Ѕенлиста (белимумаб - ћј к лиганду BlyS - стимул€тору ¬-л/ф, лечение — ¬)



»нструкци€ по применению:

Ѕ≈ЌЋ»—“ј

–егистрационный номер: Ћѕ-001557 от  05.12.2012.

“орговое наименование препарата: Ѕенлиста/ Benlysta.

ћеждународное непатентованное наименование: Ѕелимумаб / belimumab.

Ћекарственна€ форма.Ћиофилизат дл€ приготовлени€ концентрата дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий.

—остав.

 аждый флакон содержит:

Ќаименование компонентов

 оличество, мг

400 мг

120 мг

ƒействующее вещество

 

 

(Ѕелимумаб)

400,00 мг

120,00 мг

¬спомогательные вещества

 

 

[Ћимонной кислоты моногидрат

0,80 мг

0,24 мг

(Ќатри€ цитрата дигидрат

13,50 мг

4,10 мг

—ахароза

400,00 мг

120,00 мг

ѕолисорбат 80

2,00 мг

0,60 мг

ќписание.

÷ельна€, частично или полностью раскрошенна€ лиофилизированна€ масса или лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета. ¬осстановленный раствор: опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

‘армакотерапевтическа€ группа. »ммунодепрессанты.

 од ATX: L04AA26.

‘армакологические свойства.

ћеханизм действи€.

—тимул€тор ¬-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относ€щийс€ к лигандам семейства фактора некроза опухоли (‘Ќќ), подавл€ет апоптоз ¬-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку ¬-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин. ” пациентов с системной красной волчанкой (— ¬) наблюдаетс€ избыточна€ экспресси€ BLyS. —уществует сильна€ коррел€ционна€ св€зь между степенью активности — ¬ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogenin Lupus Erythematosus National Assessment) Ч индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDA]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Ѕелимумаб €вл€етс€ полностью человеческим моноклональным антителом класса IgGIλ, которое специфически св€зываетс€ с растворимым BLyS человека и подавл€ет его биологическую активность. Ѕелимумаб св€зываетс€ с ¬-лимфоцитами не напр€мую, но за счет св€зывани€ с BLyS белимумаб подавл€ет жизнеспособность ¬-лимфоцитов, в том числе аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку ¬-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулин.

‘армакодинамика.

—нижение повышенных сывороточных уровней IgG и антител к двухцепочечной ƒЌ  (анти-dsDNA) наблюдалось начина€ с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечени€. ” пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследовани€, получавших белимумаб и плацебо, нормализаци€ уровн€ IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. ¬ группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начина€ с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определ€тьс€ у 16 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7 % пациентов, получавших плацебо.

” пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапи€ препаратом Ѕенлиста сопровождалась повышением его уровн€ начина€ с 4-й недели и на прот€жении всего последующего времени.   52-й неделе уровни —« и —4 нормализовались соответственно у

38 % и 44 % пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо.

ћишенью белимумаба €вл€етс€ BLyS, цитокин, критически важный дл€ выживани€ ¬-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Ѕелимумаб значительно снижал количество циркулирующих ¬-лимфоцитов, нативных и активных форм, плазматических клеток и субпопул€ции волчаночных ¬-лимфоцитов на 52-й неделе. —нижение количества необученных форм, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопул€ции волчаночных ¬-лимфоцитов наблюдалось начина€ с 8-й недели. „исло клеток пам€ти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровн€ к 52-й неделе. »ммуногенность.

¬ двух исследовани€х фазы III у 4 из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг/кг, и у 27 из 559 (4,8 %) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. „астота этого €влени€ в группе пациентов, получавших дозу 10 мг/кг, может быть ниже вследствие уменьшени€ чувствительности методики определени€ в присутствии высоких концентраций препарата. Ќейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в дозе 1 мг/кг. ќднако образование антител к белимумабу встречалось относительно редко, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно вли€ни€ иммуногенности на фармакокинетику белимумаба.

‘армакокинетика.

¬сасывание.

Ѕелимумаб вводитс€ в виде внутривенной инфузии. ћаксимальна€ концентраци€ белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершени€. ѕо результатам моделировани€ кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в попул€ционной фармакокинетической модели максимальна€ концентраци€ в сыворотке крови составила 313 мкг/мл.

–аспределение.

Ѕелимумаб распредел€лс€ в ткан€х с общим объемом распределени€, равным 5,29 л.

ћетаболизм.

Ѕелимумаб €вл€етс€ белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов.  лассические исследовани€ биотрансформации препарата не проводились.

¬ыведение.

—нижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределени€ 1,75 дн€ и с конечным периодом полувыведени€, равным 19,4 дн€. —истемный клиренс составил 215 мл/сут.

ћежлекарственные взаимодействи€.

—опутствующее применение микофенолата мофетила, азатиоприна и гидроксихлорохина не оказывает значительного вли€ни€ на фармакокинетику белимумаба, о чем свидетельствуют результаты попул€ционного фармакокинетического анализа. Ўирокий диапазон других лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалицилова€ кислота, ингибиторы √ћ√- ој редуктазы) также не оказывает существенного вли€ни€ на фармакокинетику белимумаба. —опутствующее введение стероидов и ингибиторов јѕ‘ при проведении попул€ционного фармакокинетического анализа приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. ќднако эти эффекты не имели клинического значени€, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса.

ќсобые группы пациентов.

ѕациенты пожилого возраста.

ѕрименение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. ¬ попул€ционном фармакокинетическом анализе общей попул€ции пациентов с — ¬, получавших препарат внутривенно в рамках исследований, возраст не оказывал вли€ни€ на экспозицию белимумаба. ќднако, учитыва€ малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, вли€ние возраста не может быть окончательно исключено.

ƒети и подростки.

»нформаци€ о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует.

ѕациенты с нарушением функции почек.

ќфициальных исследований по изучению вли€ни€ почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. ¬о врем€ клинических испытаний белимумаб изучалс€ у ограниченного числа пациентов с — ¬ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин). ’от€ протеинури€ (> 2 г/сут) приводила к повышению, а уменьшение клиренса креатинина Ч к снижению клиренса белимумаба, эти изменени€ находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости. —ледовательно, корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуетс€.

ѕациенты с нарушением функции печени.

ќфициальных исследований, посв€щенных изучению вли€ни€ печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба, не проводилось. ћолекулы IgGl, такие как белимумаб, расщепл€ютс€ широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в печеночной ткани; поэтому изменение функции печени, скорее всего, не оказывает вли€ни€ на удаление белимумаба из организма.

ƒругие характеристики пациентов.

ѕол, расова€ или этническа€ принадлежность пациентов не оказывали существенного вли€ни€ на фармакокинетику белимумаба. »зменение действи€ белимумаба в зависимости от размеров тела корригируетс€ посредством расчета дозы на основании массы тела.

ѕоказани€ дл€ применени€.

ѕрименение препарата Ѕенлиста показано дл€ снижени€ активности заболевани€ у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (— ¬) и наличием аутоантител.

ѕротивопоказани€ дл€ применени€.

Х     √иперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата;

Х     детский возраст до 18 лет;

Х     беременность и период лактации;

Х     активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний.

— осторожностью.

“€желое активное волчаночное поражение ÷Ќ—, почек; ¬»„-инфекци€; гипогаммаглобулинеми€ (IgG < 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA < 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе).

ќдновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности ¬-лимфоцитов, и циклофосфамидом.

ќдновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленно подавл€ющими активность ¬-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. —ледует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами, направленными на подавление активности ¬-лимфоцитов, или циклофосфамидом.

–иск развити€ инфекций.

 ак и в случа€х с другими иммуномодулирующими средствами, механизм действи€ белимумаба может увеличивать потенциальный риск развити€ инфекций. —ледует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во врем€ лечени€ белимумабом развилось инфекционное заболевание. ¬рачам следует про€вл€ть осторожность при назначении белимумаба пациентам с хроническими инфекци€ми. ѕациентам, получающим лечение по поводу хронической инфекции, не следует начинать терапию белимумабом.

–иск злокачественных опухолей.

 ак и в случа€х с другими иммуномодулирующими средствами, механизм действи€ белимумаба может увеличивать потенциальный риск развити€ злокачественных опухолей. ¬ клинических исследовани€х не было отмечено различи€ в степени злокачественных опухолей в группах, получавших лечение белимумабом, и группах, получавших плацебо.

.

»ммунизаци€.

Ќе следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во врем€ лечени€ белимумабом, так как клиническа€ безопасность такого сочетани€ не была установлена. ќтсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. ¬ силу механизма своего действи€ белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Ёффективность вакцинации у пациентов, получающих белимумаб, неизвестна. Ќемногочисленные данные позвол€ют предположить, что белимумаб оказывает незначительное вли€ние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначени€ белимумаба.

ѕрименение при беременности и лактации.

Ѕеременность. ƒанные об использовании белимумаба у беременных женщин ограничены; официальных исследований не проводилось. јнтитела к иммуноглобулину G (IgG), в том числе белимумаб, могут проходить через плацентарный барьер. Ѕелимумаб не следует назначать во врем€ беременности. ∆енщинам детородного возраста следует соблюдать меры дл€ предохранени€ от беременности во врем€ лечени€ белимумабом. ¬о врем€ применени€ белимумаба и как минимум в течение 4 мес€цев после последнего введени€ препарата следует использовать эффективные методы контрацепции.

¬ исследовани€х на животных не было вы€влено пр€мого или опосредованного вредного воздействи€ препарата в отношении токсичности дл€ организма матери, течени€ беременности или внутриутробного развити€ плода. —в€занные с введением препарата изменени€ в организме детенышей обезь€н ограничивались обратимым снижением числа ¬-лимфоцитов. Ћактаци€

данные относительно выделени€ белимумаба с молоком у женщин или всасывани€ белимумаба в системный кровоток из кишечника ребенка после кормлени€ отсутствуют. “ем не менее, было определено наличие белимумаба в грудном молоке €ванских макак. Ѕезопасность использовани€ белимумаба во врем€ лактации не установлена.

—пособ применени€ и дозы.

–екомендуема€ доза составл€ет 10 мг/кг в дни лечени€ 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. ѕрепарат следует вводить неопределенно долго.

»нфузи€ белимумаба должна осуществл€тьс€ в течение 1 часа. ѕрепарат Ѕенлиста не должен вводитьс€ внутривенно струйно.

ѕри возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введени€ может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. »нфузию следует немедленно прервать, если у пациента развиваетс€ угрожающа€ жизни нежелательна€ реакци€.

ѕеред инфузией белимумаба может быть проведена премедикаци€ с применением блокаторов Ќ-гистаминовых рецепторов совместно с применением жаропонижающего средства или без него.

ѕрепарат Ѕенлиста вводитс€ внутривенно капельно, перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести.

ѕрепарат Ѕенлиста не содержит консервантов, поэтому растворение и последующее разведение препарата должно проводитьс€ в асептических услови€х. ƒайте флакону нагретьс€ до комнатной температуры в течение 10-15 мин. 120 мг белимумаба во флаконе дл€ однократного применени€ необходимо растворить в 1,5 мл стерильной воды дл€ инъекций дл€ достижени€ конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе дл€ однократного применени€ необходимо растворить в 4,8 мл стерильной воды дл€ инъекций дл€ достижени€ конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл.

—трую воды дл€ инъекций необходимо направл€ть на стенку флакона дл€ максимального уменьшени€ образовани€ пены. —одержимое флакона в услови€х комнатной температуры следует аккуратно перемешать круговыми движени€ми в течение 60 с. ѕосле этого флакон необходимо оставить сто€ть на столе в течение 5 мин, а потом снова следует перемешать содержимое флакона в течение 60 с и оставить его сто€ть в течение 5 мин. ќписанные процедуры перемешивани€ и отстаивани€ содержимого флакона повтор€ют до тех пор, пока лиофилизат не растворитс€ полностью. Ќе встр€хивайте флакон.

ѕроцесс растворени€ обычно занимает от 10 до 15 мин после добавлени€ стерильной воды, но он может продлитьс€ до 30 мин. «ащищайте полученный раствор от солнечного света.

≈сли дл€ растворени€ белимумаба используетс€ механическое устройство, скорость вращени€ не должна превышать 500 об/мин, а врем€ вращени€ флакона не должно превышать 30 мин.

¬осстановленный раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. ќднако допускаетс€ присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха.

ѕолученный раствор разводитс€ до 250 мл 0,9 % физиологическим раствором натри€ хлорида дл€ внутривенных инфузий.

5 % раствор декстрозы дл€ внутривенного введени€ с белимумабом несовместим и поэтому не должен использоватьс€.

»з инфузионной емкости, содержащей 250 мл физиологического раствора натри€ хлорида, извлеките объем, равный объему раствора белимумаба, требующегос€ дл€ введени€ дозы препарата, рассчитанной дл€ данного пациента. «атем добавьте необходимый объем полученного раствора белимумаба в эту емкость дл€ инфузий. јккуратно переверните емкость, чтобы перемешать раствор. ќстатки неиспользованного раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы.

ѕеред использованием визуально проверьте наличие в растворе нерастворенных частиц и изменение окраски. ”тилизируйте раствор, если в нем присутствуют нерастворенные частицы или наблюдаетс€ изменение окраски раствора.

≈сли раствор препарата не использован сразу же, он должен быть защищен от пр€мых солнечных лучей и хранитьс€ в холодильнике при температуре от 2 ∞— до 8 ∞—. |–азведенный в физиологическом растворе натри€ хлорида препарат может хранитьс€ не |более 8 часов при температуре от 2 ∞— до 8 ∞— или при комнатной температуре.

ќсобые группы пациентов.

ƒети.

ѕрименение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. ƒанные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют.

ѕациенты пожилого возраста.

Ќесмотр€ на то, что данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены, проводить коррекцию дозы не рекомендуетс€.

ѕациенты с нарушением функции почек.

ќфициальных исследований использовани€ белимумаба дл€ лечени€ пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. »зучение действи€ белимумаба проводилось у ограниченного числа пациентов с — ¬ и €влени€ми  почечной недостаточности.  оррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуетс€.

ѕациенты с нарушением функции печени.

ќфициальных исследований применени€ белимумаба дл€ лечени€ пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. ќднако согласно результатам клинических исследований функциональное состо€ние печени не оказывало значимого вли€ни€ на фармакокинетику белимумаба. ”читыва€ данные результаты, а также тот факт, что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

ѕобочное действие.

Ќежелательные €влени€, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. „астота встречаемости определ€етс€ следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включа€ отдельные случаи).  атегории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

„астота встречаемости нежелательных €влений.

—о стороны иммунной системы. „асто: реакци€ гиперчувствительности. Ќечасто: анафилактическа€ реакци€, ангионевротический отек.

—о стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. „асто: сыпь.

ќбщие реакции и реакции в месте введени€. „асто: лихорадка, инфузионные реакции, крапивница.

“акже у пациентов отмечались следующие нежелательные €влени€: тошнота, диаре€, гипертерми€, инфекции, бронхит, цистит, назофарингит, фарингит, депресси€, бессонница, мигрень, лейкопени€, боль в конечност€х. ѕричинно-следственна€ св€зь данных нежелательных €влений с применением препарата не установлена.

” 0,4 % пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, св€занные с введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата.  ак правило, такие реакции наблюдались во врем€ первой инфузии.

ѕередозировка.

¬ клинической практике случаев передозировки белимумаба не наблюдалось. ” пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличени€ частоты или т€жести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами.

»сследований межлекарственных взаимодействий белимумаба с другими препаратами не проводилось. ¬ клинических испытани€х у пациентов с — ¬ одновременное назначение микофенолата мофетила, азатиоприна, гидроксихлорохина, метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов √ћ√- ој редуктазы не оказывало существенного вли€ни€ на действие белимумаба. ѕрепарат несовместим с декстрозой.

ќсобые указани€ и меры предосторожности при применении.

»нфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. ¬ведение белимумаба может привести к развитию реакций, св€занных с введением препарата, и реакций гиперчувствительности. ¬ случае развити€ т€желой реакции введение белимумаба необходимо прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

ѕеред инфузией белимумаба может быть проведена премедикаци€ с применением блокаторов Ќ-гистаминовых рецепторов совместно с применением жаропонижающего

средства или без него. ѕо данным клинических исследований, серьезные реакции, св€занные с введением препарата, и реакции гиперчувствительности развивались менее чем у 1 % пациентов и включали в себ€ анафилактические реакции, брадикардию, гипотензию, ангионевротический отек и одышку. »нфузионные реакции чаще развивались во врем€ проведени€ первых двух инфузий, с каждой последующей инфузией отмечалась тенденци€ к уменьшению числа реакций.

¬ли€ние на способность управл€ть автомобилем или движущимис€ механизмами.

»сследований вли€ни€ белимумаба на способность вождени€ автомобил€ или управлени€ механическими средствами не проводилось. ‘армакологические характеристики белимумаба дают основани€ считать, что он не оказывает отрицательного вли€ни€ на способность осуществл€ть такие виды де€тельности.

ѕри рассмотрении вопроса о способности пациента выполн€ть задачи, требующие повышенной концентрации внимани€, сложных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состо€ние пациента и профиль безопасности белимумаба.

‘орма выпуска.

Ћиофилизат дл€ приготовлени€ концентрата дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий, 120 мг, 400 мг. ѕо 120 мг белимумаба или по 400 мг белимумаба во флаконе из прозрачного бесцветного стекла (тип I, ≈вр.‘.), укупоренном пробкой из бутилового каучука и обкатанном алюминиевым колпачком. ѕо 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

—рок годности.

5 лет. Ќе примен€ть после истечени€ срока годности, указанного на упаковке.

’ранение.

’ранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 ∞—. Ќе замораживать.

’ранить в оригинальной упаковке до момента использовани€. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

“ранспортирование.

“ранспортировать при температуре от 2 до 8 ∞—, защища€ от света. Ќе замораживать.

”слови€ отпуска.

ѕо рецепту. 

ѕроизводитель.Ђ’оспира »нк.ї, —Ўј, владелец –” «јќ Ђ√лаксо—мит л€йн “рейдингї.

 




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы