“изабри (натализумаб - ћј к α4β1-интегрину, ингибитор молекул адгезии)



»нструкци€ по применению:

“»«јЅ–»

–егистрационный номер: Ћ—–-008582/10 от 23.08.2010.

“орговое название. “изабри

ћеждународное непатентованное название (ћЌЌ). Ќатализумаб.

Ћекарственна€ форма.  онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий

—остав.

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: натализумаб 20,0 мг/мл; вспомогательные компоненты: натри€ дигидрофосфата моногидрат, натри€ гидрофосфата гептагидрат, натри€ хлорид, полисорбат 80 (≈433), вода дл€ инъекций.

ќписание. Ѕесцветный прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

‘армакотерапевтическа€ группа. јнтитела моноклональные.

 од ATX: L04AA23.

‘армакологические свойства.

‘армакодинамика.

ѕрепарат “изабри содержит натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии. “изабри св€зываетс€ с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегос€ на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Ќатализумаб специфически св€зываетс€ с α4β1-интегрином, блокиру€ при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимс€ в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1).  роме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). ¬ли€ние на эти молекул€рные взаимодействи€ преп€тствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспалени€ паренхиматозных органов. ƒальнейший механизм действи€ натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных ткан€х путем подавлени€ взаимодействи€ α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. “аким образом натализумаб может подавл€ть воспалительную активность в пораженных ткан€х и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспалени€.

ѕовреждение тканей головного мозга при рассе€нном склерозе (PC) происходит при переходе активированных “-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (√ЁЅ). ћиграци€ лейкоцитов через √ЁЅ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. ¬заимодействие между α4β1 и его мишен€ми €вл€етс€ важным компонентом патогенеза формировани€ очагов воспалени€ в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспалени€. ѕри нормальных услови€х VCAM-1 не экспрессируетс€ в паренхиме головного мозга. ќднако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотели€ и, возможно, в глиальных клетках, наход€щихс€ вблизи очага воспалени€, регулируетс€ по механизму положительной обратной св€зи. ¬ услови€х воспалени€ ÷Ќ— при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в ткан€х ÷Ќ—. Ѕлокада молекул€рных взаимодействий α4β1 с его мишен€ми снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавл€ет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспалени€, тем самым снижа€ образование или замедл€€ увеличение объема поражени€ при PC.

ƒанные доклинического изучени€ безопасности.

ћногократно проведенные доклинические исследовани€ по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска дл€ человека и генотоксичности. ¬ большинстве исследований invivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуетс€ с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Ёти изменени€ были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.

¬ исследовани€х на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорени€ делени€ клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.

ѕри исследовании методом Ёймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не вы€влено. ѕри исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro, не вы€влено признаков цитотоксичности.

¬ исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные дл€ человека, не было вы€влено вли€ни€ натализумаба на репродуктивную способность самцов.

ƒл€ оценки вли€ни€ натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезь€нах Cynomolgus. Ёти исследовани€ не показали тератогенных эффектов или вли€ни€ на рост потомства. ¬ одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. ¬ исследовании на обезь€нах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Ёто €вилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. ¬ другом исследовании не было вы€влено вли€ни€ на частоту самопроизвольных абортов. »сследование на беременных самках обезь€н Cynomolgus показало вли€ние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Ёти изменени€ были св€заны с повышением экстрамедулл€рного кроветворени€ в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворени€ в печени. —нижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако признаков анемии у них не отмечено. ¬се изменени€ наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную дл€ человека, и приходили в норму после прекращени€ приема натализумаба.

” некоторых самок обезь€н Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительна€ концентраци€ натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделени€ натализумаба с грудным молоком у женщин.

‘армакокинетика.

—редн€€ максимальна€ сывороточна€ концентраци€ натализумаба после повторного внутривенного введени€ в дозе 300 мг больным PC была 110 ± 52 мкг/мл. —редн€€ стационарна€ концентраци€ натализумаба в период введени€ варьировала от 23 до 29 мкг/мл. ѕрогнозируемое врем€ достижени€ равновесной концентрации составл€ло приблизительно 36 недель.

¬ыборка дл€ фармакокинетического анализа включала более 1100 больных PC, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. »з них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. —реднее ± SD (стандартное отклонение) врем€ клиренса при стационарном состо€нии составл€ло 13,1 ±5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведени€ 16±4 дн€. ѕри анализе было исследовано вли€ние выборочных переменных, включа€ массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Ѕыло показано, что на распределение препарата вли€ют только масса тела и антитела к натализумабу. ќбнаружено, что масса тела вли€ет на клиренс натализумаба, причем это вли€ние меньше пропорционального; например 43% изменени€ массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34%. »зменени€ клиренса не имеют клинического значени€. ÷иркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами. ‘армакокинетика натализумаба у детей с PC или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

»сследовани€ фармакодинамики и эффективности плазмафереза дл€ снижени€ концентрации натализумаба в крови проводились с участием 12 пациентов с PC. –езультаты выведени€ препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8-дневным интервалом) составл€ли примерно 70 - 80%. Ёто сопоставимо с 40% вы€вленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. ¬ли€ние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

ѕоказани€ к применению.

“изабри показан дл€ монотерапии ремиттирующей формы рассе€нного склероза следующим группам больных:

Х ѕациентам с активным течением заболевани€, несмотр€ на лечение интерфероном бета. ƒанна€ группа пациентов может быть определена как группа пациентов, не поддающихс€ лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. ” них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 “2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (ћ–“) или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств дл€ ћ–“, содержащих гадолиний. ѕод пациентами Ђбез ответаї на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущими т€желыми обострени€ми даже при лечении продолжительностью менее года.

Х ѕациентам с быстро прогрессирующим т€желым ремиттирующим рассе€нным склерозом (т.е. перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на ћ–“ головного мозга, накапливающих контрастные средства дл€ ћ–“, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражени€ в режиме “2 по сравнению с результатами предыдущей ћ–“).

ѕротивопоказани€.

-  гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;

-  прогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€ (ѕћЋ);

-  повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состо€ни€ (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. также раздел Ђќсобые указани€ї);

-  одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата;

-  злокачественные новообразовани€, за исключением базальноклеточного рака кожи;

-  дети и подростки.

Ѕеременность и период грудного вскармливани€.

ƒанных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. »сследовани€ на животных показали репродуктивную токсичность. ¬озможный риск дл€ людей неизвестен. Ќе следует назначать натализумаб во врем€ беременности без крайней необходимости. ≈сли пациентка забеременеет во врем€ приема “изабри, терапию следует прекратить.

“изабри выдел€етс€ с грудным молоком. ѕациентки, получающие “изабри, должны прекратить кормление грудью.

—пособ применени€ и дозы.

“ерапи€ “изабри должна назначатьс€ и находитьс€ под посто€нным контролем врачей, специализирующихс€ на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждени€х, имеющих возможности проведени€ ћ–“.

ѕациентам, получающим “изабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. „ерез 2 года лечени€ пациентов следует повторно проинформировать о рисках применени€ “изабри, особенно о повышении риска ѕћЋ. ќ ранних признаках и симптомах ѕћЋ следует также информировать лиц, осуществл€ющих уход за пациентами.

¬ лечебных учреждени€х должно быть все необходимое на случай развити€ реакций гиперчувствительности и оборудование дл€ проведени€ ћ–“.

ѕосле разведени€ раствор вводитс€ в форме инфузии примерно в течение часа; во врем€ инфузии и в течение часа после нее больные должны оставатьс€ под наблюдением в св€зи с возможностью реакций гиперчувствительности. Ѕолюсное введение “изабри не допускаетс€.

ѕри отсутствии нарушений, св€занных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. ѕри наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернутс€ в норму.

Ќекоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Ёти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состо€ние, сохран€ющеес€ даже после их отмены. —ледовательно, перед назначением “изабри необходимо убедитьс€ в отсутствии иммунодефицита у больного.

ѕри отсутствии признаков улучшени€ через 6 мес€цев следует тщательно оценить целесообразность продолжени€ терапии.

ƒанные о безопасности и эффективности применени€ натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. –ешение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматьс€ только после оценки соотношени€ возможного риска и пользы.

¬зрослые. “изабри 300 мг вводитс€ внутривенно в виде инфузии один раз в 4 недели.

Ћица пожилого возраста. ѕрименение “изабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуетс€ из-за отсутстви€ данных о безопасности дл€ этой категории больных.

ƒети и подростки. “изабри противопоказан дет€м и подросткам.

Ѕольные с нарушением функции почек и печени. »сследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось. ћеханизм выведени€ и результаты изучени€ фармакокинетики позвол€ют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменени€ дозы.

ѕовторное введение.

Ёффективность и безопасность препарата при повторном введении не определ€ли.

ѕравила приготовлени€, введени€, хранени€ и утилизации препарата.

1. ѕеред разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Ќе используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию Ђбесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий растворї.

2. √отовьте раствор дл€ внутреннего введени€ в асептических услови€х. —нимите верхнюю крышку с флакона. ѕроколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата дл€ приготовлени€ раствора дл€ внутривенного введени€.

3. ƒобавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9% раствора натри€ хлорида. ќсторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Ќе встр€хивайте.

4. Ќе смешивайте “изабри с другими растворител€ми и препаратами.

5. ѕеред введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. –аствор с инородными примес€ми или изменением цвета непригоден дл€ использовани€.

6. –азведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не поздее чем через 8 часов после разведени€. ≈сли раствор хранилс€ при температуре 2-8∞— (не был заморожен!), перед инфузией дайте ему нагретьс€ до комнатной температуры.

7. –азведенный раствор вводитс€ в виде инфузии в течение приблизительно часа со скоростью около 2 мл/мин.

8. ѕосле завершени€ введени€ препарата промойте систему 0,9% раствором натри€ хлорида.

9.  аждый флакон предназначен только дл€ одноразового использовани€.

10.Ћюбой  неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требовани€ми.

ѕобочное действие.

¬о врем€ плацебоконтролируемого исследовани€ на 1617 больных PC, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные €влени€, приведшие к досрочному прекращению участи€, наблюдались у 5,8% больных, получавших натализумаб (и 4,8% получавших плацебо). «а 2 года исследовани€ побочные €влени€ отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные €влени€, расцененные как св€занные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. „астота побочных €влений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. –еакции были обозначены предпочтительными терминами, вз€тыми из медицинского словар€ дл€ нормативно-правовой де€тельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. »х частота была следующей: частые (>1/100, <1/10), редкие (>1/1000, <1/100). ¬ каждой группе нежелательные €влени€ разделены по частоте.

»нфекции и инвазии: частые - инфекции мочевывод€щих путей, назофарингит.

Ќарушени€ со стороны иммунной системы:  частые - крапивница, редкие -гиперчувствительность.

Ќарушени€ со стороны нервной системы: частые - головна€ боль, головокружение.

∆елудочно-кишечные нарушени€:частые - рвота, тошнота

 остно-мышечные нарушени€ и поражени€ соединительной ткани: частые - боль в суставах.

ќбщие нарушени€ и реакции в месте введени€: частые - озноб, лихорадка, утомл€емость.

–еакции на инфузию. ѕо данным 2-летнего контролируемого клинического исследовани€ на больных PC, €влени€ми, св€занными с инфузией, считали побочные €влени€, возникающие во врем€ инфузии или в течение 1 часа после ее завершени€. ќни наблюдались у 23,1% больных PC, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). явлени€, чаще наблюдавшиес€ в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел Ђ–еакции гиперчувствительностиї).

–еакции гиперчувствительности. ѕо данным двухлетнего контролируемого клинического исследовани€ на больных PC, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%. јнафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих “изабри. –еакции гиперчувствительности обычно возникают во врем€ инфузии или в течение часа после нее.

»ммуногенность. ¬о врем€ двухлетнего контролируемого клинического исследовани€ антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных PC. ÷иркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. ќднократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. ÷иркулирующие антитела уменьшают эффективность “изабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. ѕрочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и Ђприливыї крови. ѕри подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-мес€чной терапии либо в св€зи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. ”читыва€ возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

»нфекции, включа€ ѕћЋ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами.

ѕо данным двухлетнего контролируемого клинического исследовани€ на больных PC частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. ѕрирода инфекций в обеих группах была примерно сходной. —ообщалось о случае диареи, обусловленной сryptosporidium. ¬о врем€ других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. ¬о врем€ клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного больша€ частота герпесвирусной инфекции (вирус опо€сывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. ¬ ходе раннего постмаркетингового наблюдени€ зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Ѕольша€ часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом, и при соответствующем лечении наступало выздоровление. ¬о врем€ клинических исследований зарегистрированы также случаи ѕћЋ. ќбычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. ¬о врем€ базовых клинических исследований зарегистрировано два случа€, включа€ один смертельный, у больных PC с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. ¬ другом испытании ѕћЋ развилась у пациента с болезнью  рона, длительно лечившегос€ иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер.

–азвитие ѕћЋ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших “изабри в виде монотерапии.

–еакции со стороны печени. «а период постмаркетингового наблюдени€ были получены спонтанные сообщени€ о случа€х серьезного поражени€ печени, повышении активности Ђпеченочных ферментовї и гипербилирубинемии.

«локачественные новообразовани€. Ќа прот€жении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. “ем не менее, чтобы полностью исключить вли€ние натализумаба на частоту возникновени€ злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследовани€.

¬ли€ние на лабораторные показатели. Ћечение “изабри сопровождаетс€ повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и €дерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. ѕовышени€ концентрации нейтрофилов не наблюдалось. ѕовышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остаетс€ в нормальных пределах. ¬о врем€ терапии “изабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1 х 106 /л). ќбычно в течение 16 недель после последней дозы “изабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменени€ не сопровождались клиническими симптомами.

ѕередозировка.

ќ случа€х передозировки не сообщалось.

¬заимодействие с лекарствами и другие формы взаимодействи€.

Ѕезопасность и эффективность “изабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. —опутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан. ” больных, получавших иммунодепрессанты, например, циклофосфамид и митоксантрон, возможно длительное снижение иммунитета, св€занное с повышенным риском ѕћЋ. Ќазначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановлени€ функции иммунной системы. ѕеред назначением “изабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы вы€вить возможные признаки иммунодефицита.

ѕо результатам 3-й фазы клинических исследований на больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. “аким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией “изабри.

Ќесовместимость.

Ќе следует смешивать “изабри с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9% раствора натри€ хлорида.

ќсобые указани€.

ѕрогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€ (ѕћЋ).

ѕрименение “изабри может повысить риск развити€ ѕћЋ и, как результат, привести к смертельному исходу или т€желой инвалидизации.

–иск возникновени€ ѕћЋ увеличивалс€ по мере продолжительности лечени€, особенно при лечении препаратом более 2 лет. ¬ насто€щее врем€ сведени€ о пациентах, получающих “изабри свыше 3 лет, ограничены, поэтому оценить риск возникновени€ ѕћЋ у данной группы пациентов в насто€щее врем€ невозможно. ¬ св€зи с повышением риска развити€ ѕћЋ врач и пациент должны в индивидуальном пор€дке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом “изабри. ѕеред началом работы с препаратом “изабри врач должен пройти обучение по программе Ђѕрименение препарата “изабри и наблюдение за пациентами, проход€щими лечениеї.

„ерез 2 года лечени€ пациентов следует вновь проинформировать о рисках применени€ “изабри, особенно о повышении риска ѕћЋ. “акже о ранних признаках и симптомах ѕћЋ следует информировать как пациентов, так и лиц, осуществл€ющих уход. Ќачинать терапию “изабри следует только при наличии результатов магнитно-резонансной томографии (ћ–“), проведенной не ранее, чем за 3 мес€ца до момента начала терапии. ƒанна€ ћ–“ €вл€етс€ базовой.

Ќеобходимо организовать регул€рное наблюдение за пациентом на всем прот€жении лечени€ с целью своевременного обнаружени€ по€влени€ новых неврологических симптомов, характерных дл€ ѕћЋ или ухудшени€ существующих.

ѕри по€влении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключени€ ѕћЋ.

Ћечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы вы€вить возможные симптомы неврологической дисфункции и, при их наличии, определить, типичны ли они дл€ PC и не €вл€ютс€ ли поводом дл€ подозрений на ѕћЋ. ¬ последнем и других сомнительных случа€х необходима дальнейша€ диагностика, включа€ ћ–“ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой ћ–“ до лечени€ натализумабом), исследование спинно-мозговой жидкости (—ћ∆) на наличие ƒЌ  полиомавируса (JC-вирус) и повторное неврологическое обследование. ≈сли ѕћЋ не подтверждаетс€, терапию натализумабом можно возобновить.

Ћечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ѕћЋ, которые могут остатьс€ незамеченными самим больным (например, симптомы когнитивных или психиатрических нарушений). —ледует посоветовать пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиес€ незамеченными пациентом. ѕри развитии ѕћЋ необходимо полностью прекратить терапию “изабри. ” больных с ѕћЋ на фоне иммунодепрессии после восстановлени€ иммунитета отмечаетс€ улучшение клинических исходов.

ѕћЋ и ¬оспалительный синдром восстановлени€ иммунитета (¬—¬»).

ѕрактически у всех пациентов, получавших лечение “изабри, с развитием ѕћЋ и последующей отменой “изабри, был отмечен ¬—¬». ƒл€ ускоренного снижени€ концентрации натализумаба при обнаружении ѕћЋ используют плазмаферез.

¬—¬» €вл€етс€ результатом восстановлени€ иммунитета у пациентов с ѕћЋ, который может привести к серьезным неврологическим осложнени€м, а также к смертельному исходу.

—ледует проводить тщательный мониторинг синдрома ¬—¬», который обычно развиваетс€ в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ѕћЋ, получавших “изабри, а также соответствующее противовоспалительное лечение во врем€ восстановлени€ от ѕћЋ.

ѕрочие инфекции условно-патогенными микроорганизмами.

ќписаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении “изабри, в основном при болезни  рона, иммунодефицитных состо€ни€х и сопутствующих заболевани€х, однако такие инфекции могут развитьс€ и в отсутствие сопутствующих заболеваний. »нфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных PC, получавших монотерапию “изабри.

ѕри назначении препарата необходимо помнить о возможности развити€ инфекции условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. ѕри подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию “изабри до исключени€ инфекции по результатам соответствующих исследований.

ѕри развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию “изабри.

ќбучающие руководства.

¬рачу следует обсудить преимущества и риски терапии “изабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. —ледует проинструктировать больных, что в случае развити€ инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении “изабри. ¬рачи должны объ€снить пациенту важность непрерывного лечени€, особенно, в первые мес€цы лечени€.

√иперчувствительность.

“изабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные общие реакции. Ёти реакции обычно развиваютс€ во врем€ инфузии или в течение часа после нее. –иск развити€ гиперчувствительности наибольший в начале инфузии, а также при повторном введении “изабри после долгого перерыва (три мес€ца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузии). ќднако риск развити€ реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии. Ѕольные должны оставатьс€ под наблюдением во врем€ инфузии и в течение часа после ее окончани€. ¬ лечебном учреждении должно быть все необходимое дл€ лечени€ реакций гиперчувствительности.

ѕри первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение “изабри и немедленно начать лечебные меропри€ти€.

Ѕольные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию “изабри.

—опутствующее или предыдущее лечение иммунодепрессантами.

Ѕезопасность и эффективность “изабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. —опутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан. ” больных, получавших иммунодепрессанты, например, циклофосфамид и митоксантрон, возможно длительное снижение иммунитета, св€занное с повышенным риском ѕћЋ. Ќазначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо дождатьс€ восстановлени€ функции иммунной системы. ѕеред назначением “изабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы вы€вить возможные признаки иммунодефицита.

ѕо результатам 3-й фазы клинических исследований на больных PC сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. “аким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией “изабри.

»ммуногенность.

”худшение симптомов заболевани€ или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. ѕри возникновении таких €влений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 недель; если результат остаетс€ положительным через 6 недель, следует прекратить терапию, поскольку посто€нное наличие антител снижает эффективность “изабри и повышает веро€тность реакций гиперчувствительности.

ѕоскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса “изабри повышаетс€ риск реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследовани€ через 6 недель остаетс€ положительным, возобновл€ть терапию не следует.

–еакции со стороны печени.

«а период постмаркетингового наблюдени€ были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные €влени€ со стороны печени. ѕоражение печени возможно в любое врем€ на прот€жении курса лечени€, даже после первой дозы. ¬ некоторых случа€х реакци€ возникла снова при возобновлении терапии “изабри. ” некоторых больных с заболевани€ми печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во врем€ терапии “изабри. Ќеобходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы вы€вить возможные нарушени€ функции печени и предупредить их о необходимости обратитьс€ к лечащему врачу при по€влении симптомов поражени€ печени, например, желтухи и рвоты. ѕри значительном поражении печени следует прекратить терапию “изабри.

ќтмена терапии “изабри.

≈сли лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохран€етс€ в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, привод€ к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введени€ последней дозы. ѕри назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. ѕо результатам клинических исследований, одновременное применение таких препаратов, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представл€ет угрозу дл€ безопасности. ƒанных о безопасности одновременного введени€ “изабри и иммунодепрессантов больным PC нет. ѕрименение этих препаратов вскоре после прекращени€ терапии натализумабом может привести к дополнительному иммунодепрессивному эффекту. Ёто следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращени€ терапии натализумабом необходим определенный период Ђвымывани€ї. ѕо данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов дл€ лечени€ рецидивов PC не повышают риск развити€ инфекций.

»сследований вли€ни€ препарата на способность управл€ть транспортными средствами и заниматьс€ другими видами де€тельности, требующими повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. »сход€ из механизма действи€ натализумаба, веро€тность его вли€ни€ на данные способности незначительна.

‘орма выпуска.

 онцентрат дл€ приготовлени€ раствора дл€ инфузий 20 мг/мл. ѕо 15 мл препарата во флакон из стекла (тип I), укупоренный бромбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком под обкатку, сверху закрытый крышкой, обеспечивающей контроль первого вскрыти€.

1 флакон с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с внутренними разделител€ми и перфорацией, нанесенной с наружной фронтальной стороны, обеспечивающей контроль первого вскрыти€.

”слови€ хранени€.

 онцентрат и готовый к применению раствор: при температуре 2-8 ∞— в защищенном от света месте. Ќе замораживать. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности.

 онцентрат: 4 года. √отовый к применению раствор: 8 часов. Ќе использовать по истечении срока годности.

”слови€ отпуска из аптек.

ѕо рецепту.

ѕроизводитель. Ђ’оспира »нк.ї, —Ўј, ¬ладелец –” ЂЅиоген јйдек Ћимитед.ї, ¬еликобритани€.




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы