–евлимид (леналидомид)



»нструкци€ по применению:

–≈¬Ћ»ћ»ƒ

–егистрационный номер: Ћ—–-003870/09 от 22.05.2009  (редакци€ от 13.06.2012).

“орговое название препарата: –евлимид.

ћЌЌ: Ћеналидомид (Lenalidomide).

Ћекарственна€ форма.  апсулы.

—остав. 1 капсула 5 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 5,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическа€ 40,0 мг, кроскармеллоза натри€ 6,0 мг, магни€ стеарат 2,0 мг; капсула (корпус / крышечка): титана диоксид 2,9079 % / 2,9079 %, желатин qsp100 % / qsp 100 %; чернила черные (TekPrintTM SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, кали€ гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 10 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическа€ 80,0 мг, кроскармеллоза натри€ 12,0 мг, магни€ стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка): краситель индиго кармин FD&c —иний 2 0,0000 % / 0,0468 %, краситель железа оксид желтый 0,1294 % / 0,2113 %, титана диоксид 2,1816 % / 1,6371 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrintЩ SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, кали€ гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 15 мг содержит:

активное вещество: леналидомид 15,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическа€ 80,0 мг, кроскармеллоза натри€ 12,0 мг, магни€ стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка): краситель индиго кармин FD&c —иний 2 0,0000 % / 0,0427 %, титана диоксид 2,9079 % / 1,9565 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrintЩSW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, кали€ гидроксид, краситель железа оксид черный.

1 капсула 25 м г содержит:

активное вещество: леналидомид 25,0 мг; вспомогательные вещества:лактоза 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическа€ 159,0 мг, кроскармеллоза натри€ 12,0 мг, магни€ стеарат 4,0 мг; капсула (корпус / крышечка):титана диоксид 2,9079 % / 2,9079 %, желатин qsp100 % / qsp100 %; чернила черные (TekPrintЩSW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, кали€ гидроксид, краситель железа оксид черный.

ќписание.

 апсулы 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы є 2 цилиндрической формы, состо€щие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета Ђ5 mgї (на корпусе) и ЂREVї (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

 апсулы 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы є 0 цилиндрической формы, состо€щие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета Ђ10 mgї (на корпусе) и ЂREVї (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

 апсулы 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы є 0 цилиндрической формы, состо€щие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета Ђ15 mgї (на корпусе) и ЂREVї (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

 апсулы 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы є 0 цилиндрической формы, состо€щие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета Ђ25 mgї (на корпусе) и ЂREVї (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

‘армакотерапевтическа€ группа. »ммуномодулирующее средство.

 од ATX: L04AX04.

‘армакологическое действие.

‘армакодинамика. –евлимид (леналидомид) €вл€етс€ ведущим соединением нового класса иммуномодул€торов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ћеналидомид ингибирует секрецию про-воспалительных цитокинов, включа€ фактор некроза опухоли-α (‘Ќќ- α), интерлейкин-lp (»Ћ-lp), »Ћ-6 и »Ћ-12, из липосахарид (Ћѕ—)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ѕћ  ).

Ћеналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина »Ћ-10 из Ћѕ—-стимулированных ѕћ  , вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2 (÷ќ√-2).

Ћеналидомид индуцирует пролиферацию “-клеток и повышает синтез »Ћ-2 и интерферона- γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Ћеналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических одухолей, главным образом тех которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

Ќа модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, суд€ по дифференциации CD34+стволовых гемопоэтических клеток.

Ћеналидомид ингибирует ангиогенез, блокиру€ образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro.  роме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством –—-3 клеток опухоли предстательной железы.

 линическа€ эффективность и безопасность –евлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали –евлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве второй линии терапии. ѕо всем критери€м эффективности, включа€ процент полного и частичного ответов, комбинированна€ терапи€ –евлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

‘армакокинетика. Ћеналидомид представл€ет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

јбсорбци€. ѕосле приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасываетс€; при этом максимальна€ концентраци€ достигаетс€ через 0,5 - 2,0 часа после однократного приема. ‘армакокинетическое распределение имеет линейный характер. ћаксимальна€ концентраци€ (—mах) и площадь под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) повышаютс€ пропорционально увеличению дозы. ѕовторные приемы препарата не привод€т к его кумул€ции. Ћеналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. —mах и AUC повышаютс€ пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. ѕо данным —mах и AUC экспозици€ леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объ€сн€етс€ более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

–аспределение. In vitro св€зывание (14—)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составл€ло 23% и 29%, соответственно. Ћеналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определ€етс€ в семенной жидкости спуст€ 3 дн€ после прекращени€ приема препарата.

ћетаболизм и выведение. Ћеналидомид практически не метаболизируетс€ в организме, так как 82% его дозы выдел€етс€ почками в неизмененном виде. “аким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерул€рной фильтрации, тем не менее, процесс выведени€ носит и активный характер.

ѕри приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведени€ препарата составл€ет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

—mах не различаетс€ у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. ѕри этом выведение леналидомида замедл€етс€ пропорционально степени нарушени€ почечной функции. —нижение клиренса креатинина ( ’) ниже 50 мл/мин сопровождаетс€ повышением AUC. ѕериод полувыведени€ леналидомида повышаетс€ примерно с 3,5 часов (у пациентов с    выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с   

менее 50 мл/мин). оррекци€ дозы –евлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена в разделе Ђ—пособ применени€ и дозыї. ƒанных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

‘армакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась. ѕоказани€ к применению.

Ћеналидомид в комбинации с дексаметазоном показан дл€ лечени€ больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

ѕротивопоказани€.

Х ѕовышенна€ чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

Х Ѕеременность и период кормлени€ грудью.

Х —охраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий ѕрограммы предохранени€ от беременности (см. Ђќсобые указани€ї).

Х Ќевозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе: Ђќсобые указани€ї.

Х ƒетский возраст (недостаточно клинического опыта применени€).

Х Ќаследственна€ непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, так как капсулы –евлимида содержат лактозу.

— осторожностью.

” пожилых, у больных с почечной недостаточностью (см. также Ђƒозы и способприменени€ї).

” больных множественной миеломой, принимающих леналидомид вместе с дексаметазоном, так как препараты, обладающие эритропоетической активностью, а также гормонозаместительна€ терапи€, могут повышать риск тромбозов (см. также Ђѕобочное действиеї и Ђќсобые указани€ї).

—пособ применени€ и дозы.

–евлимид предназначен только дл€ приема внутрь.

 апсулы –евлимида, которые нельз€ открывать, разламывать или разжевывать; рекомендуетс€ принимать каждый день в одно и то же врем€ до или после приема пищи, проглатыва€ целиком и запива€ водой.

–екомендуема€ начальна€ доза –евлимида составл€ет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

ƒексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

ћодификаци€ дозы должна производитьс€ на основании клинических и лабораторных данных. ¬рачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принима€ во внимание состо€ние пациента и стадию заболевани€.

≈сли с момента пропущенного приема –евлимида прошло менее 12 часов, пациент может прин€ть эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов - пропущенную дозу принимать не следует. —ледующа€ доза –евлимида должна быть прин€та на следующий день, в обычное врем€.

Ћечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов < 1.0 х 109/л, и/или количество тромбоцитов < 75 х 109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.

ћодификаци€ дозы в ходе лечени€ или его возобновлени€.

Ќиже представлены возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени т€жести, св€зь которых с применением –евлимида нельз€ исключить.

  

Х   ѕошаговое снижение дозы

 

Ќачальна€ доза

25 мг

ƒоза 1 уровн€

15 мг

ƒоза 2 уровн€

10 мг

ƒоза 3 уровн€

5 мг 


“ромбоцитопени€

 оличество тромбоцитов

–екомендации

—низилось < 30 х 109

ќстановить лечение –евлимидом

¬осстановилось > 30 х 109

 

¬озобновить лечение –евлимидом в дозе 1 уровн€ 1 раз в день

 аждое последующее снижение < 30 х 109

ќстановить лечение –евлимидом

 

¬осстановилось > 30 х 109

 

 

 

¬озобновить лечение –евлимидом

в меньшей дозе (доза 2 или 3

уровн€) 1 раз в день. Ќе использовать дозы препарата ниже 5 мг в деньЌейтропени€


Ќейтропени€.

 оличество нейтрофилов

–екомендации

—низилось <0.5 х 109

 

ќстановить лечение леналидомидом

¬осстановилось > 0.5 х 109/л и нейтропени€ - единственное про€вление токсичности

¬озобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день

¬осстановилось > 0.5 х 109/л и есть

другие про€влени€ токсичности

¬озобновить лечение леналидомидом в дозе 1 уровн€ 1 раз в день

ƒл€ каждого последующего снижени€ менее < 0.5 х 109

ќстановить лечение леналидомидом

¬осстановилось > 0.5 х 109

 

 

 

 

¬озобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе

(доза 2 или 3 уровн€) 1 раз в день.

Ќе использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¬ случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначение пациенту фактора роста.

ƒети и подростки.

Ѕезопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не изучалась. ѕожилые пациенты (старше 65 лет).

‘армакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. ¬ ходе клинических исследований леналидомид назначалс€ больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. ѕроцент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Ќе отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хот€ нельз€ исключить большую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. ѕоскольку у пожилых больных веро€тность нарушени€ функции почек больше, дозу препарата нужно подбира-тьуочень осторожно, при этом, во врем€^.лечени€ рекомендуетс€ мониторировать функцию почек.

ѕрименение у пациентов с нарушени€ми функций печени.

‘армакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому   не   представл€етс€   возможным   представить   рекомендации   относительно коррекции дозы у этой категории больных.

ѕрименение у пациентов с нарушени€ми функций почек.

Ћеналидомид выдел€етс€, главным образом, почками. ¬ св€зи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. ѕри назначении –евлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуетс€ следовать указанным ниже рекомендаци€м.

ƒл€ пациентов с легкой степенью нарушени€ функции почек, не требуетс€ изменени€ дозы –евлимида. ¬ таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушени€ функции почек (дл€ пациентов с умеренным и т€желым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Ќачальна€ доза леналидомида в зависимости от степени нарушени€ функции почек.

”меренное нарушение функции почек, 30 мл/мин <    <50 мл/мин - 10 мг 1 раз в день (доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости).

“€желое нарушение функции почек,    < 30 мл/мин, не требуетс€ диализ - 15 мг через день (доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз/сут после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости).

“ерминальна€ стади€ почечной недостаточности (“—ѕЌ),     < 30 мл/мин, требуетс€ диализ - 5 мг 1 раз в день, в день диализа, дозу препарата нужно принимать после сеанса диализа.

ѕобочное действие.

” больных, ползающих –евлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропени€ (39,4%), мышечна€ слабость (27,2%), астени€ (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопени€ (18,4%), анеми€ (17,0%), диаре€ (14,2%) и сыпь (10,2%).

  наиболее т€желым побочным реакци€м относились:

Х  ¬енозна€ тромбоэмболи€ (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболи€ легочной артерии).

Х  Ќейтропени€ 4 степени т€жести.

Ќейтропени€ и тромбоцитопени€ показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позвол€ет их успешно контролировать путем снижени€ дозы –евлимида/дексаметазона.

„астота побочных реакций, приведенных ниже, определ€лась соответственно следующей градации: очень часто: (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко 1 /10000, < 1 /1000) и очень редко (<1/10000, включа€ единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимс€ данным).

ѕобочные реакции, отмечавшиес€ в клинических исследовани€х у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид.

—истемно-opганный класс 

ѕобочные реакции (суммарно),

частота

ѕобочные реакции 3-4 степени т€жести, частота

»нфекционные и

паразитарные заболевани€ 

 

 

 

ќчень часто- пневмони€, инфекции верхних дыхательных путей.

„асто: сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включа€ оппортунистические), синусит

„асто: пневмони€, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включа€ оппортунистические)

ƒоброкачественные,

злокачественные и неуточненные новообразовани€

Ќечасто: базалиома,

плоскоклеточный рак кожи

 

Ќарушени€ со стороны крови и лимфатической системы

ќчень часто: тромбоцитопени€, нейтропени€, анеми€, геморрагические нарушени€, лейкопени€.

„асто: панцитопени€.

Ќечасто: гемолиз, аутоиммунна€ гемолитическа€ анеми€, гемолитическа€ анеми€

ќчень часто: тромбоцитопени€, нейтропени€, лейкопени€.

„асто: фебрильна€ нейтропени€, анеми€.

Ќечасто: гиперкоагул€ци€, коагулопати€

 

Ќарушени€ со стороны иммунной системы

Ќечасто: реакции гиперчувствительности

 

 

Ќарушени€ со стороны эндокринной системы

„асто: гипотиреоз

 

 

Ќарушени€ со стороны обмена веществ и питани€

ќчень часто: гипокалиеми€, снижение аппетита.

„асто: гипомагниеми€, гипокальциеми€, обезвоживание

„асто: гипокалиеми€, гипокальциеми€, гипофосфатеми€

Ќарушени€ психики

Ќечасто: потер€ либидо

„асто: депресси€

 

Ќарушени€ со стороны нервной системы

ќчень часто: периферическа€ нейропати€ (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головна€ боль.

„асто: атакси€, нарушение равновеси€

„асто: инсульт, головокружение, обморок. Ќечасто: внутричерепное кровоизли€ние, транзиторна€ ишемическа€ атака, ишеми€ головного мозга

 

Ќарушени€ со стороны органа зрени€

ќчень часто: нечеткость зрени€

„асто: снижение остроты зрени€, катаракта

„асто: катаракта.

Ќечасто: слепота

 

Ќарушени€ со стороны органа слуха и лабиринтные нарушени€

„асто: глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах

 

 

Ќарушени€ со стороны сердца

 

„асто: мерцательна€ аритми€, брадикарди€.

Ќечасто: аритми€, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочкова€ экстрасистоли€

„асто: инфаркт миокарда, мерцательна€ аритми€, застойна€ сердечна€ недостаточность, тахикарди€

 

 

Ќарушени€ со стороны сосудов

ќчень часто: тромбоэмболические нарушени€

(преимущественно тромбоз

глубоких вен и тромбоэмболи€

легочной артерии).

„асто: артериальна€ гипотензи€,

артериальна€ гипертензи€, экхимозы

ќчень часто: тромбоэмболические нарушени€ (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболи€ легочной артерии).

Ќечасто: ишеми€, периферическа€ ишеми€, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€

ќчень часто: одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение

„асто: респираторный дистресс-синдром

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного

тракта

ќчень часто: запор, диаре€, тошнота, рвота.

„асто: желудочно-кишечное кровотечение (включа€ ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической €зве), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфаги€. Ќечасто: колит, тифлит

„асто: диаре€, запор, тошнота

Ќарушени€ со стороны печени и желчевывод€щих путей

„асто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы

„асто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Ќарушени€ со стороны кожи и подкожных тканей

ќчень часто: сыпь.

„асто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментаци€ кожи, экзема. Ќечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

„асто: сыпь

Ќарушени€ со стороны опорно-двигательного аппарата

ќчень часто: мышечные

судороги, боль в кост€х, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительно ткани.

„асто: припухание суставов

„асто: мышечна€ слабость,

боль в кост€х.

Ќечасто: припухание суставов.

 

Ќарушени€ со стороны почек и мочевывод€щнх путей

„асто: гематури€, задержка мочи, недержание мочи. Ќечасто: приобретенный синдром ‘анкони

„асто: почечна€ недостаточность.

Ќечасто: тубул€рный почечный некроз

Ќарушени€ со стороны половых органов и молочной железы

„асто: эректильна€ дисфункци€.

 

 

ќбщие расстройства и нарушени€ в месте введени€

ќчень часто: утомл€емость, отеки (включа€ периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб).

„асто: боль в груди, летарги€

„асто: повышенна€ утомл€емость

 

“равмы, интоксикации и осложнени€ манипул€ции

„асто: ушиб

 

 

 

—водные данные о побочных реакци€х, вы€вленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид. 

—истемно-органный класс

ѕобочные реакции, частота

ƒоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовани€

–едко: синдром распада опухоли

Ќарушени€ со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€

„астота неизвестна: интерстициальный пневмонит

Ќарушени€ со стороны желудочно-кишечного тракта

„астота неизвестна: панкреатит

Ќарушени€ со стороны кожи и

Ќечасто: ангионевротический отек

 

Ћеналидомид €вл€етс€ структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего т€желые жизнеугрожающие аномалии развити€. Ћеналидомид индуцировал у обезь€н по€вление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны дл€ талидомида. ≈сли леналидомид принимаетс€ во врем€ беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы Ђѕротивопоказани€ї и Ђќсобые указани€ї).

Ќейтропени€ и тромбоцитопени€. ѕрименение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развити€ нейтропении 4 степени т€жести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид .с дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). ‘ебрильна€ нейтропени€ 4 степени т€жести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).

ѕрименение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением веро€тности развити€ тромбоцитопении 3 и 4 степени т€жести (соответственно, 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

¬енозна€ тромбоэмболи€. ѕрименение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развити€ тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. раздел Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї). ќдновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

»нфаркт миокарда. ” пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развити€ инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

√еморрагические осложнени€. √еморрагические осложнени€ приведены в соответствии системно-органным классам: нарушени€ со стороны крови и лимфатической системы; нарушени€ со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизли€ние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостени€ (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечени€); со стороны почек и мочевывод€щих путей (гематури€); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнени€ манипул€ций (ушибы). јллергические реакции.»меютс€ сообщени€ о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. ќписана возможна€ кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

“€желые кожные реакции. »меютс€ сообщени€ о развитии синдрома —тивенса-ƒжонсона (——ƒ) и токсического эпидермального некролиза (“ЁЌ). Ћеналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались т€желые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

ѕервичные злокачественные опухоли другой локализации. *Ќовые злокачественные новообразовани€, отмечавшиес€ в клинических исследовани€х у пациентов с миеломой после применени€ комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представл€ли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточным рак кожи.

ѕередозировка.

—пециального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в насто€щее врем€ не выработано, несмотр€ на то, что в исследовани€х по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследовани€х воздействи€ однократной дозы - до 400 мг препарата. “оксические про€влени€, лимитировавшие величину дозы в этих исследовани€х, были исключительно гематологическими.

¬ случае передозировки рекомендуетс€ симптоматическа€ поддерживающа€ терапи€.

¬заимодействие с другимй лекарственными препаратами.

Ёритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты дл€ гормонозаместительной терапии, следует примен€ть с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

¬заимное вли€ние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловеро€тно в св€зи с тем, что леналидомид не метаболизируетс€ с помощью системы цитохрома –450.

ƒигоксин. ќдновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождаетс€ увеличением плазменной концентрации дигоксина (—тих дигоксина составл€ла 114%, aAUCo-m108%). “аким образом, на фоне лечени€ леналидомидом рекомендуетс€ монитерировать концентрацию дигоксина.

ѕероральные контрацептивы. ƒексаметазон, который €вл€етс€ об€зательным компонентом лечебной схемы с –евлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. ƒл€ эффективного предупреждени€ беременности необходимо использовать средства, указанные в ѕрограмме предохранени€ от беременности (см. Ђќсобые указани€ї).

¬арфарин. Ќе отмечено взаимного вли€ни€ на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. ”читыва€ использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельз€ исключить вли€ние последнего на эффекты варфарина. “аким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуетс€ тщательный контроль концентрации варфарина.

ќсобые указани€.

Ћечение –евлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Ћеналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. »звестно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает т€желые и жизнеугрожающие нарушени€ внутренних органов плода. Ёкспериментальные исследовани€ на обезь€нах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами дл€ талидомида. –иск развити€ врожденных дефектов

очень высок, если –евлимид примен€етс€ во врем€ беременности (см. раздел Ђѕротивопоказани€ї). ∆енщинам репродуктивного возраста в период лечени€ препаратом –евлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. ѕрименение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдени€ беременных женщин дл€ оценки и клинических рекомендаций. ¬ случае, когда у женщины, €вл€ющейс€ сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направл€ют к врачу-специалисту в области тератологии дл€ оценки ситуации и клинических рекомендаций.

ѕериод лактации.

Ќеизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. ¬ св€зи с этим, в период лечени€ леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Ќеукоснительное соблюдение всех требований ѕрограммы предохранени€ от беременности, должно распростран€тьс€ и на женщин, и на мужчин.

ƒл€ женщин, недетородного возраста:

 ∆енщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаютс€ способными к деторождению при наличии хот€ бы одного из перечисленных факторов:

- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года (аменоре€ вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала),

- ранн€€ недостаточность €ичников, подтвержденна€ гинекологом,

- двусторонн€€ сальпингоофорэктоми€ или гистерэктоми€ в анамнезе,

- генотип XY, синдром “ернера, анатомический дефект матки.

 ѕрименение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случа€х, если не верно одно из следующих утверждений:

- женщина должна знать о возможном тератогенном действии –евлимида на нерожденного ребенка

- женщина должна понимать необходимость непрерывного использовани€ эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечени€, во врем€ лечени€ и 4 недель после лечени€ –евлимидом.

- женщина, даже в случае аменореи, должна соблюдать все правила эффективной контрацепции,

- женщинадолжна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции.

- женщина должна знать и понимать возможные последстви€ беременности, а также необходимость срочного обращени€ за консультацией при подозрении на наступившую беременность,

 - женщина должна понимать необходимость незамедлительного приема –евлимида после получени€ отрицательных результатов теста на беременность,

- женщина должна осознавать необходимость проведени€ теста и выполн€ть тест на беременность каждые 4 недели,

- женщина должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждени€ в период лечени€ –евлимидом.

ѕрименение у мужчин.

ƒанные изучени€ фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержатьс€ в семенной жидкости пациентов в период лечени€ в предельно низких концентраци€х, и не определ€етс€ через 3 дн€ после прекращени€ применени€ у здоровых добровольцев (см. раздел Ђ‘армакологическое действие, ‘армакокинетикаї). ¬ качестве меры предосторожности, учитыва€ возможное снижение скорости выведени€ леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушени€ми функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих –евлимид, должны быть верны следующие утверждени€:

- мужчина должен понимать возможный риск тератогенного действи€ препарата –евлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста,

- мужчина должен понимать необходимость использовани€ презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечени€, при перерыве в лечении и в течение 1 недели после завершени€ лечени€.

¬рач, назначающий лечение препаратом –евлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен в том, что пациентка удовлетвор€ет всем услови€м ѕрограммы предохранени€ от беременности, включа€ подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию, получить информированное согласие пациентки об об€зательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной ѕрограммы.

ѕравила контрацепции.

∆енщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечени€, во врем€ терапии –евлимидом и в течение 4 недель после окончани€ лечени€, даже в случае перерывов в лечении. »сключение составл€ют лишь пациентки, которые воздерживаютс€ от гетеросексуальных отношений на прот€жении всего указанного срока, что подтверждаетс€ документально ежемес€чно. ≈сли пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу дл€ подбора метода эффективной контрацепции. ѕациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

  высокоэффективным методам контрацепции относ€т:

ѕодкожные гормональные импланты.

¬нутриматочные системы, выдел€ющие левоноргестрел.

ƒепо-препараты медроксипрогестерон ацетата.

ѕерев€зка маточных труб.

¬азэктоми€ партнера (подтверждаетс€ двум€ отрицательными анализами семенной жидкости).

ѕрогестерон-содержашие    таблетки,    ингибирующие    овул€цию    (например, дезогестрел).

ѕрием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в св€зи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечени€ –евлимидом и дексаметазоном. ƒл€ эффективной контрацепции этим больным рекомендуетс€ использовать один из перечисленных выше методов. ѕовышенный рйфс-развити€ тромбоэмболии сохран€етс€ влечение 4-6-недель после прекращени€ приема комбинированных противозачаточных средств. Ёффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

ѕациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выдел€ющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в св€зи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

»спользование внутриматочных систем, выдел€ющих медь, как правило, не рекомендуетс€ в св€зи с высоким риском развити€ инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во врем€ менструации, котора€ может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

“есты на беременность (чувствительность не менее 25 мћ≈/мл) должны выполн€тьс€ в присутствии врача дл€ всех женщин детородного возраста, включа€ и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаютс€ от гетеросексуальных отношений. ѕосле того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполн€ютс€ в день назначени€ лечени€ или за 3 дн€ до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончани€ приема –евлимида. –езультаты теста должны подтвердить факт отсутстви€ беременности у пациентки на фоне лечени€ –евлимидом.

ћужчины-пациенты должны пользоватьс€ презервативами в течение всего курса лечени€ –евлимидом, в течение 1 недели после перерыва или прекращени€ лечени€ в том случае, если сексуальный партнер - беременна€ женщина или женщина детородного возраста, не использующа€ высокоэффективные методы контрацепции.

ƒополнительные меры предосторожности.

ѕациенты не должны передавать –евлимид другим лицам. Ќеиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

ѕациентам не разрешаетс€ сдавать кровь или сперму в качестве донора на прот€жении всего лечени€ –евлимидом и в течение 1 недели после его окончани€.

ќбучающие материалы.

ƒл€ повышени€ безопасности терапии –евлимидом и снижени€ риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставл€ютс€ обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также программу предохранени€ от беременности.

¬ладелец регистрационного удостоверени€ обеспечивает врачей необходимыми дл€ их пациентов материалами. ѕодробную информацию о тератогенном риске –евлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам детородного возраста и сексуально активным мужчинам.

ƒругие особые указани€ и меры предосторожности.

—ердечно-сосудистые заболевани€.

»нфаркт миокарда. »меютс€ сообщени€ о случа€х инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. ¬ случае наличи€ факторов риска, включа€, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состо€ние больных, а также предпринимать действи€, направленные на возможное уменьшение вли€ни€ факторов риска (курение, артериальна€ гипертензи€, гиперлипидемии) (см. также Ђѕобочное действиеї).

¬енозна€ и артериальна€ тромбоэмболи€. Ќа фоне комбинированной терапии –евлимидом. и дексаметазоном отмечаетс€ повышение частоты венозных тромбоэмболии (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболии (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой - см. разделы Ђ¬заимодействие с другими лекарственными препаратамиї и Ђѕобочное действиеї). —ледовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы в анамнезе. —ледует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальна€ гипертензи€, гиперлипидеми€. Ќаибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнени€ в анамнезе, сопутствующа€ терапи€ эритропоэтином, заместительна€ гормональна€ терапи€; “аким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развити€ тромбозов (например, гормонозаместительна€ терапи€) должны назначатьс€ с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном.  онцентраци€ гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. ¬рачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. ѕациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращени€ к врачу в случае по€влени€ таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

ƒл€ профилактики венозных тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуетс€ использовать низкомолекул€рные гепарины или варфарин. –ешение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. ≈сли у пациента по€вл€ютс€ симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагул€нтную терапию. ѕосле того, как состо€ние пациента стабилизируетс€ на антикоагул€нтной терапии, и симптомы тромбоэмболии устранены; можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благопри€тной оценке соотношени€ польза/риск. ѕациенту следует продолжить антикоагул€нтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечени€ леналидомидом.

Ќейтропени€ и тромбоцитопени€.

–иск развити€ нейтропении 4 степени т€жести у больных множественной миеломой при одновременном назначении –евлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших –евлимид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Ёпизоды фебрильной нейтропении регистрируютс€ нечасто (0,6% в группе больных, получавших –евлимид/дексаметазон, и 0,0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). ѕациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38∞ —). ѕри необходимости доза препарата может быть снижена (см. Ђ—пособ применени€ и дозыї). ѕри выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.

¬ысока€ частота развити€ тромбоцитопении 3 и 4 степени т€жести отмечаетс€ у больных множественной миеломой при одновременном назначении –евлимида и дексаметазона

(9,9% и 1,4%, соответственно, у больнъотна фоне лечени€ –евлимидом/дексаметазоном и 2,3% и 0,0% - на фоне лечени€ плацебо/дексаметазоном). –екомендуетс€ тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включа€ петехии и кровохарканье, особенно в случа€х, когда одновременно примен€емые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечени€м (см. Ђ¬енозна€ и артериальна€ тромбоэмболи€ї и Ђѕобочное действие, геморрагические осложнени€ї). ѕри необходимости доза препарата может быть снижена (см. Ђ—пособ применени€ и дозыї).

¬ течение первых 2-х мес€цев лечени€ –евлимидом рекомендуетс€ каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включа€ определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. ¬ последующем исследовани€ крови должны выполн€тьс€ ежемес€чно.

  про€влени€м токсичности –евлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относ€тс€ нейтропени€ и тромбоцитопени€. ¬ св€зи с этим, решение о совместном назначении –евлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

ѕочечна€ недостаточность.

”читыва€ преимущественное выделение –евлимида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состо€ние функции почек и дозу –евлимида (см. Ђ—пособ применени€ и дозыї).

‘ункци€ щитовидной железы.

Ќеобходим регул€рный контроль функции щитовидной железы в св€зи с возможностью –евлимида вызывать гипотиреоз.

ѕериферическа€ нейропати€.

Ќельз€ исключить возможность нейротоксического действи€ –евлимида при длительном его приеме, учитыва€ структурное подобие молекул –евлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

—индром лизиса опухоли.

¬ св€зи с выраженной антинеопластической активностью –евлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. «а этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общеприн€тых профилактических мер.

јллергические реакции.

»меютс€ сообщени€ о случа€х аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. Ђѕобочное действиеї). ¬ св€зи с тем, что имеютс€ научные публикации о возможных перекрестных реакци€х между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состо€ние пациентов, у которых в анамнезе есть указани€ на аллергические реакции в период лечени€ талидомидом.

“€желые кожные реакции.

»меютс€ сообщени€ о случа€х синдрома —тивенса-ƒжонсона (——ƒ) и токсического эпидермального некролиза (“ЁЌ). ѕри по€влении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрени€ на развитие ——ƒ или “ЁЌ, следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновл€ют и после исчезновени€ кожных про€влений. Ќеобходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае по€влени€ других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Ћеналидомид нельз€ назначать пациентам, у которых имеютс€ в. анамнезе указани€ на т€желые кожные реакции на фоне применени€ талидомида.

Ќепереносимость лактозы.

¬ состав капсул –евлимида входит лактоза. ѕациентам с редкими заболевани€ми -непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Ћаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуетс€ применение препарата (см. Ђѕротивопоказани€ї).

–азвитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ѕќƒЋ).

¬ клинических исследовани€х отмечена более высока€ частота возникновени€ первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получающих лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет), Ќеинвазивные ѕќƒЋ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Ѕольша€ часть инвазивных ѕќƒЋ относилась к солидным опухол€м.

¬ клинических исследовани€х у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих –евлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ѕќƒЋ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

»з инвазивных ѕќƒЋ у пациентов, получающих комбинированное лечение –евлимидом и мелфаланом, или сразу после применени€ высоких доз мелфалана и аутологичной

трансплантации стволовых клеток отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, ћƒ—- (синдром миелоидной дисплазии) и солидных опухолей. —лучаи развити€ ¬-клеточных опухолей (включа€ лимфому ’оджкина) были отмечены в клинических исследовани€х, когда –евлимид примен€ли после трансплантации стволовых клеток.

–иск развити€ ѕќƒЋ следует учитывать перед назначением препарата –евлимид. ¬рачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед прин€тием решени€ о назначении –евлимида, так и в течение всего периода лечени€ –евлимидом. Ћечение следует проводить согласно общеприн€тым рекомендаци€м.

¬ли€ние на способность управлени€ автомобилем и работы с механизмами.

Ќекоторые побочные действи€ –евлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и не€сное зрение могут отрицательно вли€ть на способность управлени€ автомобилем и выполнени€ потенциально опасных видов де€тельности, требующих повышенной концентрации внимани€ и быстроты психомоторных реакций. ¬ этой св€зи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует про€вл€ть особую осторожность.

‘орма выпуска.

 апсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.

ѕо 7 капсул в контурной €чейковой упаковке (блистере) [ламинированна€ пленка (ѕ¬’ / AclarЃ /фольга алюминиева€].

ѕо 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

”слови€ хранени€.

¬ сухом месте при температуре не выше 25 ∞—. ’ранить в недоступном дл€ детей месте.

—рок годности.

3 года. Ќе использовать после даты истечени€ срока годности, указанной на упаковке.

”слови€ отпуска из аптек.

ѕо рецепту.

ѕроизводитель. —елджеж »нтернешнл —арл., Ўвейцари€, упаковка ќјќ Ђ‘армстандарт-Ћексредстваї.




ƒругие препараты из группы »ммуномодул€торы