; нечасто- бурсит.

—о стороны почек и мочевывод€щих путей: часто- инфекции мочевывод€щих путей; нечасто - внезапные позывы к мочеиспусканию.

—о стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

ѕрочие: часто - периферические отеки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

¬ плацебо-контролируемых исследовани€х боль в спине/шее отмечалась у 14,6% пациентов, получавших терапию препаратом Ќервентра в дозе 0,6 мг, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо. Ѕоль т€желой степени отмечалась у 0,7% пациентов, получавших препарат Ќервентра, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

¬ трех случа€х боли в спине были описаны как серьезные нежелательные реакции при применении препарата Ќервентра. —осто€ние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационна€ терапи€ на уровне L5-S1. ¬се пациенты продолжили участие в исследовании.

—индром Ѕадда- иари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагул€ционного фактора V.

ѕри проведении клинических исследований повышение активности Ђпеченочныхї трансаминаз отмечалось у 9,3% пациентов, получавших терапию препаратом Ќервентра, по сравнению с 5,3% в контрольной группе.

 линически значимое повышение активности Ђпеченочныхї ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7% пациентов, получавших терапию препаратом Ќервентра, чаще у мужчин. ” 74% пациентов активность Ђпеченочныхї ферментов снижалась самосто€тельно, несмотр€ на продолжавшуюс€ терапию. —опутствующего повышени€ концентрации общего или пр€мого билирубина вы€влено не было, признаков печеночной недостаточности не отмечалось.

Ќесмотр€ на незначительные отклонени€ показателей гемоглобина от нормы, пр€мой зависимости снижени€ концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих препарат Ќервентра, не вы€влено.

ѕередозировка. ¬ ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Ќервентра вы€влено не было. ѕри приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставалс€ схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Ћечение: симптоматическа€ терапи€.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами.

ћетаболизм лаквинимода осуществл€етс€ в основном при участии изофермента CYP3A4.

¬заимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4:

Х  ѕри одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUCлаквинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменени€ показател€ —mах,

Х  ѕри одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дн€ у здоровых добровольцев AUCлаквинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменени€ показател€ —mах,

Х   ѕри одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг в сутки в течение 21 дн€ у здоровых добровольцев показатели AUCи —mах не измен€лись.

ѕри одновременном применении лаквинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситьс€ AUCлаквинимода. —ледует избегать длительного (более 1 мес€ца ) применени€ таких комбинаций.

ѕри одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дн€ у здоровых добровольцев AUCлаквинимода снижалась в 5 раз без изменени€ показател€ —mах

ѕри одновременном применении лаквинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизитьс€ концентраци€ лаквинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуетс€.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами.

—убстраты изофермента CYP3A2:

ѕри одновременном применении кофеина с повторными дозами лаквинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и —mах кофеина снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Ћаквинимод €вл€етс€ мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируютс€ под действием изофермента CYP1ј2. ѕри одновременном применении лаквинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состо€нием пациента в начале применени€ или при отмене лаквинимода. ¬ начале применени€ лаквинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 дл€ того, чтобы поддержать их эффективность. ѕри отмене лаквиним ода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить дл€ предотвращени€ передозировки, котора€ способна привести к развитию серьезных неблагопри€тных €влений со стороны субстратов изофермента CYP1A2. —убстраты изофермента CYP3A4

ѕри одновременном применении повторных доз лаквинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменени€ —mах мидазолама.

Ћаквинимод €вл€етс€ слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

ќсобые указани€. ѕрименение препарата Ќервентра может сопровождатьс€ незначительным, бессимптомным повышением активности Ђпеченочныхї трансаминаз (јЋ“, √√“, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 мес€цев лечени€. ¬озвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 мес€цев при продолжении лечени€ препаратом.

” пациентов с т€желой степенью печеночной недостаточностью (класс — по шкале „айлд- ѕью) следует избегать применени€ препарата Ќервентра.

” пациентов с т€желой почечной недостаточностью (   менее 30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата Ќервентра не рекомендуетс€.

ѕрепарат Ќервентра €вл€етс€ мощным индуктором изофермента CYP3A2 системы цитохрома –450 и при одновременном применении с лекарственными препаратами, метаболизирующимис€ посредством изофермента CYP3A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

ѕри одновременном применении препарата Ќервентра с субстратами изофермента CYP3A2 с узким терапевтическим индексом может потребоватьс€ коррекци€ дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечени€ препаратом Ќервентра или при его отмене. ¬ начале лечени€ препаратом Ќервентра доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. ѕри отмене препарата Ќервентра, доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьезных неблагопри€тных €влений (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).

ѕри одновременном применении препарата Ќервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличитьс€ AUC лаквинимода. —ледует избегать длительного (более 1 мес€ца) одновременного применени€ препарата Ќервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї).

ѕри одновременном применении лаквинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизитьс€ концентраци€ лаквинимода в плазме крови и его эффективность. Ќе рекомендуетс€ одновременное применение лаквинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї). ¬ ранние сроки после начала лечени€ препаратом Ќервентра может отмечатьс€ бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преход€щего характера, не требующее прекращени€ применени€ препарата Ќервентра или применени€ антианемической терапии.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами —пециальных исследований не проводилось. ќднако в случае развити€ нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций.

‘¬.  апсулы 0,6 мг. ѕо 7 капсул в блистере из алюминиевой фольги. 1,4 или 16 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

—рок годности. 2 года. Ќе примен€ть по истечении срока годности.

”слови€ хранени€. ’ранить при температуре не выше 30 ∞— в защищенном от света месте. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

”слови€ отпуска из аптек. ѕо рецепту.

ѕроизводитель. "“ева ‘армацевтические ѕредпри€ти€ Ћтд.", »зраиль.




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы