—олирис (экулизумаб - ћј к белку —5 комплемента человека, лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии)



»нструкци€ по применению:

—ќЋ»–»—Ѓ

–егистрационный номер: Ћѕ-001159 от 11.11.2011.

“орговое название. —олирис.

ћЌЌ: экулизумаб (eculizumab)

Ћекарственна€ форма.  онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузии.

—остав.

1 мл препарата содержит:

активное вещество: экулизумаб 10,0 мг; вспомогательные вещества: натри€ дигидрофосфата моногидрат 0,46 мг, натри€ гидрофосфата гептагидрат 1,78 мг, натри€ хлорид 8,77 мг, полисорбат-80 0,22 мг, вода дл€ инъекций до 1,0 мл.

ќписание. ѕрозрачный бесцветный раствор.

’арактеристика препарата.

Ёкулизумаб €вл€етс€ гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом - каппа-иммуноглобулином (IgG2/4k), который св€зываетс€ с белком —5 комплемента человека и подавл€ет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. јнтитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и т€желой цепей человеческого антитела. ¬ состав экулизумаба вход€т две т€желые цепи, по 448 аминокислот в каждой, и две легкие цепи, по 214 аминокислот в каждой. ћолекул€рна€ масса составл€ет 147870 ƒа. Ёкулизумаб продуцируетс€ в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищаетс€ с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. ¬ процессе производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удалени€ вирусов.

‘армакотерапевтическа€ группа. »ммунодепрессивное средство.

 од ATX: L04AA25.

‘армакологическое действие.

‘армакодинамика.

Ёкулизумаб подавл€ет терминальную активность комплемента человека, облада€ высокой аффинностью к его —5-компоненту.  ак следствие, полностью блокируетс€ расщепление компонента —5 на —5а и —Sb и образование терминального комплекса комплемента —Sb-9. “аким образом, экулизумаб восстанавливаетргул€циюактивности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных Ц пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ѕЌ√). — другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождаетс€ повышенной частотой развити€ инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. ѕри этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых дл€ опсонизации микроорганизмов и выведени€ иммунных комплексов. Ќазначение больным препарата —олирис сопровождаетс€ быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. ” большинства больных ѕЌ√ концентраци€ экулизумаба в плазме крови пор€дка 35 мкг/мл достаточна дл€ полного ингибировани€ внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

–езультаты экспериментальных исследований не показали наличи€ перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. √енотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и вли€ние на фертильность у животных не изучались.

Ёффективность и безопасность препарата —олирис у больных ѕЌ√ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследовани€ (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследовани€ (Sheperd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследовани€, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследовани€ 2-ой фазы.

” пациентов, получавших препарат —олирис, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (Ћƒ√).  ак следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержани€ гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузи€х. ѕациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Ќаблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.

‘армакокинетика.

ћетаболизм.„еловеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепл€ютс€ до небольших пептидов и аминокислот.

¬ыведение.Ќе проводилось специальных исследований дл€: оценки путей выведени€ экулизумаба.»з-за большой молекул€рной массы (148 кƒ) экулизумаб не экскретируетс€ в неизмененном виде с мочой. —редний клиренс составл€ет 0,31 ± 0,12 мл/час/кг, средний объем распределени€ - 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведени€ - 11,3 ± 3,4 дней. »сход€ из этих данных, равновесное состо€ние достигаетс€ через 49-56 дней. ‘армакодинамическа€ активность экулизумаба пр€мо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. ѕри поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови > 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полна€ блокада гемолитической активности.

«ависимость фармакокинетики препарата —олирис от пола, возраста, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

ѕоказани€ к применению.

ѕароксизмальна€ ночна€ гемоглобинури€. Ёффективность лекарственного препарата —олирис подтверждена только у пациентов с ѕЌ√, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов.

ѕротивопоказани€.

Х ѕовышенна€ чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождени€ или другим компонентам препарата.

Х јктивна€ инфекци€ или бактерионосительство Neisseria meningitidis.

Х ќтсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.

Х ”становленный или подозреваемый врожденный дефицит комплемента.

— осторожностью.

”читыва€ механизм действи€ препарата —олирис, он должен с осторожностью назначатьс€ больным с активными системными инфекци€ми.

” больных с нарушени€ми функции печени и почек в св€зи с отсутствием клинического опыта.

ѕрименение при беременности и в период грудного вскармливани€.

Ќе проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. »звестно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в св€зи с чем, экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. —олирис не следует примен€ть во врем€ беременности, за исключением тех случаев, когда польза дл€ матери превышает возможный риск дл€ плода. ∆енщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во врем€ лечени€ препаратом —олирис и в течение 5 мес€цев после его завершени€.

Ќе установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуетс€ отменить грудное вскармливание во врем€ лечени€ препаратом и в течение 5 мес€цев после его завершени€ (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї).

—пособ применени€ и дозы.

¬нутривенно капельно в течение 25-45 минут.

 урс лечени€ включает  5-недельный  начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Ќачальный цикл: 600 мг препарата —олирис 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю.

ѕоддерживающа€ фаза: 900 мг препарата —олирис назначают каждые 14±2 дней. ƒл€ внутривенного введени€ разведенного раствора препарата —олирис необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Ќет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во врем€ введени€. ѕосле окончани€ введени€ препарата наблюдение за пациентом должно продолжатьс€ в течение 1 часа. ≈сли нежелательные €влени€ развиваютс€ во врем€ введени€ препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введени€ по усмотрению врача. ѕри уменьшении скорости введени€ препарата —олирис, общее врем€ инфузии не должно превышать 2 часов.

ќсобенности применени€ у отдельных групп пациентов.

ƒети и подростки. Ќедостаточно клинического опыта использовани€ препарата —олирис у детей до 18 лет. ќграниченный опыт лечени€ детей в возрасте от 12 до 17 лет не вы€вил различий в профиле безопасности по сравнению с взрослыми больными.

ѕожилые пациенты. ѕрепарат можно назначать пациентам старше 65 лет. ѕожилым больным не требуетс€ специального режима дозировани€ несоблюдени€-специальных предосторожностей хот€ клинический опыт лечени€ этой возрастной группы больных ограничен.

ѕрименение у пациентов с нарушени€ми функций почек. —пециальных исследований эффективности и безопасности препарата —олирис у больных с нарушением функции почек не проводилось (см. раздел Ђ— осторожностьюї).

ѕрименение у пациентов с нарушени€ми функций печени. —пециальных исследований эффективности и безопасности препарата —олирис у больных с нарушени€ми функций печени не проводилось (см. раздел Ђ— осторожностью).

–екомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии.

Ќе смешивать препарат —олирис дл€ внутривенного введени€ вместе с другим препаратом в одном шприце или флаконе.

»спользу€ стерильный шприц с иглой наберите все содержимое флакона/флаконов с препаратом —олирис и перенесите рекомендуемую дозу во флакон с раствором дл€ инфузий. –азведите препарат —олирис до конечной концентрации 5 мг/мл с помощью 0,9% раствора натри€ хлорида, 0,45% раствора натри€ хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) дл€ инъекций.  онечный объем разведенного препарата —олирис до конечной концентрации 5 мг/мл составл€ет 120 мл (дл€ дозы 600 мг) и 180 мл (дл€ дозы 900 мг).

√отовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. ≈сли раствор окрашен или в нем определ€ютс€ видимые включени€, его использование не допускаетс€. √отовый раствор хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 ∞—. Ќепосредственно перед введением необходимо осторожно покачать содержимое флакона дл€ инфузии дл€ того, чтобы препарат и растворитель смешались. “емпература раствора во врем€ инъекции должна составл€ть 20-25∞—.

ѕобочное действие.

ƒанные клинических исследований.

Ќа основе сводных данных клинических исследований по 195 пациентам, получавшим экулизумаб, наиболее частыми (≥ 5 %) нежелательными €влени€ми при лечении экулизумабом €вл€лись головна€ боль, головокружение, тошнота и повышение температуры тела.

Ќиже представлены сводные данные о нежелательных реакци€х, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов получавших экулизумаб в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ¬ќ« по частоте встречаемости: Ђочень частої (≥1/10); Ђчастої (≥1/100, <1/10); Ђнечастої (≥1/1000, <1/100), Ђредкої ≥1/10000, <1/1000) и Ђочень редкої (<1/10000).

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопени€; нечасто - коагулопати€, агглютинаци€ эритроцитов.

ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€: нечасто -миелодиспластический синдром, меланома.

Ќарушени€ со стороны сердца:нечасто - ощущение сердцебиени€.

Ќарушени€ со стороны сосудов:нечасто - гематома, снижение артериального давлени€, Ђприливыї крови.

Ќарушени€ со стороны органа слуха и лабиринтные нарушени€: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Ќарушени€ со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.

Ќарушени€ со стороны органа зрени€: нечасто - раздражение конъюнктивы, не€сное зрение.

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, запор, диаре€, диспепси€, тошнота, рвота;  нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€: нечасто - снижение аппетита, анорекси€.

Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей: нечасто - желтуха.

Ќарушени€ со стороны нервной системы: очень часто - головна€ боль; часто - периферическое головокружение, дисгези€, парастезии; нечасто - обморок.

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, риноре€.

Ќарушени€ психики: нечасто - необычные сновидени€, тревога, депресси€, бессонница, перепады настроени€, нарушени€ сна.

Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щих путей: часто -дизури€; нечасто - нарушение функции почек.

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеци€, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпани€.

Ќарушени€ со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралги€, боль в спине, миалги€, боль в шее, боли в конечност€х; нечасто - боли в кост€х, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

»нфекционные и паразитарные заболевани€: часто-инфекции верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевывод€щих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто -инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспалени€ подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанна€ эрекци€; нечасто - нарушени€ менструального цикла.

ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введени€, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введени€.

Ћабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

ƒополнительна€ информаци€.

√оловна€ боль легкой и среднет€желой интенсивности €вл€лась самой частой нежелательной реакцией на экулизумаб и наблюдалась только в период начала лечени€. —лабость отмечалась с частотой 5% и выше у больных, получавших —олирис. ќбобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом —олирис (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ѕЌ√г, а также данных: 195 больных ѕЌ√, вы€вил 3 случа€ менингококковой инфекции; 2 случа€ - у вакцинированных больных ѕЌ√, 1 случай - у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.

ѕри анализе данных всех больных ѕЌ√, участвовавших в клинических исследовани€х, не отмечено различий в частоте инфекционных осложнений различного вида и различной т€жести между получавшими —олирис и плацебо.

ѕередозировка.

—лучаи передозировки экулизумаба неизвестны.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами.

‘армацевтическое. ѕрепарат —олирис допускаетс€ смешивать только с 0,9% раствором натри€ хлорида, 0,45% раствором натри€ хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) дл€ инъекций.

ќсобые указани€.

ѕрименение препарата —олирис должно проводитьс€ под наблюдением врача-гематолога.

Ќе вводить препарат внутривенно струйно!

—олирис не оказывает вли€ни€ на апластический компонент анемии у больных ѕЌ√.

ћенингококкова€ инфекци€.ћеханизм действи€ препарата —олирис предполагает повышение риска развити€ менингококковой инфекции (Neisseriameningitidis) на фоне его применени€. ¬ качестве патогенных могут рассматриватьс€ любые серотипы, включа€ и нетипичные, например Y, W135 и X. ƒл€ того, чтобы уменьшить веро€тность инфицировани€, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применени€ препарата —олирис, а также ревакцинацию согласно существующим в –‘ стандартам. Ќаиболее предпочтительна конъюгированна€ тетравалентна€ вакцина против серотипов ј, —, Y и W135. ¬ р€де случаев вакцинаци€ не оказывает достаточного защитного действи€. ѕри выборе антибактериального препарата дл€ лечени€ этого осложнени€ необходимо строго следовать официальным рекомендаци€м. ¬се больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратитьс€ за медицинской помощью.

ƒругие системные инфекции. ћеханизм действи€ препарата —олирис также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хот€ данные клинических исследований не вы€вили различий в частоте, т€жести или локализации инфекций у больных, получавших —олирис и плацебо. “ем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечени€ препаратом —олирис и ее возможных симптомах.

»нфузионные реакции. ¬нутривенное введение препарата —олирис, как, и введение других белковых препаратов, может - сопровождатьс€ реакци€ми гиперчувствительности, включа€ анафилаксию. Ќесмотр€ на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом —олирис, в случае развити€ т€желой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическа€ терапи€.

»ммуногенностъ. Ќизкий титр антител определ€лс€ у больных как на фоне лечени€ препаратом —олирис (3,4%), так и при приеме плацебо (4,8%). ” больных, получавших —олирис, не зарегистрировано ни одного случа€ по€влени€ нейтрализующих антител. Ќе обнаружено коррел€ции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действи€.

»ммунизаци€. ƒо начала терапии препаратом —олирис всем больным ѕЌ√ рекомендуетс€ пройти полную вакцинацию в соответствии с Ќациональным календарем проведени€ профилактических прививок.  роме того, по крайней мере, за 2 недели до начала лечени€ препаратом —олирис, всем больным в об€зательном пор€дке должна быть введена менингококкова€ вакцина, предпочтительно тетравалентна€ конъюгированна€.

јнтикоагул€нтна€ терапи€. –екомендации по проведению антикоагул€нтной терапии не должны измен€тьс€ в св€зи с назначением препарата —олирис.

Ћабораторные тесты. ќпределение активности Ћƒ√ должно проводитьс€ каждые 12-16 дней дл€ контрол€ выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

ѕрекращение лечени€.

Ѕольные, дл€ которых- терапи€ препаратом —олирис была прекращена, должны находитьс€ под медицинским наблюдением дл€ обеспечени€ контрол€ за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. ѕризнаками т€желого гемолиза €вл€ютс€: активность Ћƒ√ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом —олирис, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% попул€ции клеток ѕЌ√ (при отсутствии эффекта разведени€ в случае гемотрансфузии) в течение недели или раньше, концентраци€ гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; по€вление стенокардии или нарастание ее т€жести; нарушени€ психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. ƒлительность наблюдени€ за больными, после прекращени€ приема препарата —олирис должна составл€ть не менее 8 недель.

¬ случае по€влени€ признаков т€желого гемолиза после прекращени€ лечени€ препаратом —олирис, рекомендуетс€ назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии попул€ци€ клеток ѕЌ√ >50% от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагул€нты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом —олирис. ƒанные наблюдени€ за 16 пациентами ѕЌ√, у которых терапи€ препаратом —олирис была прекращена, не вы€вили у них усилени€ интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

ƒл€ пациентов, наход€щихс€ на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5,00 ммоль натри€.

ќставшийс€ в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, так как в его состав не вход€т консерванты. Ќе допускаетс€ повторное использование шприца или игл. Ћюбой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требовани€м.

¬ли€ние на способность управлени€ автомобилем и работы с механизмами.

»сследовани€ по изучению вли€ни€ на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

‘орма выпуска.

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузии 10 мг/мл. 30 мл препарата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла (тип 1) вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейс€ пластмассовой крышкой типа Ђflip-offї. ѕо 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

”слови€ хранени€.

¬ защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 ∞—, не замораживать. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности.

2,5 года. Ќе использовать после даты истечени€ срока годности, указанной на упаковке.

”слови€ отпуска.

ќтпускают по рецепту.

ѕроизводитель. Ђƒ—ћ ‘армасьютиклс »нк.ї, —Ўј, выпускающий контроль качества Ђјлмак ‘арма —ервисиз Ћтд.ї, ¬еликобритани€, владелец –” Ђјлексион ‘арма »нтернешнл —арлї, Ўвейцари€.





ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы