ѕегасис



»нструкци€ по применению:

ѕ≈√ј—»—Ѓ

–Ќ. ѕ N013704/01 от 25.12.2007.

ћЌЌ. ѕэгинтерферон альфа-2а (40 кƒа).

Ћ‘. –аствор дл€ подкожного введени€.

ѕегилированный интерферон альфа-2а (ѕегасис.) представл€ет собой конъюгат ѕЁ√ (бис-монометоксиполиэтиленгликол€) с интерфероном альфа-2а. »нтерферон альфа-2а производитс€ биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ƒЌ  и €вл€етс€ производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегос€ в клетках E. coli. »нтерферон альфа-2a конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещени€ одного мол€ полимера одним молем протеина.

—остав. ќдин шприц-тюбик/автоинжектор ѕро- ликЩ (0.5 мл) с раствором дл€ подкожно≠го введени€ содержит: активное вещество: пэгинтерферон альфа-га (40 кƒа) - 135 мкг или 180 мкг; вспомогательные вещества: натри€ хлорид - 4.0 мг, бензиловый спирт - 5.0 мг, натри€ ацетата тригидрат - 1.3085 мг, уксусна€ кислота лед€на€ - 0.0231 мг, полисорбат 80 - 0.025 мг, натри€ ацетата раствор 10% до рЌ 6.0, уксусна€ кислота 10% до рЌ 6.0, во≠да дл€ инъекций до 0.5 мл.

ќписание. ѕрозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

‘√. »ммуностимул€тор - интерфероны.
 од ј“’: L03AB11.

‘армакологическое (иммунологическое) действие. —труктура ѕЁ√ (бис-монометоксиполиэтиленгликол€) непосредственно вли€ет на клинико-фармакологические характеристики препарата ѕегасис. ¬ частности, размер и степень разветвленности ѕЁ√ с молекул€рной массой 40 кƒа определ€ет показатели всасывани€, распределени€ и выведени€ пэгинтерферона альфа-2а.
јктивность препарата  ѕегасис не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса. “ак же как интерферон альфа-2а,  ѕегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.
” пациентов с хроническим гепатитом — (’√—) снижение уровн€ –Ќ  вируса гепатита — (¬√—) при ответе на терапию препаратом  ѕегасис в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. ѕерва€ фаза отмечаетс€ через 24-36 ч после первой инъекции препарата, втора€ фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. –ибавирин не оказывает значительного воздействи€ на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

‘армакокинетика.¬сасывание. ѕосле однократного подкожного введени€ 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определ€етс€ в сыворотке крови через 3-6 ч. „ерез 24 ч концентраци€ в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. ¬сасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаютс€ через 72-96 ч после введени€ препарата. јбсолютна€ биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

–аспределение. ѕэгинтерферон альфа-2а обнаруживаетс€ преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. ќбъем распределени€ в равновесном состо€нии (Vss)после внутривенного введени€ составл€ет 6-14 л. ѕо данным масс-спектрометрии, распределени€ по ткан€м и ауторадиолюминографии, полученным в исследовани€х на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживаетс€ в высоких концентраци€х в крови и также в печени, почках и костном мозге.
ћетаболизм. ќсобенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследовани€ на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводитс€ преимущественно почками.
¬ыведение. —истемный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель дл€ интерферона альфа-2а. ѕосле внутривенного введени€ терминальный период полувыведени€ у здоровых добровольцев 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч дл€ обычного интерферона. ѕосле подкожного введени€ терминальный период полувыведени€ около 160 ч (от 84 до 353 ч). “ерминальный период полувыведени€ после подкожного введени€ может показывать не выведение, а продолжительность всасывани€ пэгинтерферона альфа-2а.

ѕри введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдаетс€ дозозависимое увеличение системного воздействи€ у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом ¬ или —. ” больных хроническим гепатитом ¬ и — через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигаетс€ равновесна€ концентраци€, котора€ в 2-3 раза выше, чем после однократного введени€. ѕосле 8-й недели лечени€ при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумул€ции не происходит. „ерез 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составл€ет 1.5-2.0.  онцентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаютс€ в течение всей недели (168 ч) после введени€ (рис.1).


–исунок 1


 

1) монотерапи€, 48 недель
2) комбинаци€ с рибавирином, 48 недель
ќсь ’: ¬рем€ (дни) после введени€ препарата  ѕегасис 1 раз в неделю
ќсь Y: —редн€€ равновесна€ концентраци€ (нг/мл)
–исунок 1. —редние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом —, получавших монотерапию препаратом  ѕегасис 180 мкг/неделю или комбинацию ѕегасис/рибавирин.
‘армакокинетика в особых попул€ци€х больных.

Ѕольные с нарушением функции почек. Ќарушение функции почек ассоциируетс€ с незначительным снижением клиренса (CL/F) и увеличением периода полувыведени€. ” пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин отмечаетс€ снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушени€ функции почек. ” пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечаетс€ снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. ‘армакокинетика препарата была сходной при назначении препарата  ѕегасис в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ’ѕЌ и при назначении 180 мкг пациентам без нарушени€ функции почек.
ѕол. ‘армакокинетические показатели препарата ѕегасис у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

ѕожилой возраст. ” пациентов старше 62 лет всасывание препарата ѕегасис после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (tmax 115 часов против 82 часов). ѕлощадь под кривой Ђконцентраци€ Ц врем€ї (AUC) слегка увеличиваетс€ у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). Ќа основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижени€ начальной дозы препарата у таких пациентов не требуетс€.

Ѕольные с циррозом и без цирроза. ‘армакокинетика препарата ѕегасис у здоровых лиц и больных гепатитом ¬ или — одинакова. ” больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс ј по шкале „айлд-ѕью).

ћесто инъекции. ѕодкожное введение препарата  ѕегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывани€, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области.  онцентраци€ препарата была ниже в исследовани€х, в которых  ѕегасис вводили подкожно в область плеча.

ѕоказани€.
’ронический гепатит —. ’ронический гепатит — у взрослых пациентов с положительной –Ќ  ¬√—, без цирроза или с компенсированным циррозом, в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией ¬»„ (монотерапи€ или комбинаци€ с рибавирином).

 омбинаци€ с рибавирином показана пациентам с хроническим гепатитом —, ранее не получавшим терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии. ћонотерапи€ показана в случае непереносимости или наличи€ противопоказаний к рибавирину.
’ронический гепатит ¬. ’ронический гепатит ¬ HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью јЋ“ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

ѕротивопоказани€.
ѕовышенна€ чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.

јутоиммунный гепатит.

“€жела€ печеночна€ недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.
÷ирроз с суммой баллов ≥6 по шкале „айлд-ѕью у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— при условии, если повышение данного показател€ не св€зано с непр€мой гипербилирубинемией вследствие приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
“€желые сердечно-сосудистые заболевани€ в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 мес€цев.

ƒетский возраст до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества бензиловый спирт.
Ѕеременность.
ѕериод кормлени€ грудью.
ƒополнительно дл€ комбинации препарата  ѕегасис с рибавирином
Ќеобходимо учитывать противопоказани€ дл€ рибавирина.

—пособ применени€ и дозы (дл€ лиц старше 18 лет).

Ћечение препаратом ѕегасис должно проводитьс€ под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведени€ терапии у пациентов с хроническим гепатитом ¬ и —. ¬ случае использовани€ препарата ѕегасис в комбинации с рибавирином также следует ознакомитьс€ с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

—тандартный режим дозировани€.
ѕрепарат ввод€т подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю. ѕеред введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутстви€ посторонних примесей и изменени€ цвета. Ѕольных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранени€ и уничтожени€ использованных материалов и предостерегать от повторного использовани€ любых игл и шприцев.

’ронический гепатит ¬. ѕри H¬еAg-позитивном и H¬eAg-негативном хроническом гепатите ¬ - 1 раз в неделю в течение 48 недель в разовой дозе 180 мкг.

’ронический гепатит —.

ѕациенты, ранее не получавшие лечение. –екомендованна€ доза препарата ѕегасис составл€ет 180 мкг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии. –ежим дозировани€ рибавирина, который следует использовать в комбинации с препаратом ѕегасисЃ, приведен в таблице 1. –ибавирин следует принимать во врем€ еды.
ѕродолжительность терапии.
ѕри комбинированной с рибавирином
терапии продолжительность терапии и доза рибавирина завис€т от генотипа вируса (см. таблицу 1).
“аблица 1. –ежим дозировани€ препарата  ѕегасис и рибавирина у пациентов с ’√—.


√енотип

ƒоза препарата ѕегасис

ƒоза рибавирина

ƒлительность

√енотип 1 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом *

180 мкг

¬ес <75 кг = 1.000 мг

24 или 48 недель

¬ес ≥75 кг = 1.200 мг

√енотип 1 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом*

180 мкг

¬ес <75 кг = 1.000 мг

48 недель

¬ес ≥75 кг = 1.200 мг

√енотип 4 с быстрым вирусологическим ответом*

180 мкг

¬ес <75 кг = 1.000 мг

24 или 48 недель

¬ес ≥75 кг = 1.200 мг

√енотип 1 или 4 без быстрого вирусологического ответа*

180 мкг

¬ес <75 кг = 1.000 мг

48 недель

¬ес ≥75 кг = 1.200 мг

√енотип 2 или 3 без быстрого вирусологического ответа**

180 мкг

800 мг

24 недели

√енотип 2 или 3 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом**

180 мкг

800 мг

16 или 24 недели

√енотип 2 или 3 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом**

180 мкг

800 мг

24 недели


* Ѕыстрый вирусологический ответ (–Ќ  ¬√— не определ€етс€) на 4 и 24 неделе лечени€.

** Ѕыстрый вирусологический ответ (результат определени€ –Ќ  ¬√— отрицательный) к 4 неделе лечени€
Ќизка€ вирусна€ нагрузка = ≤800.000 ћ≈/мл.
¬ысока€ вирусна€ нагрузка = >800.000 ћ≈/мл.

ѕродолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечени€ определ€етс€ –Ќ  ¬√—, должна составл€ть 48 недель, независимо от исходной вирусной нагрузки.

ѕродолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

Ј       с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (≤800.000 ћ≈/мл);

Ј       с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определени€ –Ќ  ¬√— отрицательный и остаетс€ отрицательным на 24 неделе.

ќднако, обща€ продолжительность терапии в течение 24 недель может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельна€ продолжительность лечени€. ѕри решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, такие как степень фиброза. — еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 ћ≈/мл), у которых на 4 неделе результат определени€ –Ќ  ¬√— отрицательный и остаетс€ отрицательным на 24 неделе, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повли€ть на устойчивый вирусологический ответ. ” пациентов с генотипом 2 или 3 и определ€ющейс€ –Ќ  ¬√— на 4 неделе лечени€, независимо от исходной вирусной нагрузки, продолжительность терапии должна составл€ть 24 недели. ¬озможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно ≤800.000 ћ≈/мл), не определ€ющейс€ –Ќ  ¬√— к 4 неделе и остающейс€ отрицательной до 16 недели. ѕри 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. ѕри решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные клинические и прогностические факторы, такие как степень фиброза. — еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 ћ≈/мл), у которых к 4 неделе результат определени€ –Ќ  ¬√— отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повли€ть на устойчивость вирусологического ответа.
 линические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуетс€ комбинированна€ терапи€ препаратом ѕегасис и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 недель.
–екомендуема€ длительность монотерапии препаратом ѕегасис составл€ет 48 недель.

ѕациенты, ранее получавшие лечение. –екомендованна€ доза препарата ѕегасис в комбинации с рибавирином составл€ет 180 мкг 1 раз в неделю. ƒоза рибавирина составл€ет 1.000 мг в сутки (вес <75 кг) и 1.200 мг (вес ≥75 кг). ѕри обнаружении вируса на 12 неделе лечени€ терапию следует прекратить. –екомендуема€ обща€ продолжительность терапии составл€ет 48 недель. ѕри решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуема€ обща€ продолжительность терапии должна составл€ть 72 недели.

 о-инфекци€ ¬»„-’√—. 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 недель, независимо от генотипа. Ѕезопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно.

ѕрогнозирование эффективности лечени€.
ѕациенты, ранее не получавшие лечение. ќпределение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определени€ или не менее чем на 2log10) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2). ѕрогностическа€ ценность отсутстви€ устойчивого вирусологического ответа (”¬ќ) при монотерапии препаратом  ѕегасис составл€ет 98%. —ходна€ прогностическа€ ценность отсутстви€ ”¬ќ обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√—, получавших монотерапию препаратом  ѕегасис или комбинированную терапию препаратом  ѕегасис и рибавирином (100% и 98%, соответственно). ѕри ко-инфекции ¬»„-’√— прогностическа€ ценность ”¬ќ 45% и 70% вы€влена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.
“аблица 2. ѕрогностическа€ ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии в рекомендованном режиме.


√енотип

ќтрицательный результат

ѕоложительный результат

ќтсутствие ответа на 12 неделе

ќтсутствие устойчивого ответа

ѕрогностическа€ ценность

ќтвет на 12 неделе

”стойчивый ответ

ѕрогностическа€

ценность

√енотип 1 (n=569)

102

97

95%

467

271

58%

√енотип 2 и 3 (n=96)

3

3

100%

93

81

87%










ѕациенты, ранее получавшие лечение. пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супресси€ вируса на 12 неделе (–Ќ  ¬√— ниже 50 ћ≈/мл) €вл€етс€ прогностическим критерием ”¬ќ. ¬еро€тность отсутстви€ ”¬ќ после 48 или 72 недель лечени€ в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 неделе, составила 96% и 96%, соответственно. ¬еро€тность достижени€ ”¬ќ после 48 или 72 недель лечени€ в случае, если супресси€ вируса была отмечена на 12 неделе, составила 35% и 57%, соответственно.
”казани€ по коррекции дозы в св€зи с побочным действием.

ќбщие. ≈сли коррекци€ дозы требуетс€ из-за клинических или лабораторных реакций средней и т€желой степени т€жести, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. ќднако в некоторых случа€х требуетс€ уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. ѕосле разрешени€ побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. Ђћеры предосторожностиї и Ђѕобочное действиеї).
√ематологические. ”меньшение дозы рекомендуетс€ при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. ” больных с абсолютным числом нейтрофилов (ј„Ќ) менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. ѕрименение препарата  ѕегасис следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контрол€ определ€етс€ врачом в каждом конкретном случае индивидуально).
”меньшение дозы до 90 мкг рекомендуетс€ при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. ” больных с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить. –екомендации по лечению анемии, возникшей во врем€ терапии:

1) ƒоза рибавирина снижаетс€ до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

Ј   Hb снижаетс€ менее 10 г/дл, но остаетс€ более 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

Ј   Hb снижаетс€ на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Ќе рекомендуетс€ увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) ѕрием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

Ј   Hb снижаетс€ менее 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

Ј   Hb остаетс€ менее 12 г/дл через 4 недели, несмотр€ на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

ѕосле прекращени€ приема рибавирина и разрешени€ побочного действи€ возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки по усмотрению врача. Ќе рекомендуетс€ увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).
ѕри непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию препаратом ѕегасис.
“аблица 3.  оррекци€ дозы при возникновении побочного действи€ (дополнительную информацию см. выше в тексте).


 

—нижение дозы рибавирина до 600 мг

ѕриостановление приема рибавирина

”меньшение дозы препарата  ѕегасис до 135/90/45 мкг

ѕриостановление приема препарата ѕегасисЃ

ќтмена комбинированного лечени€

јбсолютное число нейтрофилов

 

 

<750 клеток/мкл

<500 клеток/мкл

 

„исло тромбоцитов

 

 

<50 000 клеток/мкл >25 000 клеток/мкл

 

<25 000 клеток/мкл

Hb ќтсутствие сердечно- сосудистого заболевани€

<10 г/дл и ≥8.5 г/дл

<8.5 г/дл

 

 

 

Hb —табильное сердечно- сосудистое заболевание

снижение на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии

<12 г/дл, даже через 4 недели терапии в сниженной дозе

 

 

 


—в€занные с нарушением функции печени. ” пациентов с хроническим гепатитом — характерны колебани€ в отклонени€х от нормы результатов печеночных проб.  ак и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии препаратом  ѕегасис наблюдаетс€ повышение активности јЋ“ выше показател€ до лечени€, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом.

¬ клинических исследовани€х у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом —, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности јЋ“ (превышающее верхнюю границу нормы в ≥10 раз; или превышающее исходный уровень в ≥2 раза дл€ пациентов с исходным уровнем активности јЋ“ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменени€ дозы. ѕри прогрессирующем повышении активности јЋ“ по сравнению с показател€ми до лечени€, дозу препарата  ѕегасис нужно вначале уменьшить до 135 мкг. ≈сли активность јЋ“, несмотр€ на снижение дозы, продолжает увеличиватьс€ или сопровождаетс€ повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
” пациентов с хроническим гепатитом ¬ возможно преход€щее увеличение активности јЋ“, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Ћечение обычно не следует начинать, если активность јЋ“ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. ѕродолжение терапии требует более частого контрол€ активности јЋ“. ѕри снижении дозы или временной отмене препарата ѕегасис терапи€ может быть восстановлена после нормализации активности јЋ“.

ќсобые группы больных. –екомендации по дозированию у особых групп пациентов указаны в разделе Ђќсобенности применени€ препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливани€, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевани€ї.

»нструкци€ по использованию автоинжектора ѕро лик.

”стройство предназначено только дл€ однократного использовани€ и после этогоподлежит утилизации.
ѕеред применением автоинжектора ѕро ликЩ следует внимательно ознакомитьс€с инструкцией.

Ќе следует выполн€ть следующее:

-      пытатьс€ открыть или разобрать автоинжектор ѕро ликЩ;

-      подвергать автоинжектор ѕро ликЩ воздействию значительной силы или ударам;

-      вводить препарат через одежду, закрывающую кожу;

-      использовать поврежденный автоинжектор ѕро ликЩ;

-      использовать автоинжектор ѕро ликЩ при помутнении раствора, изменении цвета или наличии посторонних видимых частиц;

-      встр€хивать;

-      снимать колпачок до полной готовности к введению препарата;

-      повторно использовать автоинжектор ѕро ликЩ;

-      манипулировать с защищающим иглу цилиндром до, в течение или после использовани€ автоинжектора, поскольку этот компонент €вл€етс€ устройством обеспечени€ безопасности.

 омпоненты автоинжектора ѕро ликЩ

1.    «ащитный колпачок.

2.     онтрольное окошко.

3.     нопка активации.

4.    «ащищающий иглу цилиндр.

 1.ќсмотр автоинжектора ѕро ликЩ.

»звлеките автоинжектор ѕро ликЩ из холодильника; ќсмотрите его, а также лекарственный препарат, наход€щийс€ в нем, через контрольное окошко. Ќе встр€хивать! ѕри наличии пены вновь поместите автоинжектор ѕро ликЩ в холодильник, и используйте его позже.

јвтоинжектор ѕро лик следует утилизировать и использовать другой автоинжектор в следующих ситуаци€х:

- при помутнении раствора;

- при наличии в препарате посторонних видимых частиц;

- если раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе Ђќписаниеї;

-  при повреждении любых частей автоинжектора ѕро ликЩ;

-после истечени€ срока годности (годен до ...), указанного на картонной пачке, атакже на этикетке автоинжектора ѕро ликЩ.

Ќе снимайте колпачок автоинжектора ѕро ликЩ ранее Ётапа 5.

2.ƒоведение автоинжектора ѕро ликЩ до комнатной температуры.

ќставьте автоинжектор ѕро ликЩ при комнатной температуре в течение приблизительно 20 минут. Ќе следует согревать автоинжектор ѕро лик любым другим способом.

3. ќбработка рук.

¬ымойте руки водой с мылом.

4. ¬ыбор и подготовка места инъекции.
ѕрепарат можно вводить в живот или бедро (см. рисунок). Ќе следует использовать дл€этого пупок и участки, которые могут подвергатьс€ раздражению ремнем или по€сомодежды. Ќеобходимо каждый раз вводить препарат в различные места. — целью минимизациидискомфорта во врем€ инъекции можно осторожно постучать в месте предполагаемой инъекции. ѕротрите намеченную область спиртовой салфеткой. ƒайте коже высохнуть в течение10 секунд. Ќе касайтесь данной области до выполнени€ инъекции.

5. ѕодготовка автоинжектора ѕро ликЩ.

 репко удержива€ автоинжектор ѕро ликЩ одной рукой, другой рукой снимитеего защитный колпачок.
ѕ–»ћ≈„јЌ»≈: колпачок содержит подвижную металлическую трубку.ѕосле удалени€ колпачка следует немедленно использовать автоинжектор ѕро-
 ликЩ. ¬ случае, если автоинжектор ѕро ликЩ не был использован в течение 5 минут после сн€ти€ колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый автоинжектор ѕро ликЩ. Ќенадевать защитный колпачок после того,как сн€ли его.

6. –асположение автоинжектора ѕро ликЩ к месту предполагаемой инъекции.
ƒвум€ пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. ”добноудержива€ автоинжектор ѕро ликЩ другой рукой, плотно приложите защищающийиглу цилиндр к вершине кожной складки.–асположите автоинжектор ѕро лик   под пр€мым углом (90∞) к точке введени€.
ѕримечание: не нажимать на кнопку активации.

ѕлотно прижимайте автоинжектор ѕро ликЩ к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдетвнутрь автоинжектора.
“олько после этого автоинжектор ѕро ликЩ активируетс€ и становитс€ готовымк выполнению инъекции.

7. ¬ведение препарата.
 репко удержива€ автоинжектор ѕро ликЩ на месте, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее. —лышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции. ¬ процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполн€етс€ красным индикатором.Ќе отпускайте автоинжектор ѕро лик   в течение 10 секунд дл€ завершени€ инъекции.¬о врем€ возврата кнопки активации в исходное положение может быть слышенвторой щелчок. ѕосле завершени€ инъекции контрольное окошко станет полностью красным. ”бедитесь, что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора ѕро ликЩ. ƒержа автоинжектор под пр€мым углом (90∞) к коже, извлеките его.«ащищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предупредит возможные повреждени€, вызванные иглой.

ѕредостережение: если красный индикатор не полностью заполн€ет контрольное окошко:

- возможно, что защищающий иглу цилиндр закрыт не полностью - в этом случаене касайтесь кончика автоинжектора ѕро ликЩ, поскольку в данной ситуации возможны повреждени€, вызванные иглой;

- возможно неполное введение препарата - не пытайтесь вновь использовать автоинжектор ѕро ликЩ, не повтор€йте инъекцию, обратитесь к наблюдающему вас медицинскому специалисту. ѕосле введени€ препарата протрите мест инъекции спиртовой салфеткой.

8. ”тилизаци€ автоинжектора ѕро ликЩ.

Ќадевать защитный колпачок на автоинжектор ѕро ликЩ не требуетс€. јвтоинжектор ѕро ликЩ и колпачок следует поместить в защищенный от проколов контейнер (емкость). ƒанный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных дл€ детей. «аполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендаци€ми медицинского специалиста.

ћеры предосторожности.

Ќейро-психические расстройства. ” некоторых больных, как во врем€ лечени€ препаратом ѕегасис, так в течение 6 мес€цев после прекращени€ лечени€, наблюдались т€желые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (÷Ќ—), в частности: депресси€, суицидальна€ настроенность и суицидальные попытки. ѕри терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ÷Ќ—, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), спутанность сознани€, нарушени€ психического статуса. —ледует внимательно наблюдать за состо€нием пациентов дл€ вы€влени€ признаков или симптомов психических расстройств. ≈сли такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных €влений и необходимости соответствующего лечени€. ¬ случае, если симптомы психических расстройств сохран€ютс€ или ухудшаютс€ или вы€вл€етс€ суицидальна€ настроенность, рекомендуетс€ отменить терапию препаратом  ѕегасис и оказать необходимое соответствующее лечение.

ѕациенты с т€желыми психическими заболевани€ми (в том числе в анамнезе). ≈сли прин€то решение о необходимости лечени€ препаратом  ѕегасис пациентов с т€желыми психическими заболевани€ми (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведени€ соответствующего обследовани€ и лечени€ психического расстройства.

≈сли  ѕегасис будет примен€тьс€ в комбинации с рибавирином, об€зательно ознакомьтесь также с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

¬сем пациентам перед включением в клинические исследовани€ хронического гепатита — проводилась биопси€ печени, однако в отдельных случа€х (например, у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждени€. Ќеобходимо учитывать текущие клинические рекомендации дл€ определени€ необходимости биопсии печени перед началом лечени€.

” пациентов с нормальным уровнем активности јЋ“ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности јЋ“. Ёто необходимо учитывать нар€ду с другими факторами (генотип вируса гепатита —, внепеченочные про€влени€, риск передачи инфекции и т.п.), вли€ющими на прин€тие решени€ о целесообразности проведени€ лечени€.

Ћабораторные показатели до и во врем€ лечени€. ƒо начала лечени€ препаратом  ѕегасис всем больным рекомендуетс€ пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. »нициаци€ терапии возможна при следующих исходных показател€х:

- число тромбоцитов ≥90000 клеток/мкл,

- абсолютное число нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл,

- компенсированна€ функци€ щитовидной железы (““√ и “4 в пределах нормальных показателей),

- количество CD4+ лимфоцитов ≥200 клеток/мкл или CD4+ ≥100 - <200 клеток/мкл, а –Ќ  ¬»„-1 <5000 копий/мл (¬»„-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— ѕегасис (в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином) следует примен€ть с осторожностью при гемоглобине менее 12 г/дл.
ѕосле начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический Ц через 4 недели; лабораторные анализы следует проводить периодически во врем€ терапии.
¬ клинических исследовани€х при лечении препаратом  ѕегасис снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов (ј„Ќ) обычно со второй недели терапии. ѕрогрессирующее снижение ј„Ќ через 8 недель терапии встречалось нечасто. —нижение ј„Ќ было обратимым после уменьшени€ дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель ј„Ќ достигал нормального значени€ через 8 недель и возвращалс€ к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

“ерапи€ препаратом  ѕегасис св€зана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдени€ после лечени€. ¬ некоторых случа€х может потребоватьс€ изменение дозы.
¬ клинических исследовани€х при комбинированном лечении препаратом  ѕегасис и рибавирином возникновение анемии (Hb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом —. „астота возникновени€ анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. ” женщин риск развити€ анемии выше.  ак и при использовании других интерферонов нужно соблюдать осторожность при назначении препарата  ѕегасис в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

¬ литературе описаны случаи возникновени€ панцитопении и супрессии костного мозга через 3-7 недель после начала применени€ рибавирина в комбинации с азатиоприном. ћиелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ’√— и азатиоприна. ѕосле возобновлени€ одного из видов лечени€ (противовирусна€ терапи€ или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивалс€ (см. также Ђ¬заимодействие с другими лекарственными средствамиї).

Ќеобходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ’√— с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в св€зи с гематологическими нежелательными €влени€ми, поскольку использование препарата  ѕегасис у таких пациентов недостаточно изучено.

Ёндокринна€ система. ѕри использовании интерферонов альфа, в том числе препарата ѕегасис, наблюдались нарушени€ функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. ѕеред началом терапии препаратом  ѕегасис следует исследовать уровни ““√ и T4. Ћечение препаратом  ѕегасис может быть начато или продолжено, если уровень ““√ может поддерживатьс€ в пределах нормальных значений медикаментозно. ѕри возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ““√ во врем€ терапии.

 ак и при терапии другими интерферонами, при применении препарата  ѕегасис наблюдались гипогликеми€, гипергликеми€ и сахарный диабет. ѕациенты с вышеперечисленными состо€ни€ми, которые не поддаютс€ адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию препаратом  ѕегасис или комбинированную терапию препаратом ѕегасис/рибавирином, а в случае развити€ подобных состо€ний во врем€ лечени€ терапию следует прекратить.
—ердечно-сосудиста€ система. јртериальна€ гипертензи€, суправентрикул€рные аритмии, застойна€ сердечна€ недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включа€ ѕегасис. ѕациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуетс€ делать электрокардиограмму. ¬ случае ухудшени€ сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. ” пациентов с сердечно-сосудистыми заболевани€ми анеми€ может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Ќарушение функции печени. ѕри развитии печеночной недостаточности  ѕегасис следует отменить. “ак же как и при терапии другими интерферонами альфа увеличение активности јЋ“ по сравнению с исходным значением наблюдалось во врем€ терапии препаратом ѕегасис, включа€ пациентов с вирусологическим ответом. ѕри прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности јЋ“, несмотр€ на снижение дозы, или, если это увеличение сопровождаетс€ повышением уровн€ пр€мого билирубина, терапию следует отменить.
¬ отличие от ’√—, при ’√¬ обострение заболевани€ печени встречаетс€ нередко и сопровождаетс€ преход€щим и потенциально значимым повышением активности јЋ“. ¬ клинических исследовани€х внезапное выраженное повышение активности јЋ“ при терапии препаратом  ѕегасис у пациентов с ’√¬ сопровождалось легкими изменени€ми других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. ¬ половине случаев внезапного повышени€ активности јЋ“, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза препарата  ѕегасис была снижена или терапи€ была временно отменена до нормализации показател€, в то врем€ как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. –екомендуетс€ более часто контролировать функцию печени во всех случа€х.

–еакции гиперчувствительности. ѕри терапии интерфероном альфа редко наблюдаютс€ серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилакси€). ¬ случае развити€ подобных реакций терапию отмен€ют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. ѕреход€ща€ сыпь не требует отмены терапии.

јутоиммунные заболевани€. ѕри лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. ¬ группе повышенного риска наход€тс€ пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. ѕациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношени€ пользы и риска от продолжени€ терапии интерфероном.
Ћихорадка и инфекции. Ќесмотр€ на то, что лихорадка может быть св€зана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. ѕри приеме интерферонов альфа, включа€ ѕегасис, сообщалось о серьезных инфекци€х (бактериальных, вирусных, грибковых). —ледует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить ѕегасис.

ќфтальмологические изменени€.  ак и при терапии другими интерферонами, при лечении препаратом  ѕегасис в редких случа€х отмечалась ретинопати€, включа€ кровоизли€ни€ в сетчатку, Ђватныеї экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки. ¬сем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование дл€ вы€влени€ патологии глазного дна. ѕри по€влении жалоб на ухудшение остроты зрени€ или сужение полей зрени€ следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. ѕациентам с сопутствующими заболевани€ми органа зрени€ (например, диабетическа€ или гипертоническа€ ретинопати€) необходимо проводить дополнительные осмотры во врем€ терапии препаратом ѕегасис. ѕри возникновении или ухудшении офтальмологического заболевани€ терапию следует отменить.
»зменени€ со стороны органов дыхани€.  ак и при терапии интерферонами альфа, при лечении препаратом  ѕегасис наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхани€, включа€ одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. ѕри по€влении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов не€сного генеза или при нарушении функции дыхани€ терапию следует отменить.

»зменени€ со стороны кожи. ѕрименение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Ѕольным псориазом  ѕегасис следует назначать с осторожностью, а при по€влении или обострении заболевани€ рассмотреть вопрос об отмене терапии.

 о-инфекци€ ¬»„-’√— . ѕеред началом лечени€ следует внимательно ознакомитьс€ с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами дл€ терапии ’√—. ” пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновени€ панкреатита и/или лактацидоза составила 3%.

ѕациенты с ко-инфекцией ¬»„-’√—, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (¬јј–“), могут находитьс€ в группе риска в отношении развити€ лактацидоза. ѕоэтому следует соблюдать осторожность при добавлении препарата  ѕегасис и рибавирина к ¬јј–“ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

” пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ¬јј–“, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включа€ ѕегасис, повышен риск развити€ фатальной печеночной недостаточности. »сходные показатели, которые могут быть св€заны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себ€: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Hb, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddI).

ќдновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуетс€ из-за повышенного риска возникновени€ анемии.

Ќеобходим тщательный мониторинг на предмет вы€влени€ признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включа€ асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно-расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель ≥7 баллов по шкале „айлд-ѕью) у пациентов с ко-инфекцией. ѕоказатель по шкале „айлд-ѕью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может измен€тьс€ под вли€нием таких факторов, как непр€ма€ гипербилирубинеми€, гипоальбуминеми€ вследствие медикаментозной терапии. ѕри развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом  ѕегасис следует немедленно отменить.

—ледует про€вл€ть осторожность при назначении препарата  ѕегасис пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. »з-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применени€ препарата  ѕегасис у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

—томатологические изменени€. ” пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом  ѕегасис и рибавирином, наблюдалась патологи€ зубов и пародонта, котора€ может привести к потере зубов.  роме того, длительный курс лечени€ препаратом  ѕегасис и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. ѕациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регул€рно проходить обследование у стоматолога. ” некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуетс€ тщательно полоскать рот.

»спользование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний). ¬ рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ’√— и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии препаратом  ѕегасис в дозе 90 мкг в неделю в течение 3.5 лет не отмечалось значимого сокращени€ скорости прогрессировани€ фиброза или св€занных с ним клинических €влений.

ѕередозировка. ќписаны случаи передозировки препарата  ѕегасис при введении препарата в течение двух дней подр€д (без соблюдени€ недельного интервала) и при ежедневном введении на прот€жении одной недели (суммарна€ доза 1260 мкг в неделю).  аких-либо необычных, серьезных и вли€ющих на лечение нежелательных €влений не отмечено. ¬ клинических исследовани€х при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. ѕризнаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропени€ и тромбоцитопени€, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. —пецифический антидот отсутствует. √емодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

ѕобочное действие.

ƒанные клинических исследований.

’ронический гепатит —. „астота и степень т€жести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом  ѕегасис и интерфероном альфа-2а одинаковы. —амые распространенные побочные реакции при лечении препаратом  ѕегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

’ронический гепатит ¬. Ќа прот€жении курса терапии (48 недель) и во врем€ наблюдени€ без лечени€ (24 недели) профиль безопасности препарата  ѕегасис был сходным с таковым при ’√—, хот€ частота побочных эффектов при ’√¬ была значительно меньше, за исключением частоты возникновени€ лихорадки. ” 88% пациентов, получавших ѕегасисЃ, были отмечены нежелательные €влени€ по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. —ерьезные нежелательные €влени€ были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. ” 5% пациентов, получавших ѕегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапи€ была отменена из-за нежелательных €влений. „астота отмены препарата не отличаетс€ у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

’ронический гепатит — Ц пациенты, ранее не ответившие на лечение. ¬ целом профиль безопасности препарата  ѕегасис в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение. ¬ клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюс€ терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонени€ или нежелательные €влени€ приводили к отмене препарата  ѕегасис у 12% больных, а отмене рибавирина у 13% больных, получавших лечение в течение 72 недель. ¬ группе больных, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонени€ или нежелательные €влени€ приводили к отмене препарата  ѕегасис в 6%, а отмене рибавирина Ц в 7%. јналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом  ѕегасис и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). ¬ исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.
¬ другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. ¬ первые 20 недель исследовани€ наблюдались следующие лабораторные отклонени€ со стороны гематологических показателей: анеми€ (Hb менее 10 г/дл у 26% пациентов); нейтропени€ (ј„Ќ менее 750 клеток/мкл у 30% пациентов); тромбоцитопени€ (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов).

 о-инфекци€ ¬»„-’√—. ѕрофиль безопасности препарата  ѕегасис (монотерапи€ или комбинаци€ с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— сходен с таковым у пациентов с ’√—.   другим нежелательным €влени€м, встречавшимс€ у ≥1% - ≤2% пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— при лечении препаратом ѕегасис/рибавирином, относ€тс€: гиперлактацидеми€/лактатацидоз, грипп, пневмони€, эмоциональна€ лабильность, апати€, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенна€ липодистрофи€ и хроматури€. “ерапи€ препаратом  ѕегасис ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечени€ без изменени€ их процентного содержани€.  оличество —D4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Ќазначение ѕегасиса не вли€ло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ¬»„ во врем€ терапии и в период наблюдени€ после окончани€ терапии.

ƒанные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

ѕобочные реакции при монотерапии препаратом  ѕегасис хронического гепатита ¬ и хронического гепатита —, а также при терапии препаратом  ѕегасис в комбинации с рибавирином хронического гепатита —. 

ƒл€ описани€ частоты побочных реакций используютс€ следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).
»нфекции: часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые и бактериальные инфекции; нечасто - пневмони€, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит.
ƒоброкачественные и злокачественные новообразовани€: нечасто - новообразование печени.

—истема крови и лимфатическа€ система: часто - тромбоцитопени€, анеми€, лимфоаденопати€; редко - панцитопени€; очень редко - апластическа€ анеми€.

»ммунна€ система: нечасто - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилакси€, системна€ красна€ волчанка, ревматоидный артрит; очень редко - идиопатическа€ или тромботическа€ тромбоцитопеническа€ пурпура, ангионевротический отек.

Ёндокринна€ система: часто - гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - сахарный диабет; редко - диабетический кетоацидоз.
ћетаболические нарушени€: очень часто - анорекси€; нечасто - дегидратаци€.

ѕсихические нарушени€:очень часто - депресси€*, беспокойство, бессонница*; часто - эмоциональные расстройства, изменени€ настроени€, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто - суицидальные мысли, галлюцинации; редко - суицид, психические расстройства.

Ќервна€ система: очень часто - головна€ боль, головокружение*, нарушение концентрации внимани€;
часто - нарушени€ пам€ти, синкопальные состо€ни€, слабость, мигрень, гипестези€, гиперестези€, парестези€, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто - периферическа€ невропати€; редко - кома, судороги, неврит лицевого нерва.

ќрган зрени€:часто - нарушение зрени€, боль в глазном €блоке, воспалительные заболевани€ глаз, ксерофтальми€; нечасто - кровоизли€ние в сетчатку; редко - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, поражени€ сосудов сетчатки, ретинопати€, €зва роговицы; очень редко - потер€ зрени€.

ќрган слуха:часто - вертиго, боль в ухе; нечасто - потер€ слуха.

—ердечно-сосудиста€ система:часто - тахикарди€, сердцебиение, периферические отеки; нечасто - артериальна€ гипертензи€; редко - инфаркт миокарда, застойна€ сердечна€ недостаточность, стенокарди€, суправентрикул€рна€ тахикарди€, аритми€, фибрилл€ци€ предсердий, перикардит, кардиомиопати€, кровоизли€ние в головной мозг, васкулит.

ќрганы дыхани€:очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле; нечасто - свист€щее дыхание;
редко - интерстициальный пневмонит (включа€ случаи с летальным исходом), эмболи€ легочной артерии.

ќрганы желудочно-кишечного тракта: очень часто - диаре€*, тошнота*, боль в животе*; часто - рвота, диспепси€, дисфаги€, изъ€звление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой полости рта; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение; редко - пептическа€ €зва, панкреатит.

√епато-билиарные нарушени€: нечасто - нарушение функции печени; редко - печеночна€ недостаточность, холангит, жирова€ дистрофи€ печени.

 ожа и ее придатки:очень часто - алопеци€, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные поты; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром —тивенса-ƒжонсона, мультиформна€ эритема.

ќпорно-двигательный аппарат:очень часто - миалгии, артралгии; часто - боли в спине, шее, кост€х, артрит, мышечна€ слабость, костно-мышечна€ боль, мышечные судороги; редко - миозит.

ћочевыделительна€ система:редко - почечна€ недостаточность.

–епродуктивна€ система: часто - импотенци€.

ќрганизм в целом:очень часто - лихорадка, озноб*, боль*, астени€, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; часто - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение веса.

*Ёти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом ¬, получавших монотерапию препаратом ѕегасис.

ѕостмаркетинговые наблюдени€.

Ќервна€ система: ишемический инсульт (частота не известна).

ќрган зрени€: как при назначении других интерферонов альфа, при применении препарата  ѕегасис зарегистрированы серьезные случаи отслойки сетчатки (частота не известна).

ќпорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз (частота не известна).

—истема крови и лимфатическа€ система: при применении препарата  ѕегасис в комбинации с рибавирином зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (очень редко).

ѕсихические нарушени€: при применении препарата  ѕегасис в комбинации с рибавирином зарегистрированы случаи возникновени€ гомицидальных идей (очень редко).

 ак при назначении других интерферонов альфа, при применении препарата  ѕегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином вы€влены случаи отторжени€ печеночных и почечных трансплантатов.

Ћабораторные показатели. “ерапи€ препаратом  ѕегасис сопровождалась следующими изменени€ми лабораторных показателей: повышением активности јЋ“, гипербилирубинемией, электролитными нарушени€ми (гипокалиеми€, гипокальциеми€, гипофосфатеми€), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией. ѕри монотерапии препаратом  ѕегасис и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности јЋ“, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечени€. “ерапи€ препаратом  ѕегасис ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением Hb), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращени€ терапии. ” 24% пациентов, получавших 180 мкг препарата  ѕегасис и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропени€ средней степени т€жести (ј„Ќ: 0.749 0.5 x 109/л), а у 5% пациентов - т€жела€ нейтропени€ (ј„Ќ: <0.5 x 109/л).

јнтитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших ѕегасис, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону.  ак и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите ¬. ќднако коррел€ци€ между по€влением антител и эффективностью лечени€ не вы€влена.

‘ункци€ щитовидной железы: терапи€ препаратом  ѕегасис ассоциировалась с клинически значимыми изменени€ми лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. „астота возникновени€ (4.9%) этих изменений при терапии препаратом  ѕегасис и другими интерферонами одинакова.

Ћабораторные показатели при ко-инфекции ¬»„-’√—.Ќесмотр€ на то, что €влени€ гематологической токсичности (нейтропени€, тромбоцитопени€, анеми€) у пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√— встречаютс€ чаще, большинство из них корректируютс€ изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременна€ отмена терапии требуетс€ редко. —нижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом  ѕегасис и терапию препаратом ѕегасис/рибавирином, соответственно.
—нижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии препаратом  ѕегасис у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. ” 7% больных, получавших монотерапию препаратом ѕегасис, и у 14% больных, получавших ѕегасис/рибавирин, была зарегистрирована анеми€ (Hb <10 г/дл).

¬заимодействие с другими лекарственными средствами. »сследовани€ по изучению взаимодействи€ проводились только у взрослых. Ќе вы€влено фармакокинетического взаимодействи€ между препаратом  ѕегасис и рибавирином у пациентов с ’√— и препаратом  ѕегасис и ламивудином у пациентов с ’√¬.

“ерапи€ препаратом  ѕегасис 180 мкг/неделю в течение 4-х недель не вли€ла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин добровольцев, что свидетельствует о том, что  ѕегасис in vivo не оказывает вли€ние на метаболическую активность изоферментов цитохрома –450 2—9, 2—19, 2D6 и 3ј4.
 ѕегасис €вл€етс€ умеренным ингибитором активности изофермента 1ј2 цитохрома –450, вы€влено увеличение площади под кривой Ђконцентраци€-врем€ї (AUC) теофиллина примерно на 25%. ” больных, одновременно получающих теофиллин и ѕегасис, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. ¬заимодействие между теофиллином и препаратом ѕегасис, по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии препаратом ѕегасис.

¬ фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ’√— терапи€ препаратом  ѕегасис 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитовметадона (одновременна€ терапи€ метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг; медиана дозы 95 мг) на 10-15%.  линическое значение этого взаимодействи€ не определено, рекомендуетс€ тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. ¬ частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеетс€ риск удлинени€ интервала QTc.

 о-инфекци€ ¬»„-’√—.

¬ дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ¬»„-’√—, целью которого было определить вли€ние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Ќ»ќ“) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействи€ не обнаружено. ќднако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. ќдновременный прием Ќ»ќ“, очевидно, не вли€л на экспозицию рибавирина в плазме.

Ќе рекомендуетс€ комбинаци€ диданозина и рибавирина. –ибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу.
ѕри использовании зидовудина в комплексной терапии ¬»„ сообщалось об ухудшении анемии, св€занной с рибавирином. ќднако точный механизм этого €влени€ еще подлежит определению. »з-за повышенного риска возникновени€ анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуетс€. ≈сли комбинированна€ антиретровирусна€ терапи€ уже проводитс€, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

 омбинаци€ телбивудина в дозе 600 мг/сутки и препарата  ѕегасис в дозе 180 мкг 1 раз в неделю ассоциируетс€ с повышенным риском развити€ периферической невропатии, механизм развити€ которой неизвестен. Ќельз€ исключить повышенный риск развити€ периферической невропатии и дл€ других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных).  роме того, в насто€щее врем€ не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

јзатиоприн:при применении рибавирина в комбинации с азатиоприном возможно усиление миелотоксического действи€ азатиоприна. –ибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу - фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. ¬ свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровн€ 6- метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн.

¬озможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаема€ польза терапии превышает потенциальный риск. ¬ таких случа€х необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развити€ миелотоксичности. ѕри возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить (см. также Ђћеры предосторожностиї).

‘армацевтическа€ несовместимость. «апрещаетс€ смешивать  ѕегасис с другими лекарственными средствами, поскольку исследовани€ по совместимости отсутствуют.

ќсобенности применени€ препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливани€, детьми и взрослыми, имеющими хронические заболевани€.

Ѕеременность и период грудного вскармливани€.  атегори€ —. ¬ли€ние препарата  ѕегасис на фертильность не изучалось. ѕри назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17?-эстрадиола и прогестерона у животных. ѕосле отмены препарата наблюдалась нормализаци€ менструального цикла.

¬ли€ние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. ќднако введение интерферона альфа-2а в течение 5 мес€цев не вли€ло на фертильность у животных. “ератогенные эффекты препарата  ѕегасис не изучались. ѕрименение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. ” потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. ќднако при лечении препаратом ѕегасис, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует примен€ть эффективные методы контрацепции.

ѕегасис не следует назначать при беременности.

Ќеизвестно, выводитс€ ли  ѕегасис или компоненты препарата с грудным молоком. ƒл€ исключени€ нежелательного воздействи€ препарата  ѕегасис или рибавирина на ребенка во врем€ кормлени€ грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ терапии дл€ матери.
ƒл€ комбинации с рибавирином: категори€ ’.

” рибавирина в исследовани€х на животных вы€влены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. –ибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.
“ерапию рибавирином не следует назначать до получени€ отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. ∆енщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведени€ эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во врем€ лечени€ и в течение 6 мес€цев после окончани€ терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).
ѕочечна€ недостаточность. –екомендуетс€ снижение дозы препарата  ѕегасис до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Ќезависимо от начальной дозы и степени т€жести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновени€ побочных реакций.
ѕеченочна€ недостаточность. ” больных с компенсированным циррозом печени (класс ј по „айлд-ѕью)  ѕегасис эффективен и безопасен. ” больных с декомпенсированным циррозом (класс ¬/— по „айлд-ѕью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата  ѕегасис не изучалось (см. Ђћеры предосторожностиї).

ѕожилой возраст. ” больных пожилого возраста коррекци€ рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуетс€.

ƒети. Ѕезопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. –аствор препарата  ѕегасис противопоказан новорожденным и дет€м до 3 лет, поскольку содержит бензиловый спирт, способный вызывать у данной возрастной категории больных неврологические и другие осложнени€, иногда фатальные.
Ѕольные после трансплантации. Ѕезопасность и эффективность монотерапии препаратом  ѕегасис или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени и других органов и тканей не установлены.  ак при назначении других интерферонов альфа, при применении препарата  ѕегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином вы€влены случаи отторжени€ печеночных и почечных трансплантатов.

¬ли€ние на способность управл€ть транспортными средствами и механизмами. ѕегасис оказывает слабое или небольшое вли€ние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. ѕри возникновении головокружени€, сонливости, спутанности сознани€ и слабости, следует отказатьс€ от вождени€ транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

‘орма выпуска и упаковка.

–аствор дл€ подкожного введени€ 130 мкг/0.5 мл и 180 мкг/0.5 мл.
1.ѕо 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл препарата в шприц-тюбик, корпус которогоизготовлен из нейтрального стекла типа 1 (≈‘), закрывающийс€ с одной стороны поршнем, изготовленным из пластмассы, на конце которого имеетс€ диск из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. — другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. 1 шприц-тюбик вместе с 1 стерильной иглой дл€ инъекций (игла дл€ инъекций вложена в пластмассовый контейнер) и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

2. ѕо 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл препарата в шприц-тюбик со встроенной защищенной иглой, корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (≈‘),закрывающийс€ с одной стороны диском из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, с другой стороны - наконечником из не содержащего латекс полиизопренового каучука. Ўприц-тюбик с препаратом встроен в пластиковый автоинжектор ѕро ликЩ, состо€щий из корпуса с контрольным окошком, защитного колпачка и кнопки активации.¬нутреннее устройство автоинжектора предусматривает также поршень, который через систему механического пуска соединен с кнопкой активации.
1 автоинжектор ѕро ликЩ помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

—рок годности.

3 года (шприц-тюбики). 2 года (автоинжекторы ѕро ликЩ). Ќе использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

”слови€ хранени€. ’ранить при температуре 2-8∞— в защищенном от света месте. Ќе замораживать.

’ранить в недоступном дл€ детей месте.

“ранспортирование. ѕри температуре 2-8∞— в защищенном от света месте. Ќе замораживать.

”слови€ отпуска из аптек. ѕо рецепту.

ѕроизводитель.

ѕроизводитель. Ўприц-тюбики - Ђ‘. ’оффманн-Ћ€ –ош Ћтд.ї, Ўвейцари€. Ђ–ош ƒиагностике √мб’ї, √ермани€, автоинжекторы ѕро- ликЩ - Ђ аталент Ѕельги€ї, Ѕельги€. ”паковка - «јќ Ђќ–“ј“ї, –осси€.