—имзи€ (цертолизумаба пэгол - пегелированный фрагмент ћј к ‘Ќќ-α, лечение –ј)



»нструкци€ по применению:

—»ћ«»яЃ
–егистрационный номер
. Ћѕ-000008 от 20.10.2010.

“орговое название. —имзи€Ѓ.

ћЌЌ: ÷ертолизумаба пэгол (certolizumab pegol).

Ћекарственна€ форма. –аствор дл€ подкожного введени€.

—остав.

Ќа 1 мл препарата активное вещество: цертолизумаба пэгол 200,0 мг; вспомогательные вещества:натри€ ацетат 1,36 мг, натри€ хлорид 7,31 мг, вода дл€ инъекции до 1,00 мл.

ќписание. ѕрозрачна€ или опалесцирующа€ бесцветна€ или желтого цвета жидкость.

‘армакотерапевтическа€ группа.јнтитела моноклональные.
 од ј“’: L04AB05.

‘армакологические свойства.

÷ертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли (‘Ќќ-α). ‘Ќќ-α €вл€етс€ основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите и болезни  рона. ÷ертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ‘Ќќ-α человека (IC90 составл€ет 4 мг/мл дл€ ингибировани€ ‘Ќќ-α in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина (‘Ќќр).

ѕоказано, что ÷ертолизумаба пэгол дозозависимо нейтрализует мембранные рецепторы к ‘Ќќ-α, наход€щиес€ на поверхности клетки, и растворимые рецепторы. ѕри инкубации моноцитов с цертолизумабом пэголом показано дозозависимое снижение ‘Ќќ-α, вызванное липополисахаридами (Ћѕ—), и образованием »Ћ-1p (интерлейкина-lp) в моноцитах человека.

÷ертолизумаба пэгол не содержит комплементсв€зывающий Fc-фрагмент, который обычно присутствует в комплексном антителе, таким образом, ÷ертолизумаба пэгол не св€зывает комплемент, но про€вл€ет клеточную цитотоксичность in vitro котора€ зависит от присутстви€ антител. ÷ертолизумаба пэгол не стимулирует дегранул€цию нейтрофилов и апоптоз моноцитов или лимфоцитов периферической крови человека in vitro.

‘армакодинамика.

” больных ревматоидным артритом ‘Ќќ-α определ€етс€ в синовиальной жидкости и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что €вл€етс€ основным про€влением заболевани€.

Ѕиологическа€ активность, котора€ описана дл€ ‘Ќќ-α, включает регул€цию адгезии молекул клеток и хемокинов, главного комплекса гистосовместимости молекул I и II класса и пр€мую активацию лейкоцитов. ‘Ќќ-α стимулирует образование медиаторов воспалени€, включа€ »Ћ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота.

”величение концентрации ‘Ќќ-α играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развити€ ревматоидного артрита и болезни  рона. ÷ертолизумаба пэгол избирательно св€зываетс€ с ‘Ќќ-α, устран€€ его роль медиатора воспалени€. ѕри болезни  рона ‘Ќќ-α в значительной концентрации определ€етс€ в стенках кишечника, а его концентраци€ в содержимом кишечника отражает клиническую т€жесть заболевани€. ѕосле лечени€ цертолизумабом пэголом у больных болезнью  рона подтверждено снижение концентрации —-реактивного белка (—–Ѕ) в крови.

‘армакокинетика.

¬сасывание: ÷ертолизумаба пэгол медленно всасываетс€ из места введени€, достига€ максимальной концентрации в плазме крови через 54-171 ч после применени€ однократной дозы ÷ертолизумаба пэгола. јбсолютна€ биодоступность составл€ет около 80% (от 76 до 88%).

–аспределение: у больных ревматоидным артритом и болезнью  рона по данным попул€ционного анализа параметров фармакокинетики ÷ертолизумаба пэгола показано, что объем распределени€ препарата при достижении равновесных концентраций оцениваетс€ от 6 до 8 л.

ћетаболизм: метаболизм ÷ертолизумаба пэгола в клинических исследовани€х не изучалс€. ¬ экспериментальных исследовани€х на животных показано, что в основном выведение осуществл€етс€ почками.

¬ыведение: пэгилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликол€ (ѕЁ√) к белкам) способствует замедлению метаболизма и
выведению этих соединений из организма вследствие различных механизмов, включа€ снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности. ÷ертолизумаб пэгол €вл€етс€ Fab-фрагментом антитела, конъюгированного с ѕЁ√.  онъюгаци€ увеличивает период полувыведени€ (“1/2)  Fab-фрагмента до значени€, сопоставимого с “1/2 целого антитела.

 “1/2 цертолизумаба пэгола при внутривенном введении составл€ет около 14 дней. ” здоровых лиц скорость выведени€ цертолизумаба пэгола при внутривенном введении - от 9,21 мл/ч до 14,38 мл/ч. ” пациентов с болезнью  рона при подкожном введении клиренс цертолизумаба пэгола составл€л около 17 мл/ч.

ѕри подкожном введении цертолизумаба пэгола при ревматоидном артрите клиренс составил около 21,0 мл/ч.

ѕри сравнении больных с различной массой тела показано, что у больных с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у больных массой тела 40 кг и 120 кг соответственно.

Fab-фрагмент представл€ет собой сложную белковую структуру, в процессе его метаболизма образуютс€ простые белки и аминокислоты. ќсвобожденный ѕЁ√ быстро выводитс€  почками,  скорость  его  выведени€  не  установлена.  онцентраци€ цертолизумаба пэгола в плазме крови пропорциональна величине дозы.

ѕараметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью  рона не отличаютс€ от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

” пожилых больных не получено статистических различий фармакокинетических показателей по сравнению с молодыми больными.

—опутствующее применение метотрексата, других препаратов, полова€, расова€ принадлежность не оказывали существенного вли€ни€ на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у больных болезнью  рона и ревматоидным артритом. ћасса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали вли€ние на фармакокинетику препарата. “ем не менее, в ходе анализа не получено подтверждени€ преимущества применени€ более высоких доз. ѕрисутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3,6 раз.

ѕредполагаетс€, что у больных с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижаетс€, однако клинических наблюдений, позвол€ющих рекомендовать особый режим дозировани€ препарата при умеренной и т€желой почечной недостаточности, не проводилось.

»сследований по изучению фармакокинетики ÷ертолизумаба пэгола у больных с нарушени€ми функции печени не проводилось.

ѕоказани€ к применению.
–евматоидный артрит. Ћечение  ревматоидного  артрита  средней  и  высокой  активности  у  взрослых (монотерапи€ или в комбинации с базисными противовоспалительными средствами).
Ѕолезнь  рона. Ћечение болезни  рона у взрослых со средней и т€желой степенью т€жести заболевани€ при неэффективности терапии базисными противовоспалительными препаратами.

ѕротивопоказани€.

ѕовышенна€ чувствительность к цертолизумабу пэголу и другим компонентам, вход€щим в состав препарата; сепсис или риск возникновени€ сепсиса, включа€ хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, грибковые заболевани€ - гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез,  бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др., пневмоцистные и вирусные инфекции); умеренна€ и т€жела€ сердечна€ недостаточность (III-IV функционального класса (‘ ) по NYHA(классификаци€ американской ассоциации кардиологов)), беременность и период лактации; детский возраст (до 18 лет); одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.

— осторожностью.

’роническа€ сердечна€ недостаточность I-II‘ , состо€ни€ иммунодефицита, выраженные изменени€ клеточного состава крови (лейкопени€, тромбоцитопени€, панцитопени€ и др.), заболевани€, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатит и др.), почечна€ недостаточность умеренной и т€желой степени т€жести, рассе€нный склероз и другие демиелинизирующие заболевани€, пожилой возраст.

ѕрименение во врем€ беременности и в период лактации.

Ѕеременным не рекомендуетс€ лечение препаратом —имзи€  в св€зи с отсутствием опыта применени€ этого препарата во врем€ беременности. ∆енщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во врем€ лечени€ и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончани€. Ќе установлено, выдел€етс€ ли ÷ертолизумаба пэгол с грудным молоком. ќднако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому при лечении препаратом —имзи€ грудное вскармливание следует прекратить.

—пособ применени€ и дозы.
ѕодкожно.

Ћечение должно назначатьс€ и контролироватьс€ врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита или болезни  рона. ¬озможно самосто€тельное введение препарата пациентами после обучени€ технике подкожного введени€ препарата (см. далее инструкцию по введению) и под контролем медицинского персонала.

—имзи€  примен€етс€ в виде готового раствора 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл препарата).
–евматоидный артрит. Ќачальна€ рекомендуема€ доза составл€ет 400 мг в виде двух подкожных инъекций по 200 мг в один день на 1-й, 2-й и 4-й неделе лечени€, в дальнейшем 200 мг - 1 раз в 2 недели. ƒл€ поддерживающего лечени€ после достижени€ низкой активности заболевани€ рекомендуетс€ вводить 400 мг 1 раз в 4 недели.

Ѕолезнь  рона. Ќачальна€ рекомендуема€ доза составл€ет 400 мг в виде двух подкожных инъекции по 200 мг в один день на 1-й, 2-й и 4-й неделе лечени€; затем - 400 мг 1 раз в 4 недели. 

»нструкци€ по технике выполнени€ подкожной инъекции.
ѕодготовка к проведению инъекции.

ѕеред тем, как вводить препарат, необходимо убедитьс€ в следующем:

Х       Ќазвание препарата указано на упаковке и шприце

Х       —рок годности препарата не истек

Х       ÷елостность упаковки препарата не нарушена, защитные печати сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки

Х       ѕрепарат не был заморожен и не подвергалс€ воздействию пр€мых солнечных лучей

Х       —одержимое шприца прозрачно, цвет не изменен, в растворе отсутствуют видимые частицы.

≈сли все перечисленные требовани€ соблюдены, препарат может быть использован по назначению.  ажда€ упаковка препарата содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двум€ индивидуально упакованными спиртовыми тампонами. ƒл€ инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон. “акже необходимо дополнительно иметь 1 ватный тампон (не включен в комплект) и контейнер дл€ уничтожени€ использованных игл и шприцев, предназначенный дл€ предотвращени€ риска инфицировани€ и получени€ колющей травмы при работе с иглами.  ¬ каждом шприце содержитс€ доза препарата, достаточна€ дл€ одной инъекции (200 мг). ¬ соответствии с назначени€ми врача в первый день, возможно, ¬ам будет необходимо ввести препарат более одного раза. ≈сли препарат назначен в дозе 400 мг, то ввод€т по 200 мг 2 раза в один день (2 подкожные инъекции). ѕрепарат вводитс€
под кожу в области живота и передней поверхности бедра. ≈сли необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, права€ и лева€ сторона, или живот и бедро).

»звлеките упаковку из холодильника, поместите на чистую, хорошо освещенную ровную рабочую поверхность. ¬ыньте шприц с препаратом и оставьте его на 30 минут дл€ того, чтобы он нагрелс€ до комнатной температуры. ¬ыбор и подготовка места инъекции “щательно вымойте руки с мылом. ќпределите место дл€ инъекции, учитыва€ необходимость введени€ препарата в анатомически разные области. –ассто€ние между ранее используемыми местами инъекций должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Ќе вводите препарат в участки, где кожа повреждена или покраснела. ѕри инъекци€х под кожу передней брюшной стенки не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка.
„ередуйте места введени€ во избежание риска развити€ местных кожных реакций.

»спользуйте салфетку, содержащую спирт, дл€ обработки места инъекции. Ќе прикасайтесь к обработанному участку кожи до инъекции. »спользование предварительно заполненных шприцев. —нимите колпачок с иглы, пот€нув вверх за пластиковое кольцо. —облюдайте осторожность, не прикасайтесь к игле. ќтложите колпачок иглы в сторону.

ѕоверните шприц иглой вверх и удалите пузырьки воздуха из раствора, аккуратно постукива€ по шприцу и слегка надавлива€ на поршень. ƒопускаетс€ по€вление капли препарата из иглы.

ѕоверните шприц иглой вниз, не каса€сь иглой кожи рук и других участков тела. ƒержите шприц в одной руке, другой рукой соберите кожную складку обработанного заранее участка кожи. ¬ведите иглу под углом 45∞ к поверхности тела быстрым движением, но не примен€€ чрезмерного усили€. ѕридержива€ основание шприца, начните медленно т€нуть поршень вверх, чтобы убедитьс€, что игла не попала в кровеносный сосуд. ≈сли в шприце по€витс€ кровь, это означает, что ¬ы попали в кровеносный сосуд, вводить препарат в этом случае нельз€, иглу осторожно вынимают, и препарат выбрасывают. Ќе используйте этот шприц вновь. ≈сли кровь не по€вл€етс€ в шприце, медленно введите весь раствор подкожно, с
посто€нным небольшим усилием.  

«авершив введение препарата, извлеките иглу из кожи, не измен€€ угла наклона, затем приложите к месту инъекции ватный тампон на 10 секунд. Ќе протирайте место инъекции. ¬озможно небольшое кровотечение, дл€ его остановки при необходимости можно наложить пов€зку на место введени€. ≈сли необходимо проведение повторной инъекции, описанна€ выше процедура повтор€етс€ вновь дл€ введени€ следующих 200 мг препарата.

”тилизаци€ отходов. Ќикогда не используйте шприц и иглу повторно, не надевайте колпачок на иглу. »спользованные шприцы и иглы подлежать утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер дл€ последующего уничтожени€. ѕри наполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направл€ют на уничтожение. 

ѕобочное действие.

Ќаиболее серьезными побочными реакци€ми были инфекции, онкологические заболевани€ и сердечна€ недостаточность. ¬ контролируемых исследовани€х наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей (18%), кожные высыпани€ (9%) и инфекции мочевыделительной системы (8%).  ” больных ревматоидным артритом в контролируемых исследовани€х при лечении препаратом —имзи€  нежелательные реакции отмечены в 10,7% случаев, а в группе плацебо - в 6,6%.

Ќаиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относ€щиес€ к области Ђинфекций и инвазииї - у 15,5% больных, получающих препарат —имзи€, и у 7,6% больных группы плацебо; а также - Ђобщие нарушени€ и осложнени€, св€занные со способом введени€ препаратаї у 10,0% больных, получавших препарат —имзи€, и 9,7% - плацебо.

Ћечение прекратили в св€зи с развитием нежелательных реакций у 5% больных, получавших лечение препаратом —имзи€  и у 2,5% больных, не получавших препарат (группа плацебо). Ќаиболее часто лечение препаратом —имзи€ прекращали по следующим причинам: туберкулез (0,5%), гипертерми€, крапивница, пневмони€ и кожные высыпани€ (0,3%).

ѕри болезни  рона в контролируемых исследовани€х наиболее частыми нежелательными реакци€ми были следующие: инфекции верхних дыхательных путей (ринофарингит, ларингит, остра€ респираторна€ вирусна€ инфекци€ (ќ–¬»)) у 20% больных, получавших лечение препаратом —имзи€, и у 13% больных, не получавших препарат; инфекции органов мочевыделительной системы (цистит, бактериури€) у 7% больных, получавших препарат —имзи€, и у 6% - плацебо; артралги€ - у 6% больных, получавших препарат —имзи€, и у 4% - плацебо; головна€ боль - у 14,8% больных,
получавших препарат —имзи€  и у 13,5% - плацебо, боль в животе -у 9,3% больных, получавших препарат —имзи€, и у 8,8% - плацебо.

»з исследовани€ были исключены по причине выраженных нежелательных реакции 11,3% больных, получавших лечение препаратом —имзи€  и 12,6% - не получавших препарат. Ќаиболее часто такими реакци€ми были: диаре€ (0,4% и 0% соответственно), боль в животе (0,4% и 0,2%) и тошнота (0,4% и 0,2%).

ѕобочные реакции сгруппированы по частоте возникновени€: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включа€ отдельные сообщени€.

»нфекции и инвазии:часто - бактериальные инфекции (абсцесс), вирусные инфекции (вызванные вирусом герпеса, папилломавирусом, гриппа); нечасто - сепсис (включа€ полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включа€ оппортунистические).

ƒоброкачественные опухоли, злокачественные новообразовани€ и другие образовани€ (включа€ кисты и полипы):нечасто - солидные опухоли, немеланомный рак кожи, предраковые состо€ни€ (лейкоплаки€ слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включа€ папилломы); редко - лимфома, опухоли желудочно-кишечного тракта, меланома.

—о стороны системы кроветворени€ и лимфатической системы: часто - эозинофили€, эозинопени€, лейкопени€ (лимфопенн€ и нейтропени€); нечасто - анеми€, тромбоцитопени€, лимфаденопати€, тромбоцитоз; редко - панцитопени€, спленомегали€, эритроцитоз, морфологически измененные лейкоциты.

—о стороны иммунной системы: нечасто - васкулиты, — ¬ (системна€ красна€ волчанка), повышенна€ чувствительность к препарату, псориаз и родственные ему заболевани€, аллергические нарушени€, положительна€ реакци€ на аутоантитела; редко - ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточна€ болезнь, панникулит (включа€ узловатую эритему).

—о стороны эндокринной системы: редко - нарушение функции щитовидной железы. ћетаболические нарушени€: нечасто - электролитные нарушени€, дислипидеми€, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминеми€, гипопротеинеми€, гемосидероз.
ѕсихические нарушени€: нечасто - тревога (включа€ беспокойство), изменение настроени€ (и св€занные с ним симптомы); редко - суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агресси€.

—о стороны нервной системы:часто - головна€ боль (в том числе мигрень), нарушени€ чувствительности; нечасто - периферическа€ нейропати€, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - неврит слухового нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушени€, невралги€ тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновеси€, дисфони€, маскообразное выражение лица, нарушение сна; частота не известна - рассе€нный склероз.
—о стороны органа зрени€: нечасто - нарушение зрительного воспри€ти€ (включа€ снижение остроты зрени€), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит, нарушение слезотечени€.

—о стороны органа слуха:нечасто - вертиго; редко - снижение слуха, шум в ушах.

—о стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение артериального давлени€; нечасто - кардиомиопати€, сердечна€ недостаточность, ишемическа€ болезнь сердца, аритмии (включа€ мерцательную аритмию), учащенное сердцебиение, геморрагии, кровотечение, гиперкоагул€ци€ (“ЁЋј, тромбофлебит), обморок, снижение артериального давлени€, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, атриовентрикул€рна€ блокада, инсульт, атеросклероз, синдром –ейно, сетчатое ливедо, телеангиоэктазии.

—о стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот (и св€занные с ним симптомы), бронхиальна€ астма и ее про€влени€, одышка, застойные и воспалительные изменени€ в легких, кашель; редко - интерстициальные изменени€ в легких, пневмонит, изъ€звлени€ слизистой оболочки носа.

—о стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - асцит, симптомы болезни  рона (стенозирование), €звенное поражение и перфораци€ (различных отделов ∆ “), воспаление слизистой ∆ “, диспепси€, стоматит, симптомы раздражени€ брюшины, сухость слизистой оболочки полости рта и горла; редко - кишечна€ непроходимость, дисфаги€, анальные трещины, повышенна€ моторика кишечника.

—о стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатит, повышение активности Ђпеченочныхї ферментов; нечасто - цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко Чхолелитиаз. 

—о стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь; нечасто - алопеци€, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, €звенный дерматит, повышенна€ фоточувствительность, акне, участки депигментации, сухость кожи, поражени€ ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиаци€ и десквамаци€ кожи, буллезный дерматит, розовый лишай, стрии, нарушение структуры волос.

—о стороны опорно-двигательной системы: нечасто - артрит, нарушени€ функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

—о стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематури€, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропати€, нефрит.

—о стороны репродуктивной системы: нечасто - нарушени€ менструального цикла, маточное кровотечение, аменоре€, дисфункци€ молочных желез, азоосперми€; редко Ч преждевременные роды, выделени€ из влагалища, сексуальна€ дисфункци€, баланит. ƒругие: часто - гипертерми€, боль (неутонченной локализации), астени€, зуд (неутонченной локализации), кожные реакции в месте инъекции; нечасто Ч образование фистул (без уточнени€ локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, повышение потливости в ночное врем€,
Ђприливыї; повреждени€ кожных покровов, медленное заживление ран.
—о стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы ( ‘ ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывани€ крови, изменени€ общего анализа мочи; редко - повышение мочевой кислоты в крови.

»нфекции.

¬ контролируемых исследовани€х у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 0,91 пациентов в год у получавших лечение препаратом —имзи€ и у не получавших препарат - с частотой 0,72 пациента в год. »нфекции включали заболевани€ верхних дыхательных путей, вирусные герпетические заболевани€, инфекционные заболевани€ мочевывод€щей системы и нижних дыхательных путей.

¬ контролируемых исследовани€х случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом —имзи€ отмечено больше (0,06 пациентов в год), чем у не получавших лечение препаратом (0,02 пациентов в год). —ерьезные инфекционные заболевани€ включали: туберкулез, пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, пиелонефрит. Ќе установлено повышени€ риска инфекций с увеличением
продолжительности применени€ препарата —имзи€.

„астота инфекций в контролируемых исследовани€х у больных болезнью  рона составила 38,0% у получавших лечение препаратом —имзи€ и 30,0% - у больных, не получавших препарат. ¬ основном отмечались инфекционные заболевани€ дыхательных путей (20,0% у больных, получавших лечение препаратом —имзи€  и у 13,0% - плацебо). „астота развити€ клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 3,0% среди получавших лечение препаратом —имзи€ и у 1,0% - плацебо. —ерьезные инфекции включали как бактериальные, так и
вирусные заболевани€, пневмонию и пиелонефрит.

“уберкулез.

ѕрименение препаратов группы ингибиторов ‘Ќќ-α, может сопровождатьс€ развитием активности туберкулезного процесса, при лечении препаратом —имзи€ также имеютс€ сообщени€ о т€желых и летальных случа€х туберкулеза. ¬ завершенных и продолжающихс€ клинических исследовани€х по всем известным показани€м среди 5118 больных, которые получали лечение препаратом —имзи€, частота туберкулеза составила приблизительно 0,61 на 100 пациентов в год. Ќаибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. —ообщени€ включают
случаи легочного и диссеминированного туберкулеза. ¬ единичных случа€х Ч оппортунистические инфекции. ќтмечены случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекци€ми.

«локачественные и лимфопролиферативные заболевани€.

¬ контролируемых исследовани€х ингибиторов ‘Ќќ-α отмечена тенденци€ к увеличению частоты случаев злокачественных новообразований и лимфомы по сравнению с больными, не получающими ингибиторов ‘Ќќ-α. ” больных ревматоидным артритом из 2367 больных, которые получали препарат —имзи€ лимфома диагностирована у 3-х больных, что примерно в 2 раза чаще, чем ожидаемо в среднем в попул€ции. ” больных ревматоидным артритом, особенно при активности заболевани€, повышаетс€ риск развити€ лимфомы.

»з 2657 больных болезнью  рона, получавших препарат —имзн€1, зарегистрирован 1 случай лимфомы, и 1 случай лимфомы наблюдалс€ у больных, не получавших препарат —имзи€(из группы контрол€, включавшей 1319 больных). „астоту развити€ злокачественных новообразований и лимфомы в клинических
исследовани€х препарата —имзи€ не следует сопоставл€ть с результатами исследовании ингибиторов ‘Ќќ-α, и ожидаема€ распространенность этих заболеваний также не может быть предсказана при использовании в клинической практике. ” больных болезнью  рона, которым проводитс€ длительна€ терапи€ иммунодепрессантами, повышен риск развити€ лимфомы, по сравнению с попул€цией в целом, даже если им не проводитс€ лечение ингибиторами ‘Ќќ-α.

—ердечна€ недостаточность.

Ќа фоне лечени€ препаратом —имзи€ отмечены случаи возникновени€ и прогрессировать хронической сердечной недостаточности. ќни носили умеренный характер, диагностика проводилась в течение первого года лечени€ препаратом —имзи€.

»ммунна€ система.

ќбщее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату —имзи€, которые определ€лись как минимум однократно, составило 7,7% в исследовани€х препарата III фазы. ќколо 1/3 больных (2,6% от общей попул€ции) имели антитела с нейтрализующей активностью in vitro. ” больных, которым проводили лечение иммунодепрессантами (метотрексат), скорость образовани€ антител была ниже, чем у больных, которые их не получали. ќбразование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата —имзи€  в плазме крови, а у некоторых больных - с его более низкой эффективностью.

ѕри болезни  рона у получавших лечение препаратом —имзи€ общее число больных с положительной реакцией на антитела к препарату при длительной терапии составило 8%, и около 6% нейтрализовались in vitro. Ќе установлено очевидной взаимосв€зи между образованием антител и эффективностью препарата —имзи€  при его применении в соответствии с режимом дозировани€. ” больных с одновременным  применением иммунодепрессантов уровень образовани€ антител был ниже (3% и 11% соответственно).

ќбразование аутоантител.

ѕри болезни  рона в клинических исследовани€х у 4% больных, получавших препарат —имзи€, и у 2% больных, его не получавших, отмечено образование аутоантител. ¬ исследовани€х препаратов-ингибиторов ‘Ќќ-α, в том числе и при применении препарата —имзи€, у отдельных больных ревматоидным артритом отмечено по€вление аутоантител. ¬ исследовани€х как при ревматоидном артрите, так и при болезни  рона, случаи Ђволчаночноподобногої синдрома отмечены нечасто. ¬ли€ние длительного лечени€ препаратом —имзи€ на развитие аутоиммунного процесса не
установлено.

–еакции повышенной чувствительности.

¬озможно развитие следующих реакций повышенной чувствительности: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зуд€ща€ сыпь, одышка, Ђприливыї, снижение артериального давлени€, кожные реакции в месте введени€ препарата, ощущение недомогани€, гипертерми€, сыпь, сывороточна€ болезнь и обморок.

–еакции в месте введени€ препарата.

Ќаблюдались следующие симптомы: эритема, зуд, подкожна€ гематома, боль. —лучаев отмены препарата в св€зи с развитием местных реакций не отмечено.

ѕередозировка.

ћаксимально переносима€ доза цертолизумаба пэгола не установлена. ѕри подкожном введении препарата —имзи€ до 800 мг и внутривенном введении 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. ¬ случае возникновени€ симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состо€нием пациента и проведение симптоматической терапии.

¬заимодействие с другими лекарственными препаратами.

ќдновременное применение глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (Ќѕ¬ѕ) и анальгетиков, антибактериальных и противовирусных препаратов, а также иммунодепрессантов (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало вли€ни€ на параметры фармакокинетики препарата.

¬озможно значительное повышение частоты серьезных инфекций и нейтропении на фоне комбинированной терапии препарата —имзи€ с анакинрой, абатацептом, а также этанерцептом. —овместный прием препарата —имзи€ с этими препаратами не показал клинического преимущества и не рекомендуетс€.

ќсобые указани€.
»нфекции.

Ѕольные должны обследоватьс€ на наличие инфекций, в том числе хронических и местных очагов инфекции, до назначени€ препарата, в ходе лечени€ и после его окончани€, принима€ во внимание длительность лечени€ препаратом —имзи€ и большую продолжительность его “1/2. ѕациенты с впервые вы€вленной инфекцией на фоне лечени€ препаратом —имзи€ должны находитьс€ под тщательным наблюдением. ѕри применении препарата сообщалось о сепсисе, туберкулезе и т€желых инфекци€х, в том числе оппортунистических, включа€ инвазивные грибковые инфекции. ¬ случае
развити€ т€желой инфекции лечение следует прекратить.

ѕри назначении препарата следует тщательно оценить соотношение польза/риск и соблюдать осторожность у больных с рекуррентными инфекци€ми в анамнезе; у больных, которым провод€т сопутствующую иммуносупрессивную терапию; а также при таких состо€ни€х больных, которые могут €витьс€ предрасполагающими факторами развити€ инфекций, особенно при смене места жительства, поездках в эндемичные районы заболеваемости туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другим инфекционными заболевани€ми.

” больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевани€ могут носить стертый характер. ѕоэтому ранн€€ диагностика заболевани€, с учетом возможных нетипичных про€влений т€желых инфекционных заболеваний, особенно важна дл€ своевременного и правильного лечени€.
“уберкулез.

 ак при применении других ингибиторов ‘Ќќ-α у больных, получающих лечение препаратом —имзи€, отмечались случаи развити€ активного туберкулеза (включа€ милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевани€).

ƒо назначени€ препарата необходимо оценить соотношение польза/риск дл€ конкретного больного, учитыва€ факторы риска развити€ туберкулеза.
ƒо назначени€ препарата провод€т обследование дл€ исключени€ активного или латентного туберкулеза, которое включает изучение анамнеза больного с целью исключени€ перенесенного ранее туберкулеза, вы€влени€ возможных контактов с больными туберкулезом, а также получени€ данных о проведенной или продолжающейс€ иммуносупрессивной терапии. ¬сем больным провод€т туберкулиновый кожный тест и рентгенографию органов грудной клетки. Ќеобходимо учитывать, что в некоторых случа€х возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у больных с т€желым клиническим состо€нием и сниженным иммунным статусом. ѕри проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считаетс€ положительным, даже если ранее проводилась вакцинаци€ Ѕ÷∆ (бацилла  альметта-√ерсна). Ќеобходимо внимательно
изучить анамнез больного, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течени€, следует провести профилактический курс лечени€ туберкулеза до назначени€ препарата. “акже лечение показано больным при наличии факторов риска туберкулеза и отрицательном результате туберкулиновой  пробы. ¬ перечисленных случа€х необходима консультаци€ врача-фтизиатра, лечение проводитс€ при его активном участии.

¬ период лечени€ препаратом следует контролировать клиническое состо€ние больного, обраща€ внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильную лихорадку, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. ≈сли диагностирован туберкулез, лечение  препаратом пациенту не назначают, а провод€т необходимые противоэпидемические меропри€ти€ и лечение туберкулеза.

јктивный вирусный гепатит ¬.

—ообщалось о случа€х активного вирусного гепатита ¬ у больных, €вл€ющихс€ носител€ми данного вируса, которые получали ингибиторы ‘Ќќ-α, включа€ препарат —имзи€ . ¬ единичных случа€х заболевание сопровождалось летальным исходом. ѕеред назначением препарата больным, вход€щим в группу высокого риска заболевани€ гепатитом ¬, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. ќсобую осторожность следует соблюдать при назначении препарата больным носител€м вируса гепатита ¬. ѕри по€влении у таких больных симптомов активности гепатита ¬, применение препарата прекращают и провод€т необходимое лечение по поводу гепатита ¬.

¬ дальнейшем возобновление терапии препаратом провод€т с осторожностью, контролиру€ клиническое состо€ние и лабораторные показатели в период лечени€ и в течение 5 мес€цев после прекращени€ терапии.

¬акцинаци€.

∆ивые вакцины не следует вводить на фоне лечени€ препаратом —имзи€. Ќет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат. –екомендуетс€ проведение всех необходимых меропри€тий по вакцинации в соответствии с действующим национальным календарем прививок, если возможно, до начала лечени€ препаратом.

«локачественные и лимфопролиферативные заболевани€.

¬ клинических исследовани€х отмечена более высока€ частота развити€ злокачественных новообразований и лимфомы у получающих препарат —имзи€ по сравнению с больными группы плацебо. ќднако ограниченное число больных контрольной группы и непродолжительное врем€ их лечени€ не позвол€ют сделать однозначные выводы. ¬ исследовани€ не включали больных со злокачественными новообразовани€ми в анамнезе, а при вы€влении новообразований дальнейшее лечение препаратом —имзи€ не проводили. ѕоэтому у таких больных лечение препаратом рекомендуетс€ проводить с осторожностью. ” больных ревматоидным артритом, особенно в активной фазе заболевани€, также повышен риск развити€ лимфомы.
ѕри болезни  рона и других заболевани€х, когда проводитс€ иммуносупрессивна€ терапи€, также повышаетс€ риск развити€ лимфомы, даже если терапи€ ингибиторами ‘Ќќ-α не проводитс€.

—лучаи острого и хронического лейкоза известны при применении ингибиторов ‘Ќќ-α, причем у больных ревматоидным артритом риск лейкоза в 2 выше, чем в попул€ции в целом. »меютс€ сообщени€ о злокачественных новообразовани€х, в том числе с летальным исходом, у взрослых и детей (при начале лечени€ в возрасте до 18 лет), получавших лечение ингибиторами ‘Ќќ-α. ¬ половине этих случаев диагностированы лимфомы (’оджкина и неходжкинские). ќставшиес€ случаи включали злокачественные новообразовани€, в том числе и редкие, в р€де случаев сочетавшиес€
с терапией иммунодепрессантами. ќпухоли развивались в среднем через 30 мес€цев лечени€ (от 1 до 84 мес€цев). Ѕольшей части больных проводили терапию иммунодепрессантами. Ёта информаци€ получена в период после регистрации препарата из спонтанных сообщений и медицинских регистров.

’роническа€ обструктивна€ болезнь легких (’ќЅЋ).

¬ исследовании по изучению других препаратов группы ингибиторов ‘Ќќ-α у больных с  умеренной  и  т€желой  ’ќЅЋ  отмечают  повышение  риска  злокачественных

новообразований (с поражением легких, а также органов области головы и шеи) по сравнению с группой контрол€. ѕри указании в анамнезе у больных ’ќЅЋ на длительное курение рекомендуетс€ примен€ть ингибиторы ‘Ќќ-α с осторожностью, учитыва€ возможное повышение риска злокачественных новообразований.

’роническа€ сердечна€ недостаточность (’—Ќ).

¬ исследовани€х по изучению других препаратов группы ингибиторов ‘Ќќ-α имелись сообщени€ о случа€х развити€ хронической сердечной недостаточности. —ледует с осторожностью примен€ть препарат у больных с ’—Ќ I-Ќ‘ . ѕри вы€влении симптомов ухудшени€ течени€ ’—Ќ, препарат —имзи€ следует отменить.

–еакции повышенной чувствительности.

ѕри применении препарата возможны реакции повышенной чувствительности: ангионевротический отек, одышка, снижение артериального давлени€, сыпь, сывороточна€ болезнь и крапивница. ѕри возникновении т€желых реакций повышенной чувствительности следует немедленно прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

ѕоражение центральной нервной системы.

ѕеред назначением препарата рекомендуетс€ оценить соотношение польза/риск, и провести оценку неврологического статуса больных с тем, чтобы исключить демиелинизирующее заболевание. «арегистрированы случаи заболеваний центральной нервной системы, которые св€заны с изменением демиелинизации нервных волокон у взрослых пациентов, получающих препарат —имзи€. ѕрименение препарата у больных рассе€нным склерозом не изучали, в исследовани€х других ингибиторов ‘Ќќ-α при этом сопутствующем заболевании показана возможность его обострени€.

»ммуносупресси€.

¬ св€зи с тем, что ‘Ќќ-α участвует в процессах воспалени€ и способен модулировать клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом —имзи€ нельз€ исключить веро€тность угнетени€ иммунной системы организма и повышени€ риска инфекции и злокачественных новообразований. ќднако у взрослых больных ревматоидным артритом и болезнью  рона на фоне лечени€ препаратом не было вы€влено случаев снижени€ реакций гиперчувствительности замедленного типа, а также концентрации иммуноглобулина или изменени€ числа иммунокомпетентных клеток. ѕациентам,
которые имели контакт с больными ветр€ной оспой, следует временно прекратить применение препарата и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella Zoster.

ќбразование аутоиммунных антител.

Ћечение нейтрализующим, они обычно быстро исчезают.  оррел€ции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развити€ побочных реакций не отмечено.

” больных ревматоидным артритом (с положительным ревматоидным фактором) отмечены единичные случаи формировани€ дополнительных аутоантител в сочетании с Ђволчаночноподобнымї синдромом и кожными высыпани€ми, которые характерны дл€ подострой или дискоидной формы системной красной волчанки (— ¬) (данные клинического обследовани€ и биопсии). ѕри по€влении клинических симптомов, позвол€ющих предположить — ¬, следует прекратить лечение препаратом —имзи€.

√ематологические реакции.

—ообщалось о редких случа€х панцитопении и очень редких случа€х апластической анемии, в том числе со смертельным исходом. —ледует про€вл€ть осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе изменени€ клинического анализа крови. ¬се пациенты и их родственники должны быть осведомлены о том, что, если у пациента во врем€ лечени€ развиваютс€ признаки и симптомы, характерные дл€ инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительна€ лихорадка, ангина, гематомы, кровотечение, бледность кожных покровов), им следует немедленно обратитьс€ за медицинской помощью. ” таких пациентов рекомендуетс€ провести обследование, включа€ развернутый клинический анализ крови. ѕри подтверждении диагноза панцитопении лечение препаратом следует прекратить.

 омбинированна€ терапи€.

ѕри исследовании безопасности комбинированной терапии препаратом —имзи€ и метотрексатом неожиданных результатов не вы€влено. ƒолгосрочное изучение безопасности комбинированного лечени€ продолжаетс€. ƒанные о безопасности препарата —имзи€, который назначали вместе с метотрексатом, были сходными с данными из периодических отчетов по безопасности —имзи€  и метотрексата в отдельности. ƒолгосрочна€ безопасность при приеме в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследовалась.

” пожилых.

¬ клинических исследовани€х отмечена более высока€ частота инфекционных заболеваний у больных старше 65 лет, поэтому применение препарата —имзи€ у пожилых больных рекомендуетс€ с осторожностью

¬ли€ние на показатели свертываемости крови.

Ќа фоне применени€ препарата —имзи€  возможно ложноположительное повышение ј„“¬ (активированное частичное тромбопластиновое врем€) у больных с отсутствием нарушений свертываемости крови. ѕовышение ј„“¬ определ€лось различными методами, включа€ тест с волчаночным антикоагул€нтом. ¬ исследовани€х in vivo не установлено вли€ни€ препарата —имзи€  на показатели свертываемости крови. ѕри лечении препаратом —имзи€ следует внимательно оценивать показатели ј„“¬. ¬ли€ни€ на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое врем€, протромбин
и др.) не установлено.

¬ли€ние на способность управлени€ транспортными средствами и другими механизмами.

¬ период лечени€ препаратом —имзи€ возможно по€вление головокружени€, нарушени€ зрительного воспри€ти€ и ощущени€ усталости, что может оказывать неблагопри€тное вли€ние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому при по€влении указанных симптомов следует воздержатьс€ от выполнени€ видов де€тельности, требующих концентрации внимани€ и высокой скорости психомоторных реакций.

‘орма выпуска.

–аствор дл€ подкожного введени€ 200 мг/мл. ѕо   1,0  мл  препарата  в  однодозовые  шприцы  из  прозрачного  бесцветного боросиликатного стекла (тип I) с асимметричным упором дл€ пальцев и шток-поршнем с резиновым уплотнителем, снабженные инъекционной иглой из нержавеющей стали 25Gх 1/2 с резиновым защитным колпачком и внешним колпачком из полипропилена, оборудованным кольцом дл€ удобства вскрыти€. ѕо 2 шприца помещают в контурную упаковку из листового пластика (коррекс). ѕо 1 коррексу в комплекте с 2 индивидуально упакованными салфетками,
пропитанными изопропанолом 70 %, вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку-книжечку типа ЂЅумажникї.

”слови€ хранени€.

¬ защищенном от света месте при температуре от 2 до 8∞—. Ќе замораживать. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности.
2 года. Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ отпуска.
ѕо рецепту.

ѕроизводитель. Ђ¬еттер ‘арма-‘ертигунг √мб’ и  о.  √ї, √ермани€. ¬ладелец –” Ђё—Ѕ ‘арма —јї, Ѕельги€


ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы