Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÏ-000804
Òîðãîâîå íàèìåíîâàíèå ïðåïàðàòà: ÝËÀÔÐÀ
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàèìåíîâàíèå: ëåôëóíîìèä
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà: òàáëåòêè ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé.
Îäíà òàáëåòêà ñîäåðæèò
Äåéñòâóþùåå âåùåñòâî: ëåôëóíîìèä – 10 ìã èëè 20 ìã;
Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò – 80,0 ìã èëè 160,0 ìã, ãèïðîëîçà íèçêîçàìåùåííàÿ –
5,0 ìã èëè 10,0 ìã, âèííàÿ êèñëîòà – 3,0 ìã èëè 6,0 ìã, íàòðèÿ
ëàóðèëñóëüôàò – 0,5 ìã èëè 1,0 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò – 1,5 ìã èëè 3,0 ìã.
Ñîñòàâ îáîëî÷êè: ïîëèâèíèëîâûé ñïèðò – 1,3656 ìã èëè 2,7312 ìã, òèòàíà äèîêñèä – 0,9600
ìã èëè 1,9200 ìã, òàëüê – 0,6000 ìã èëè 1,2000 ìã, ëåöèòèí 0,0600 ìã èëè
0,1200 ìã, êàìåäü êñàíòàíîâàÿ – 0,0144 ìã èëè 0,0288 ìã.
Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà, äâîÿêîâûïóêëûå, êðóãëîé ôîðìû – äëÿ äîçèðîâêè 10 ìã.
Òàáëåòêè,
ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà,
äâîÿêîâûïóêëûå, êðóãëîé ôîðìû ñ îäíîñòîðîííåé ðèñêîé – äëÿ äîçèðîâêè 20
ìã.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà: Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.
Êîä ATX: L04AA13
Ôàðìàêîäèíàìèêà
Ïðåïàðàò ÝËÀÔÐÀ ÿâëÿåòñÿ áàçèñíûì ïðîòèâîðåâìàòè÷åñêèì ïðåïàðàòîì,
îáëàäàþùèì àíòèïðîëèôåðàòèâíûì, èììóíîìîäåëèðóþùèì, èììóíîñóïðåññèâíûì è
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì. Àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà À771726
èíãèáèðóåò ôåðìåíò äèãèäðîîðîòàòäåãèäðîãåíàçó è îáëàäàåò
àíòèïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòüþ.
À771726 in vitro òîðìîçèò
âûçâàííóþ ìèòîãåíàìè ïðîëèôåðàöèþ è ñèíòåç ÄÍÊ Ò-ëèìôîöèòîâ.
Àíòèïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü À771726 ïðîÿâëÿåòñÿ, ïî-âèäèìîìó, íà
óðîâíå áèîñèíòåçà ïèðèìèäèíà, ïîñêîëüêó äîáàâëåíèå â êëåòî÷íóþ êóëüòóðó
óðèäèíà óñòðàíÿåò òîðìîçÿùåå äåéñòâèå ìåòàáîëèòà À771726. Ñ
èñïîëüçîâàíèåì ðàäèîèçîòîïíûõ ëèãàíäîâ ïîêàçàíî, ÷òî À771726
èçáèðàòåëüíî ñâÿçûâàåòñÿ ñ ôåðìåíòîì äåãèäðîîðîòàòäåãèäðîãåíàçîé, ÷åì
îáúÿñíÿåòñÿ åãî ñâîéñòâî òîðìîçèòü ýòîò ôåðìåíò è ïðîëèôåðàöèþ
ëèìôîöèòîâ íà ñòàäèè G1. Îäíîâðåìåííî À771726 òîðìîçèò ýêñïðåññèþ
ðåöåïòîðîâ ê èíòåðëåéêèíó-2 è àíòèãåíîâ ÿäðà Ki-67 è PCNA, ñâÿçàííûõ ñ
êëåòî÷íûì öèêëîì.
Òåðàïåâòè÷åñêîå äåéñòâèå ëåôëóíîìèäà áûëî ïîêàçàíî
íà íåñêîëüêèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé,
âêëþ÷àÿ ðåâìàòîèäíûé àðòðèò. Ëåôëóíîìèä óìåíüøàåò ñèìïòîìû è çàìåäëÿåò
ïðîãðåññèðîâàíèå ïîðàæåíèÿ ñóñòàâîâ ïðè àêòèâíîé ôîðìå ðåâìàòîèäíîãî
àðòðèòà è ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà.
Ôàðìàêîêèíåòèêà
Àáñîðáöèÿ
Àáñîðáöèÿ ïðåïàðàòà ñîñòàâëÿåò 82-95% è íå çàâèñèò îò ïðèåìà ïèùè.
Ïåðèîä äîñòèæåíèÿ ñòàáèëüíîé êîíöåíòðàöèè À771726 â ïëàçìå êðîâè
ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 2 ìåñÿöà åæåäíåâíîãî ïðèåìà, ïðè óñëîâèè, ÷òî â
íà÷àëå ëå÷åíèÿ íå ïðèìåíÿåòñÿ óäàðíàÿ äîçà. Ó÷èòûâàÿ äëèòåëüíûé ïåðèîä
ïîëóâûâåäåíèÿ (Ò1/2) À771726, íàãðóçî÷íàÿ äîçà 100 ìã
èñïîëüçîâàëàñü â òå÷åíèå 3 äíåé. Ýòî ïîçâîëèëî áûñòðî äîñòèãíóòü
ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ êîíöåíòðàöèè À771726 â ïëàçìå êðîâè.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû À771726 èìåþò ëèíåéíóþ çàâèñèìîñòü ïðè
ïðèìåíåíèè â äîçàõ îò 5 ìã äî 25 ìã.  ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ êëèíè÷åñêèé
ýôôåêò òåñíî ñâÿçàí ñ êîíöåíòðàöèåé À771726 â ïëàçìå êðîâè è ñóòî÷íîé
äîçîé ëåôëóíîìèäà. Ïðè ïðèìåíåíèè â äîçå 20 ìã/ñóò ñðåäíèå êîíöåíòðàöèè
A771726 â ïëàçìå êðîâè ïðè ñòàöèîíàðíîì ñîñòîÿíèè èìåëè çíà÷åíèå 35
ìêã/ìë. Êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè ïðè ìíîãîêðàòíîì ïðèåìå
ïîâûøàåòñÿ â 33-35 ðàç ïî ñðàâíåíèþ ñ îäíîêðàòíûì ïðèåìîì.
Ðàñïðåäåëåíèå
 ïëàçìå À771726 áûñòðî ñâÿçûâàåòñÿ ñ àëüáóìèíîì. Íåñâÿçàííàÿ
ôðàêöèÿ À771726 ñîñòàâëÿåò 0,62 %. Ñâÿçûâàíèå À771726 áîëåå âàðèàáåëüíî è
íåñêîëüêî ñíèæàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì èëè õðîíè÷åñêîé
ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ.
Ìåòàáîëèçì
Ëåôëóíîìèä áûñòðî ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â êèøå÷íîé ñòåíêå è ïå÷åíè äî
îäíîãî ãëàâíîãî (À771726) ìåòàáîëèòà è íåñêîëüêèõ âòîðîñòåïåííûõ
ìåòàáîëèòîâ, âêëþ÷àÿ 4-òðèôëóîðîìåòèëàëàíèí. Áèîòðàíñôîðìàöèÿ
ëåôëóíîìèäà â À771726 è ïîñëåäóþùèé ìåòàáîëèçì ñàìîãî À771726
êîíòðîëèðóþòñÿ íåñêîëüêèìè ôåðìåíòàìè è ïðîèñõîäÿò â ìèêðîñîìàëüíûõ è
äðóãèõ êëåòî÷íûõ ôðàêöèÿõ.
Âûâåäåíèå
Âûâåäåíèå À771726 ìåäëåííîå è õàðàêòåðèçóåòñÿ êëèðåíñîì 31 ìë/÷. Â
ïëàçìå, ìî÷å è êàëå îïðåäåëÿþòñÿ ñëåäîâûå êîëè÷åñòâà ëåôëóíîìèäà.
Ëåôëóíîìèä âûâîäèòñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê (âåðîÿòíî çà ñ÷åò áèëèàðíîé
ýêñêðåöèè) è ïî÷êàìè. Ò1/2 – îêîëî 2 íåäåëü.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Ôàðìàêîêèíåòèêà À771726 ó ïàöèåíòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà õðîíè÷åñêîì
àìáóëàòîðíîì ïåðèòîíåàëüíîì äèàëèçå (ÕÀÏÄ), ïîäîáíà òàêîâîé ó çäîðîâûõ
äîáðîâîëüöåâ. Áîëåå áûñòðîå âûâåäåíèå À771726 íàáëþäàåòñÿ ó ïàöèåíòîâ,
íàõîäÿùèõñÿ íà ãåìîäèàëèçå, ÷òî ñâÿçàíî íå ñ ýêñòðàêöèåé À771726 â
äèàëèçàò, à ñ âûòåñíåíèåì åãî èç ñâÿçè ñ áåëêîì. Õîòÿ êëèðåíñ À771726
óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî â 2 ðàçà, êîíå÷íûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ
ÿâëÿåòñÿ ïîäîáíûì òàêîâîìó ó çäîðîâûõ ëèö, òàê êàê îäíîâðåìåííî
óâåëè÷èâàåòñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ
Äàííûå î ôàðìàêîêèíåòèêå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ îòñóòñòâóþò.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó äåòåé
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè ó ïàöèåíòîâ ìîëîæå 18 ëåò íå èçó÷àëèñü.
Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà
Ó ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî âîçðàñòà (65 ëåò è ñòàðøå) ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå äàííûå ïðèìåðíî ñîîòâåòñòâóþò ñðåäíåé âîçðàñòíîé ãðóïïå.
Êàê áàçèñíûé ïðåïàðàò äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ àêòèâíîé
ôîðìîé ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà ñ öåëüþ óìåíüøåíèÿ ñèìïòîìîâ çàáîëåâàíèÿ è
çàìåäëåíèÿ ðàçâèòèÿ ñòðóêòóðíûõ ïîâðåæäåíèé ñóñòàâîâ.
Àêòèâíàÿ ôîðìà ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà.
Áåðåìåííîñòü
Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà ó áåðåìåííûõ æåíùèí
íå ïðîâîäèëèñü. Îäíàêî, À771726 îáëàäàåò òåðàòîãåííûì äåéñòâèåì ó
æèâîòíûõ (êðûñû, êðîëèêè) è ìîæåò îêàçûâàòü âðåäíîå âëèÿíèå íà ïëîä ó
÷åëîâåêà. Ïðèìåíåíèå ëåôëóíîìèäà ïðîòèâîïîêàçàíî ïðè áåðåìåííîñòè è
æåíùèíàì ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà, íå èñêëþ÷àþùèì âîçìîæíîñòü
çàáåðåìåíåòü â ïåðèîä ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì è êàêîå-òî âðåìÿ ïîñëå
ïðåêðàùåíèÿ åãî ïðèìåíåíèÿ (ïåðèîä «îæèäàíèÿ» èëè ñîêðàùåííûé ïåðèîä
«îòìûâàíèÿ», ñì. íèæå).
Íåîáõîäèìî óáåäèòüñÿ â îòñóòñòâèè áåðåìåííîñòè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ.
Ïàöèåíòîê
íåîáõîäèìî èíôîðìèðîâàòü î òîì, ÷òî, êàê òîëüêî ïðîèñõîäèò çàäåðæêà
ìåíñòðóàöèè èëè åñòü èíàÿ ïðè÷èíà ïðåäïîëàãàòü íàëè÷èå áåðåìåííîñòè, îíè
äîëæíû íåçàìåäëèòåëüíî ñîîáùèò îá ýòîì âðà÷ó, ÷òîáû ïðîâåñòè
îáñëåäîâàíèå äëÿ èñêëþ÷åíèÿ áåðåìåííîñòè.  ñëó÷àå ïîäòâåðæäåíèÿ íàëè÷èÿ
áåðåìåííîñòè âðà÷ äîëæåí îáñóäèòü ñ ïàöèåíòêîé âîçìîæíûé ðèñê, êîòîðîìó
ïîäâåðãàåòñÿ áåðåìåííîñòü. Âîçìîæíî, ÷òî áûñòðîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè
À771726 â ïëàçìå êðîâè ñ ïîìîùüþ îïèñàííîé íèæå ïðîöåäóðû åãî âûâåäåíèÿ
ïîìîæåò ïðè ïåðâîé çàäåðæêå ìåíñòðóàöèè ñíèçèòü ðèñê, êîòîðîìó
ïîäâåðãàåòñÿ ýìáðèîí.
Ïðè ïðèåìå ïî íåîñòîðîæíîñòè â ïåðâîì
òðèìåñòðå áåðåìåííîñòè ó ïàöèåíòîê ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñ äàëüíåéøåé
îòìåíîé ïðåïàðàòà è ïðîâåäåíèåì ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» ñ ïðèìåíåíèåì
êîëåñòèðàìèíà, çíà÷èìûå ïîðîêè ðàçâèòèÿ áûëè âûÿâëåíû ó 5,4% æèâûõ
íîâîðîæäåííûõ â ñðàâíåíèè ñ 4,2% òàêîâûõ â ãðóïïå æåíùèí ñ ðåâìàòîèäíûì
àðòðèòîì, íå ïðèíèìàâøèõ ëåôëóíîìèä, è 4,2% òàêîâûõ â ãðóïïå çäîðîâûõ
áåðåìåííûõ æåíùèí, íå ïðèíèìàâøèõ ëåôëóíîìèä.
Æåíùèíàì, êîòîðûå
ïðèíèìàþò ëåôëóíîìèä è õîòÿò çàáåðåìåíåòü, ðåêîìåíäóåòñÿ ñëåäîâàòü îäíîé
èç íèæåóêàçàííûõ ïðîöåäóð, ÷òîáû áûòü óâåðåííûìè â òîì, ÷òî ïëîä íå
áóäåò ïîäâåðæåí âîçäåéñòâèþ òîêñè÷íûõ êîíöåíòðàöèé À771726 (êîíòðîëüíàÿ
êîíöåíòðàöèÿ íèæå 0,02 ìã/ë), òàê êàê ïî èìåþùèìñÿ äàííûì êîíöåíòðàöèÿ
àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà â ïëàçìå êðîâè íèæå 0,02 ìã/ë îáëàäàåò ìèíèìàëüíûì
òåðàòîãåííûì ðèñêîì.
Ïåðèîä «îæèäàíèÿ»
Ìîæíî îæèäàòü, ÷òî êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè ìîæåò áûòü
âûøå 0,02 ìã/ë â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî ïåðèîäà. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî åãî
êîíöåíòðàöèÿ ìîæåò ñòàòü ìåíüøå 0,02 ìã/ë ÷åðåç 2 ãîäà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ
ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì. Ïåðâûé ðàç êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè
îïðåäåëÿåòñÿ ïî èñòå÷åíèè äâóõëåòíåãî ïåðèîäà «îæèäàíèÿ». Ïîñëå ýòîãî
íåîáõîäèìî îïðåäåëÿòü êîíöåíòðàöèþ À771726 â ïëàçìå êðîâè, êàê ìèíèìóì,
÷åðåç 14 äíåé.
Ïðîöåäóðà «îòìûâàíèÿ»
Ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì ïðèìåíÿþò:
Íåçàâèñèìî îò âûáðàííîé ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ», íåîáõîäèìî
îïðåäåëèòü êîíöåíòðàöèþ ìåòàáîëèòà À771726 â ïëàçìå êðîâè 2 ðàçà ñ
èíòåðâàëîì, êàê ìèíèìóì, 14 äíåé è âûæäàòü äî ìîìåíòà îïëîäîòâîðåíèÿ 1,5
ìåñÿöà ñ òîãî ìîìåíòà, êîãäà êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè
âïåðâûå áóäåò çàôèêñèðîâàíà íèæå 0,02 ìã/ë.
Íåîáõîäèìî
ïðîèíôîðìèðîâàòü æåíùèí ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà î òîì, ÷òî äîëæíî
ïðîéòè 2 ãîäà ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì, ïðåæäå ÷åì îíè
ìîãóò ïûòàòüñÿ çàáåðåìåíåòü. Åñëè 2-ëåòíèé ïåðèîä îæèäàíèÿ ïðè íàäåæíîé
êîíòðàöåïöèè êàæåòñÿ íåîáîñíîâàííûì, ìîæíî ïîñîâåòîâàòü ïðîéòè ïðîöåäóðó
«îòìûâàíèÿ» â ïðîôèëàêòè÷åñêèõ öåëÿõ.
È êîëåñòèðàìèí, è
àêòèâèðîâàííûé óãîëü ìîãóò âëèÿòü íà àáñîðáöèþ ýñòðîãåíîâ è
ïðîãåñòàãåíîâ, ïîýòîìó íàäåæíûå ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâíûå ñðåäñòâà íå
äàþò ñòîïðîöåíòíîé ãàðàíòèè â ïåðèîä «îòìûâàíèÿ» ñ ïðèìåíåíèåì
êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ. Ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü
àëüòåðíàòèâíûå ìåòîäû êîíòðàöåïöèè.
Ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ
Èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïîêàçàëè, ÷òî ëåôëóíîìèä è åãî ìåòàáîëèòû
ïðîíèêàþò â ãðóäíîå ìîëîêî. Ïîýòîìó ïðèìåíåíèå ëåôëóíîìèäà â ïåðèîä
ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ ïðîòèâîïîêàçàíî. Â çàâèñèìîñòè îò âàæíîñòè
ëå÷åíèÿ äëÿ ìàòåðè ñëåäóåò ðåøèòü, áóäåò ëè ïðîâîäèòüñÿ ãðóäíîå
âñêàðìëèâàíèå èëè áóäåò íà÷àòî ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, à ãðóäíîå
âñêàðìëèâàíèå áóäåò ïðåêðàùåíî.
Ïðèìåíåíèå
ïðåïàðàòà äîëæíî íà÷èíàòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à, èìåþùåãî îïûò
ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà è ïñîðèàòè÷åñêîãî àðòðèòà.
Ïðè ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå ëå÷åíèå îáû÷íî íà÷èíàþò ñ ïðèåìà íàãðóçî÷íîé äîçû 100 ìã 1 ðàç â ñóòêè â
òå÷åíèå 3 äíåé. Îäíàêî èñêëþ÷åíèå ïðèìåíåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû ìîæåò
ñíèçèòü ðèñê ðàçâèòèÿ ðåàêöèé (îñîáåííî ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî
òðàêòà è âëèÿíèå íà àêòèâíîñòü «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ â ïëàçìå êðîâè).
Ðåêîìåíäóåìàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò îò 10 ìã äî 20 ìã 1 ðàç â
ñóòêè. Ïðè ïðèåìå äîçû 20 ìã 1 ðàç â ñóòêè ñ ïåðâîãî äíÿ ëå÷åíèÿ (òî
åñòü áåç ïðèåìà íàãðóçî÷íîé äîçû) ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ïðè
ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå íå óìåíüøàëàñü.  ñëó÷àå ïëîõîé ïåðåíîñèìîñòè äîçû
20 ìã âîçìîæíî ñíèæåíèå äîçû äî 10 ìã 1 ðàç â ñóòêè.
Ïðè ïñîðèàòè÷åñêîì àðòðèòå â íà÷àëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàò òàêæå ïðèìåíÿþò â íàãðóçî÷íîé äîçå 100 ìã 1
ðàç â ñóòêè â òå÷åíèå 3 äíåé. Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 20 ìã 1 ðàç
â ñóòêè.
Ïðè îáîèõ ïîêàçàíèÿõ òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò îáû÷íî
ïðîÿâëÿåòñÿ ÷åðåç 4 íåäåëè è ìîæåò íàðàñòàòü â äàëüíåéøåì äî 4-6
ìåñÿöåâ. Òåðàïèÿ îáû÷íî ïðîâîäèòñÿ â òå÷åíèå äëèòåëüíîãî âðåìåíè.
Îñîáûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê: èìåþùåãîñÿ â
íàñòîÿùåå âðåìÿ îïûòà íåäîñòàòî÷íî, ÷òîáû äàòü ñïåöèàëüíûå ðåêîìåíäàöèè
ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê. Ñëåäóåò
ó÷èòûâàòü, ÷òî àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà A771726 èìååò âûñîêîå
ñðîäñòâî ê áåëêàì.
Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè:
ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè äîçû èëè îòìåíå ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò
âûðàæåííîñòè èëè ñòîéêîñòè ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçû
(ÀËÒ) íà ôîíå ïðèåìà ïðåïàðàòà ïðèâåäåíû â ðàçäåëå «Îñîáûå óêàçàíèÿ».
Ïàöèåíòû äî 18 ëåò
Äàííûå ïî ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ó ýòîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ îòñóòñòâóþò.
Ïàöèåíòû ñòàðøå 65 ëåò: êîððåêöèè äîçû íå òðåáóåòñÿ äëÿ ýòîé ãðóïïû ïàöèåíòîâ.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ
Âíóòðü, ãëîòàÿ öåëèêîì, çàïèâàÿ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì æèäêîñòè. Ïðèåì ïèùè íå âëèÿåò íà âñàñûâàíèå ëåôëóíîìèäà.
Ïî
äàííûì ÂÎÇ íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè êëàññèôèöèðîâàíû â ñîîòâåòñòâèè ñ
÷àñòîòîé èõ ðàçâèòèÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì: î÷åíü ÷àñòî (≥1/10), ÷àñòî (îò
≥1/100 äî <1/10), íå÷àñòî (îò ≥1/1000 äî <1/100), ðåäêî (îò ≥1/10
000 äî <1/1000), î÷åíü ðåäêî (<1/10 000), ÷àñòîòà íåèçâåñòíà (íà
îñíîâàíèè èìåþùèõñÿ äàííûõ óñòàíîâèòü ÷àñòîòó âîçíèêíîâåíèÿ íå
ïðåäñòàâëÿëîñü âîçìîæíûì).
Ñî ñòîðîíû èììóííîé ñèñòåìû:
×àñòî: ëåãêèå
àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè (âêëþ÷àÿ ìàêóëî-ïàïóëåçíóþ ñûïü è äðóãèå âèäû
ñûïè), çóä, ýêçåìà, ñóõîñòü êîæíûõ ïîêðîâîâ, óñèëåííîå âûïàäåíèå âîëîñ.
Íå÷àñòî: êðàïèâíèöà.
Î÷åíü ðåäêî:
ñåðüåçíûå àíàôèëàêòè÷åñêèå èëè àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè; ñèíäðîì
Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà (ìíîãîôîðìíàÿ ýðèòåìà); òîêñè÷åñêèé ýïèäåðìàëüíûé
íåêðîëèç (â íàñòîÿùåå âðåìÿ âçàèìîñâÿçü ñ ëå÷åíèåì ëåôëóíîìèäîì íå ìîæåò
áûòü óñòàíîâëåíà, íî íå ìîæåò áûòü èñêëþ÷åíà); âàñêóëèò, â òîì ÷èñëå
êîæíûé íåêðîòèçèðóþùèé âàñêóëèò (èç-çà îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ
ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííàÿ âçàèìîñâÿçü ñ ëå÷åíèåì ëåôëóíîìèäîì íå ìîæåò áûòü
óñòàíîâëåíà).
Èíôåêöèîííûå è ïàðàçèòàðíûå çàáîëåâàíèÿ:
Ðåäêî: ðàçâèòèå òÿæåëûõ èíôåêöèé è ñåïñèñà, êîòîðûå ìîãóò áûòü ôàòàëüíûìè.
Â
áîëüøèíñòâå òàêèõ ñëó÷àåâ ïàöèåíòû ïîëó÷àëè äðóãóþ èììóíîñóïðåññèâíóþ
òåðàïèþ è, ïîìèìî ðåâìàòè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ, èìåëè ñîïóòñòâóþùèå
çàáîëåâàíèÿ, êîòîðûå ìîãëè óâåëè÷èâàòü ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ïàöèåíòîâ ê
èíôåêöèÿì. Ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû ñ èììóíîñóïðåññèâíûì äåéñòâèåì ìîãóò
äåëàòü ïàöèåíòà áîëåå âîñïðèèì÷èâûì ê èíôåêöèÿì, âêëþ÷àÿ
îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè. Ìîæåò íåçíà÷èòåëüíî âîçðàñòè ÷àñòîòà
âîçíèêíîâåíèÿ ðèíèòà, áðîíõèòà è ïíåâìîíèè.
Äîáðîêà÷åñòâåííûå, çëîêà÷åñòâåííûå è íåóòî÷í¸ííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ:
Èçâåñòíî, ÷òî ïðè ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ èììóíîñóïðåññèâíûõ
ïðåïàðàòîâ óâåëè÷èâàåòñÿ ðèñê ìàëèãíèçàöèè, îñîáåííî ðèñê ðàçâèòèÿ
ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé.
Ñî ñòîðîíû êðîâè è ëèìôàòè÷åñêîé ñèñòåìû:
×àñòî: ëåéêîïåíèÿ, (êîëè÷åñòâî ëåéêîöèòîâ â êðîâè >2000/ìêë).
Íå÷àñòî: àíåìèÿ, òðîìáîöèòîïåíèÿ (êîëè÷åñòâî òðîìáîöèòîâ â êðîâè ìåíåå 100 000/ìêë).
Ðåäêî: ëåéêîïåíèÿ (êîëè÷åñòâî ëåéêîöèòîâ â êðîâè <2000/ìêë), ýîçèíîôèëèÿ, ïàíöèòîïåíèÿ.
Î÷åíü ðåäêî: àãðàíóëîöèòîç.
Íåäàâíåå
ïðåäøåñòâóþùåå, îäíîâðåìåííîå èëè ïîñëåäóþùåå ïðèìåíåíèå ïîòåíöèàëüíî
ìèåëîòîêñè÷íûõ ïðåïàðàòîâ ìîæåò áûòü àññîöèèðîâàíî ñ áîëüøåé ñòåïåíüþ
ðèñêà ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ.
Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:
×àñòî: ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, ïàðåñòåçèÿ.
Íå÷àñòî: íàðóøåíèå âêóñîâîãî âîñïðèÿòèÿ, áåñïîêîéñòâî.
Î÷åíü ðåäêî: ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ.
Ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ è ïèòàíèÿ:
×àñòî: ñíèæåíèå ìàññû òåëà.
Íå÷àñòî: ãèïîêàëèåìèÿ.
×àñòîòà íåèçâåñòíà:
íåçíà÷èòåëüíàÿ ãèïåðëèïèäåìèÿ, íåçíà÷èòåëüíàÿ ãèïîôîñôàòåìèÿ,
íåçíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ëàêòàòäåãèäðîãèíàçû (ËÄÃ),
íåçíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè êðåàòèíôîñôîêèíàçû (ÊÔÊ),
ãèïîóðèêåìèÿ çà ñ÷åò óðèêóðè÷åñêîãî ýôôåêòà.
Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû, îðãàíîâ ãðóäíîé êëåòêè è îðãàíîâ ñðåäîñòåíèÿ:
Ðåäêî: èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ (âêëþ÷àÿ èíòåðñòèöèàëüíûé ïíåâìîíèò) ñ âîçìîæíûì ëåòàëüíûì èñõîäîì.
Ñî ñòîðîíû ñîñóäîâ:
×àñòî: ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
×àñòîòà íåèçâåñòíà: ëåãî÷íàÿ ãèïåðòåíçèÿ.
Ñî ñòîðîíû æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà:
×àñòî: ñíèæåíèå
àïïåòèòà, òîøíîòà, ðâîòà, äèàðåÿ, ïîðàæåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ïîëîñòè
ðòà (íàïðèìåð, àôòîçíûé ñòîìàòèò èëè èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè
ïîëîñòè ðòà), áîëè â æèâîòå, êîëèò (âêëþ÷àÿ ìèêðîñêîïè÷åñêèé êîëèò).
Î÷åíü ðåäêî: ïàíêðåàòèò.
Ñî ñòîðîíû ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé:
×àñòî: ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ (÷àùå – ÀËÒ, ðåæå –
ãàììà-ãëþòàìèëòðàíñïåïòèäàçû (ÃÃÒÏ), ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû (ÙÔ)),
ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ.
Ðåäêî: ãåïàòèò, æåëòóõà/õîëåñòàç.
Î÷åíü ðåäêî: òÿæåëûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè (ïå÷åíî÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, îñòðûé íåêðîç ïå÷åíè), êîòîðûå ìîãóò áûòü ôàòàëüíûìè.
Ñî ñòîðîíû êîæè è ïîäêîæíûõ òêàíåé:
×àñòîòà íåèçâåñòíà:
äèñêîèäíàÿ êðàñíàÿ âîë÷àíêà, ïóñòóë¸çíûé ïñîðèàç èëè îáîñòðåíèå
ïñîðèàçà, ëåêàðñòâåííàÿ ðåàêöèÿ ñ ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè
(DRESS-ñèíäðîì) (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñî ñòîðîíû ñêåëåòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû è ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè:
×àñòîòà íåèçâåñòíà: òåíäîñèíîâèò è ðàçðûâ ñóõîæèëèé (âçàèìîñâÿçü ñ ëå÷åíèåì ëåôëóíîìèäîì íå óñòàíîâëåíà).
Ñî ñòîðîíû ïî÷åê è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé:
×àñòîòà íåèçâåñòíà: ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü.
Ñî ñòîðîíû ïîëîâûõ îðãàíîâ è ìîëî÷íîé æåëåçû:
×àñòîòà íåèçâåñòíà: íåçíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ñïåðìû, îáùåãî ÷èñëà ñïåðìàòîçîèäîâ è èõ ïîäâèæíîñòè.
Îáùèå ðåàêöèè è ðåàêöèè â ìåñòå ââåäåíèÿ:
×àñòî: àñòåíèÿ.
Èìåëèñü
ñîîáùåíèÿ î õðîíè÷åñêîé ïåðåäîçèðîâêå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ
ëåôëóíîìèä â äîçå, äî 5 ðàç ïðåâûøàþùåé ðåêîìåíäóåìóþ ñóòî÷íóþ äîçó, à
òàêæå ñîîáùåíèÿ îá îñòðîé ïåðåäîçèðîâêå ó âçðîñëûõ è äåòåé. Â
áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïåðåäîçèðîâêè íå ñîîáùàëîñü î ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ
ÿâëåíèé. Âîçíèêàþùèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ áûëè ñîïîñòàâèìû ñ ïðîôèëåì
áåçîïàñíîñòè ëåôëóíîìèäà. Íàèáîëåå ÷àñòî íàáëþäàâøèìèñÿ íåæåëàòåëüíûìè
ÿâëåíèÿìè áûëè äèàðåÿ, áîëü â æèâîòå, ëåéêîïåíèÿ, àíåìèÿ è ïîâûøåíèå
àêòèâíîñòè «ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ.
Ëå÷åíèå: â ñëó÷àå
ïåðåäîçèðîâêè èëè òîêñè÷íîñòè ðåêîìåíäóåòñÿ ïðèíèìàòü êîëåñòèðàìèí èëè
àêòèâèðîâàííûé óãîëü, ÷òîáû óñêîðèòü î÷èùåíèå îðãàíèçìà. Êîëåñòèðàìèí,
ïðèíèìàåìûé òðåìÿ çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè ïåðîðàëüíî ïî 8 ã 3 ðàçà â
ñóòêè â òå÷åíèå 24 ÷, ñíèçèë êîíöåíòðàöèþ À771726 â ïëàçìå êðîâè
ïðèìåðíî íà 40% – ÷åðåç 24 ÷ è íà 49-65% – ÷åðåç 48 ÷. Ïîêàçàíî, ÷òî
ââåäåíèå àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ (ïîðîøêà, ïðåâðàùåííîãî â ñóñïåíçèþ)
ïåðîðàëüíî èëè ÷åðåç æåëóäî÷íûé çîíä (50 ã êàæäûå 6 ÷ â òå÷åíèå ñóòîê)
óìåíüøèëî êîíöåíòðàöèþ àêòèâíîãî ìåòàáîëèòà À771726 â ïëàçìå êðîâè íà
37% – ÷åðåç 24 ÷ è íà 48% – ÷åðåç 48 ÷.
Äàííûå ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» ìîæíî ïîâòîðèòü ïî êëèíè÷åñêèì
ïîêàçàíèÿì. Èññëåäîâàíèÿ ñ ãåìîäèàëèçîì è õðîíè÷åñêèì àìáóëàòîðíûì
ïåðèòîíåàëüíûì äèàëèçîì (ÕÀÏÄ) óêàçûâàþò, ÷òî À771726, ãëàâíûé ìåòàáîëèò
ëåôëóíîìèäà, íå ñïîñîáåí âûâîäèòüñÿ ïóòåì äèàëèçà.
Ñ ãåïàòîòîêñè÷íûìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè (ËÑ) è âåùåñòâàìè (âêëþ÷àÿ ýòàíîë) èëè ãåìàòîòîêñè÷íûìè è èììóíîñóïðåññèâíûìè ËÑ
Óñèëåíèå ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé ìîæåò èìåòü ìåñòî â ñëó÷àå íåäàâíåãî èëè
ñîïóòñòâóþùåãî ïðèìåíåíèÿ ãåïàòîòîêñè÷íûõ ËÑ è âåùåñòâ (âêëþ÷àÿ ýòàíîë)
èëè ãåìàòîòîêñè÷íûõ è èììóíîñóïðåññèâíûõ ËÑ, èëè êîãäà ïðèåì ýòèõ ËÑ
íà÷èíàþò ïîñëå ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì áåç ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» (ñì.
ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Ñ ìåòîòðåêñàòîì
Ó íåêîòîðûõ (5 èç 30) ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ëåôëóíîìèäà (10–20 ìã â ñóòêè) è ìåòîòðåêñàòà
(10–25 ìã â íåäåëþ) íàáëþäàëîñü 2–3-êðàòíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè
«ïå÷åíî÷íûõ» ôåðìåíòîâ â êðîâè, à ó äðóãèõ 5 ïàöèåíòîâ íàáëþäàëîñü áîëåå
÷åì 3-êðàòíîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ â êðîâè. Âî
âñåõ ñëó÷àÿõ ýòè ÿâëåíèÿ èñ÷åçàëè: ó 2-õ ïàöèåíòîâ ïðè ïðîäîëæåíèè
ïðèåìà îáîèõ ïðåïàðàòîâ, à ó 3-õ ïàöèåíòîâ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà
ëåôëóíîìèäà. Ïîýòîìó, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî â öåëîì íåò íåîáõîäèìîñòè â
ïåðèîäå «îæèäàíèÿ» ïðè ïåðåõîäå ñ ïðè¸ìà ëåôëóíîìèäà íà ïðè¸ì
ìåòîòðåêñàòà, ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü àêòèâíîñòè «ïå÷¸íî÷íûõ»
ôåðìåíòîâ â ïëàçìå êðîâè â íà÷àëå ëå÷åíèÿ ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà ñ
ïðèåìà ëåôëóíîìèäà íà ïðèåì ìåòîòðåêñàòà.
Ñ âàðôàðèíîì
Ñîîáùàëîñü î ñëó÷àÿõ ïîâûøåíèÿ ïðîòðîìáèíîâîãî âðåìåíè ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà è âàðôàðèíà. Â
êëèíèêî-ôàðìàêîëîãè÷åñêîì èññëåäîâàíèè íàáëþäàëîñü ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîå
âçàèìîäåéñòâèå âàðôàðèíà ñ À771726 (ñì. íèæå). Ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì
ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà è âàðôàðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíûé êîíòðîëü
ìåæäóíàðîäíîãî íîðìàëèçîâàííîãî îòíîøåíèÿ (ÌÍÎ).
Âàêöèíàöèÿ
Íåò íèêàêèõ êëèíè÷åñêèõ äàííûõ îòíîñèòåëüíî ýôôåêòèâíîñòè è
áåçîïàñíîñòè âàêöèíàöèè, ïðîâîäèìîé íà ôîíå òåðàïèè ëåôëóíîìèäîì. Òåì íå
ìåíåå, íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü âàêöèíàöèþ æèâûìè âàêöèíàìè. Ïðè
ïëàíèðîâàíèè âàêöèíàöèè æèâûìè âàêöèíàìè ïîñëå îòìåíû ëåôëóíîìèäà
ñëåäóåò ó÷èòûâàòü åãî äëèòåëüíûé Ò1/2.
Ñ ïèùåé:
Ñòåïåíü àáñîðáöèè ëåôëóíîìèäà íå íàðóøàåòñÿ ïðè åãî îäíîâðåìåííîì ïðè¸ìå ñ ïèùåé.
Âëèÿíèå ïðè¸ìà äðóãèõ ËÑ íà ëåôëóíîìèä
Èññëåäîâàíèÿ in vitro, ïðîâåä¸ííûå íà ìèêðîñîìàõ ïå÷åíè
÷åëîâåêà ïîêàçàëè, ÷òî â ìåòàáîëèçìå ëåôëóíîìèäà ó÷àñòâóþò èçîôåðìåíòû
öèòîõðîìà Ð450 CYP1A2, CYP2C19 è CYP3A4.
Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèÿ in vivo ëåôëóíîìèäà è öèìåòèäèíà (íåñïåöèôè÷åñêîãî ñëàáîãî èíãèáèòîðà
èçîôåðìåíòîâ öèòîõðîìà Ð450) ïîêàçàëî îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ
öèìåòèäèíà íà ñèñòåìíóþ ýêñïîçèöèþ À771726.
Ïîñëå ïðè¸ìà îäíîêðàòíîé
äîçû ëåôëóíîìèäà ñóáúåêòàì, ïîëó÷àâøèì ìíîãîêðàòíûå äîçû ðèôàìïèöèíà
(íåñïåöèôè÷åñêîãî èíäóêòîðà öèòîõðîìà Ð450), ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
(Ñmax) À771726 â ïëàçìå êðîâè âîçðàñòàëè ïðèìåðíî íà 40%,
òîãäà êàê ïëîùàäü ïîä êðèâîé êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ (AUC) ñóùåñòâåííî íå
èçìåíèëàñü. Ìåõàíèçì äàííîãî ýôôåêòà íå ÿñåí. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü
âîçìîæíîñòü ïðîäîëæåíèÿ ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè ëåôëóíîìèäà â êðîâè ó
ïàöèåíòîâ, îäíîâðåìåííî ïðèíèìàþùèõ ìíîãîêðàòíûå äîçû ëåôëóíîìèäà è
ðèôàìïèöèíà.
Ïðèìåíåíèå êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ
ïðèâîäèò ê áûñòðîìó è çíà÷èòåëüíîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè À771726 â
ïëàçìå êðîâè, ÷òî îáóñëîâëåíî íàðóøåíèåì êèøå÷íî-ïå÷åíî÷íîé ðåöèðêóëÿöèè
À771726 è/èëè åãî äèàëèçà â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå.
Âëèÿíèå ëåôëóíîìèäà íà äðóãèå ËÑ
Ñóáñòðàòû òðàíñïîðòíîãî áåëêà ðåçèñòåíòíîñòè ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû (BCRP):
Õîòÿ íàáëþäàëîñü ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå À771726 ñ
ñóáñòðàòàìè BCRP (ðîçóâàñòàòèí), ó 12 ïàöèåíòîâ íå íàáëþäàëîñü
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ëåôëóíîìèäîì (10-20 ìã â
ñóòêè) è ìåòîòðåêñàòîì (ñóáñòðàòîì BCRP, 10-25 ìã â íåäåëþ).
Â
èññëåäîâàíèÿõ ïî âçàèìîäåéñòâèþ ËÑ áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî îòñóòñòâèå
çíà÷èìîãî ëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ëåôëóíîìèäîì è òðåõôàçíûìè
ïåðîðàëüíûìè êîíòðàöåïòèâíûìè ñðåäñòâàìè. Â èññëåäîâàíèè, ãäå çäîðîâûå
äîáðîâîëüöû æåíñêîãî ïîëà ïðèíèìàëè ëåôëóíîìèä ñîâìåñòíî ñ òðåõôàçíûìè
ïåðîðàëüíûìè êîíòðàöåïòèâíûìè ïðåïàðàòàìè, ñîäåðæàùèìè 30 ìêã
ýòèíèëýñòðàäèîëà, íèêàêîãî ñíèæåíèÿ êîíòðàöåïòèâíîãî ýôôåêòà òàáëåòîê
îáíàðóæåíî íå áûëî, à ôàðìàêîêèíåòèêà À771726 ïîëíîñòüþ óêëàäûâàëàñü â
ñâîé îáû÷íûé äèàïàçîí. Íàáëþäàëîñü ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå
êîíòðàöåïòèâíûõ ñðåäñòâ ñ À771726 (ñì. íèæå).
Áûëè ïðîâåäåíû
èññëåäîâàíèÿ ïî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì è ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèì
âçàèìîäåéñòâèÿì ìåòàáîëèòà À771726. Òàê êàê óêàçàííûå ëåêàðñòâåííûå
âçàèìîäåéñòâèÿ íå ìîãóò áûòü èñêëþ÷åíû ïðè ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà â
ðåêîìåíäîâàííûõ äîçàõ, ïðåäñòàâëåííûå íèæå ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé è
ðåêîìåíäàöèè ñëåäóåò ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ
ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì.
Âëèÿíèå íà ðåïàãëèíèä (ñóáñòðàò CYP2C8)
Ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç À771726 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Ñmax â ïëàçìå êðîâè è AUC ðåïàãëèíèäà (â 1,7 è 2,4 ðàçà ñîîòâåòñòâåííî),
ïîäòâåðæäàþùåå, ÷òî À771726 ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C8 in vivo. Ðåêîìåíäóåòñÿ òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà ïàöèåíòàìè, îäíîâðåìåííî
ïðèíèìàþùèìè ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ìåòàáîëèçèðóþùèåñÿ ñ ïîìîùüþ
èçîôåðìåíòà CYP2C8 (íàïðèìåð, ðåïàãëèíèä, ïàêëèòàêñåë, ïèîãëèòàçîí èëè
ðîñèãëèòàçîí), òàê êàê â ýòîì ñëó÷àå âîçìîæíî óâåëè÷åíèå èõ ñèñòåìíîé
ýêñïîçèöèè.
Âëèÿíèå íà êîôåèí (ñóáñòðàò CYP1À2)
Ïðèìåíåíèå ïîâòîðíûõ äîç À771726 ñíèæàëî ñðåäíèå çíà÷åíèÿ Ñmax è AUC êîôåèíà (íà 18 % è 55 %, ñîîòâåòñòâåííî), ÷òî ïîäòâåðæäàåò òî,
÷òî A771726 ìîæåò áûòü ñëàáûì èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP1A2 in vivo. Ïîýòîìó ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ïðåïàðàòàìè, ìåòàáîëèçèðóþùèìèñÿ ñ
ïîìîùüþ èçîôåðìåíòà CYP1A2 (íàïðèìåð, äóëîêñåòèí, àëîñåòðîí, òåîôèëëèí è
òèçàíèäèí), ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü, òàê êàê ýòî ìîæåò ïðèâîäèòü
ê óìåíüøåíèþ ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ËÑ.
Ñóáñòðàòû òðàíñïîðòåðà îðãàíè÷åñêèõ àíèîíîâ 3 (OAT3)
Ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç A771726 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Cmax è AUC öåôàêëîðà (â 1,43 è 1,54 ðàçà ñîîòâåòñòâåííî), ïîäòâåðæäàþùåå, ÷òî A771726 ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì OAT3 in vivo. Ïîýòîìó ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà è ñóáñòðàòîâ OAT3
(íàïðèìåð, èíäîìåòàöèí, êåòîïðîôåí, ôóðîñåìèä, öåôàêëîð,
áåíçèëïåíèöèëëèí, öèïðîôëîêñàöèí, öèìåòèäèí, ìåòîòðåêñàò, çèäîâóäèí)
ðåêîìåíäóåòñÿ ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.
Ñóáñòðàòû BCRP è/èëè òðàíñïîðòèðóþùèå îðãàíè÷åñêèå àíèîíû ïîëèïåïòèäû B1 è B3 (OATP1B1/B3)
Ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç A771726 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Ñmax è AUC ðîçóâàñòàòèíà (â 2,65 è 2,51 ðàçà, ñîîòâåòñòâåííî). Îäíàêî íå
íàáëþäàëîñü çàìåòíîãî âëèÿíèÿ ýòîãî ýôôåêòà íà àêòèâíîñòü
ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè äîçà ðîçóâàñòàòèíà íå
äîëæíà ïðåâûøàòü 10 ìã 1 ðàç â ñóòêè. Äëÿ äðóãèõ ñóáñòðàòîâ BCRP
(íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòà, òîïîòåêàíà, ñóëüôàñàëàçèíà, äàóíîðóáèöèíà,
äîêñîðóáèöèíà) è ñåìåéñòâà ñóáñòðàòîâ áåëêà ïåðåíîñ÷èêà îðãàíè÷åñêèõ
àíèîíîâ (OATP), îñîáåííî èíãèáèòîðîâ ÃÌÃ-ÊîÀ-ðåäóêòàçû (íàïðèìåð,
ñèìâàñòàòèíà, àòîðâàñòàòèíà, ïðàâàñòàòèíà, ìåòîòðåêñàòà, íàòåãëèíèäà,
ðåïàãëèíèäà, ðèôàìïèöèíà) ñëåäóåò òàêæå ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè èõ
ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè. Ïàöèåíòû äîëæíû íàõîäèòüñÿ ïîä òùàòåëüíûì
íàáëþäåíèåì äëÿ âûÿâëåíèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ, óêàçûâàþùèõ íà
óâåëè÷åíèå ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, òàêæå, ó
ýòèõ ïàöèåíòîâ ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ îá óìåíüøåíèè äîçû òàêèõ
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâíûå ñðåäñòâà (ñîäåðæàùèå 0,03 ìã ýòèíèëýñòðàäèîëà è 0,15 ìã ëåâîíîðãåñòðåëà)
Ïîñëå ïîâòîðíûõ äîç A771726 íàáëþäàëîñü óâåëè÷åíèå ñðåäíèõ çíà÷åíèé Ñmax è AUC0-24 ýòèíèëýñòðàäèîëà (â 1,58 è 1,54 ðàçà, ñîîòâåòñòâåííî) è Cmax è AUC0-24 ëåâîíîðãåñòðåëà (â 1,33 è 1,41 ðàçà, ñîîòâåòñòâåííî), îäíàêî
íåæåëàòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ ýòîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íà ýôôåêòèâíîñòü
ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâíûõ ñðåäñòâ íå îæèäàåòñÿ. Ðåêîìåíäóåòñÿ
ó÷èòûâàòü òèï ïåðîðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâíîãî ñðåäñòâà.
Âëèÿíèå íà âàðôàðèí (ñóáñòðàò CYP2C9)
Ïîâòîðíûå äîçû A771726 íå îêàçûâàþò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó
S-âàðôàðèíà, ÷òî óêàçûâàåò íà òî, ÷òî A771726 íå ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì
èëè èíäóêòîðîì èçîôåðìåíòà CYP2C9. Îäíàêî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè
A771726 è âàðôàðèíà íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå íà 25% ìàêñèìàëüíûõ çíà÷åíèé
ÌÍÎ ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâûìè ïðè ïðèåìå îäíîãî âàðôàðèíà. Ïîýòîìó, ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà ñ âàðôàðèíîì ñëåäóåò òùàòåëüíî
êîíòðîëèðîâàòü ÌÍÎ.
Äðóãèå âçàèìîäåéñòâèÿ
Åñëè ïàöèåíò óæå ïðèíèìàåò íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå
ïðåïàðàòû (ÍÏÂÏ) è/èëè ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäû, èõ ìîæíî ïðîäîëæàòü
ïðèíèìàòü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò
ñâåäåíèé îòíîñèòåëüíî ñîâìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ ëåôëóíîìèäà ñ
ïðîòèâîìàëÿðèéíûìè ïðåïàðàòàìè, èñïîëüçóåìûìè â ðåâìàòîëîãèè (íàïðèìåð,
õëîðîõèíîì è ãèäðîêñèõëîðîõèíîì), ïðåïàðàòàìè çîëîòà (â/ì èëè
ïåðîðàëüíî), ïåíèöèëëàìèíîì, àçàòèîïðèíîì è äðóãèìè èììóíîäåïðåññàíòàìè
(çà èñêëþ÷åíèåì ìåòîòðåêñàòà, ñì. âûøå). Íåèçâåñòåí ðèñê, ñâÿçàííûé ñ
ïðîâåäåíèåì êîìïëåêñíîé òåðàïèè, îñîáåííî ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè.
Ïîñêîëüêó òàêîãî ðîäà òåðàïèÿ ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ äîïîëíèòåëüíîé
èëè äàæå ñèíåðãèäíîé òîêñè÷íîñòè (íàïðèìåð, ãåïàòîòîêñè÷íîñòè èëè
òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ íà êðîâü), êîìáèíàöèè äàííîãî ïðåïàðàòà ñ
äðóãèìè áàçèñíûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòîì) íåæåëàòåëüíû.
Íåäàâíåå ïðåäøåñòâóþùåå, îäíîâðåìåííîå èëè ïîñëåäóþùåå ïðèìåíåíèå
ïîòåíöèàëüíî ìèåëîòîêñè÷íûõ àãåíòîâ ìîæåò àññîöèèðîâàòüñÿ ñ áîëüøåé
ñòåïåíüþ ðèñêà ðàçâèòèÿ íàðóøåíèé ñî ñòîðîíû êðîâè.
Ïðåïàðàò ÝËÀÔÐÀ ìîæåò íàçíà÷àòüñÿ ïàöèåíòàì òîëüêî ïîñëå òùàòåëüíîãî ìåäèöèíñêîãî îáñëåäîâàíèÿ.
Ïîñêîëüêó
ëåôëóíîìèä äîëãî ñîõðàíÿåòñÿ â îðãàíèçìå, ïåðåõîä íà ïðèåì äðóãîãî
áàçèñíîãî ïðåïàðàòà (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòà) áåç ñîîòâåòñòâóþùåãî
ïðîâåäåíèÿ ïðîöåäóðû «îòìûâàíèÿ» ìîæåò óâåëè÷èòü âîçìîæíîñòü
âîçíèêíîâåíèÿ äîïîëíèòåëüíîãî ðèñêà äàæå ñïóñòÿ äëèòåëüíîå âðåìÿ ïîñëå
ïåðåõîäà (íàïðèìåð, êèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå, îðãàíîòîêñè÷íîñòü).
Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì íåäàâíåå ëå÷åíèå ãåïàòîòîêñè÷íûìè èëè
ãåìàòîòîêñè÷íûìè ïðåïàðàòàìè (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòîì) ìîæåò ïðèâåñòè ê
óâåëè÷åíèþ ÷èñëà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé, ïîýòîìó íà÷èíàÿ ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì,
íåîáõîäèìî òùàòåëüíî ðàññìîòðåòü âñå ïîëîæèòåëüíûå è îòðèöàòåëüíûå
àñïåêòû, ñâÿçàííûå ñ ïðèåìîì äàííîãî ïðåïàðàòà.
Ïåðåä íà÷àëîì
ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ÝËÀÔÐÀ íåîáõîäèìî ïîìíèòü î âîçìîæíîì óâåëè÷åíèè
÷èñëà ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå ïîëó÷àâøèõ äðóãèå áàçèñíûå
ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, êîòîðûå îáëàäàþò ãåïàòî- è
ãåìàòîòîêñè÷åñêèìè äåéñòâèÿìè. Ïîýòîìó ïðè âîçíèêíîâåíèè ïîäîáíûõ
ñëó÷àåâ òîêñè÷íîñòè èëè ïðè ïåðåõîäå ê ïðèåìó äðóãîãî áàçèñíîãî
ïðåïàðàòà (íàïðèìåð, ìåòîòðåêñàòà) ïîñëå ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì íåîáõîäèìî
ïðîâîäèòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».
Ïîñêîëüêó àêòèâíûé ìåòàáîëèò
ëåôëóíîìèäà – À771726 ñâÿçàí ñ áåëêàìè è âûâîäèòñÿ ïîñðåäñòâîì
ïå÷åíî÷íîãî ìåòàáîëèçìà è ñåêðåöèè æåë÷è, ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî
êîíöåíòðàöèÿ À771726 â ïëàçìå êðîâè ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ
ãèïîïðîòåèíåìèåé.
Âñëåäñòâèå äëèòåëüíîãî Ò1/2 àêòèâíîãî
ìåòàáîëèòà ëåôëóíîìèäà – À771726, äàæå ïðè ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ
ëåôëóíîìèäîì ìîãóò âîçíèêíóòü èëè ñîõðàíÿòüñÿ ñåðüåçíûå íåæåëàòåëüíûå
ðåàêöèè (íàïðèìåð ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, ãåìàòîòîêñè÷íîñòü èëè àëëåðãè÷åñêèå
ðåàêöèè). Åñëè ðàçâèâàåòñÿ ñåðüåçíîå íåæåëàòåëüíîå ÿâëåíèå, èëè åñëè
ïîòðåáóåòñÿ áûñòðîå âûâåäåíèå èç îðãàíèçìà A771726 ïî êàêîé-ëèáî äðóãîé
ïðè÷èíå, ñëåäóåò ïðèìåíÿòü êîëåñòèðàìèí èëè àêòèâèðîâàííûé óãîëü, êàê
îïèñàíî â ðàçäåëå «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî
âñêàðìëèâàíèÿ», è, ïðè êëèíè÷åñêîé íåîáõîäèìîñòè, ïðîäîëæèòü èëè
ïîâòîðèòü ïðèåì îäíîãî èç íèõ.
Ïðè ïîäîçðåíèè íà òÿæåëûå
èììóíîëîãè÷åñêèå/àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè äëÿ äîñòèæåíèÿ áûñòðîãî è
ýôôåêòèâíîãî î÷èùåíèÿ îðãàíèçìà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ áîëåå äëèòåëüíîå
ïðèìåíåíèå êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ.
Îäíîâðåìåííîå
ïðèìåíåíèå òåðèôëóíîìèäà ñ ëåôëóíîìèäîì íå ðåêîìåíäóåòñÿ, òàê êàê
ëåôëóíîìèä ÿâëÿåòñÿ ðîäñòâåííûì ñîåäèíåíèåì òåðèôëóíîìèäà.
Ðåàêöèè ñî ñòîðîíû ïå÷åíè
Ïîñêîëüêó àêòèâíûé ìåòàáîëèò ëåôëóíîìèäà – À771726 èìååò âûñîêîå
ñðîäñòâî ê áåëêàì è âûâîäèòñÿ ïóòåì ìåòàáîëèçìà â ïå÷åíè è ñåêðåöèè ñ
æåë÷üþ, à òàêæå ìîæåò îêàçûâàòü ãåïàòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå, ó ïàöèåíòîâ ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ïðèìåíåíèå ëåôëóíîìèäà ïðîòèâîïîêàçàíî. Ó
ïàöèåíòîâ ñ çàáîëåâàíèåì ïå÷åíè ïðèìåíåíèå ëåôëóíîìèäà íå ðåêîìåíäóåòñÿ.
Ñîîáùàëîñü î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ðàçâèòèÿ òÿæåëîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, â
îòäåëü-íûõ ñëó÷àÿõ ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì, ïðè ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.
Áîëüøèíñòâî ýòèõ ñëó÷àåâ íàáëþäàëîñü â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ.
Õîòÿ íå óñòàíîâëåíà ïðè÷èííàÿ âçàèìîñâÿçü ýòèõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé ñ
ëåôëóíîìèäîì, è â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èìåëîñü íåñêîëüêî äîïîëíèòåëüíûõ
ïîäîçðèòåëüíûõ ôàêòîðîâ, òî÷íîå âûïîëíåíèå ðåêîìåíäàöèé ïî êîíòðîëþ çà
ëå÷åíèåì ñ÷èòàåòñÿ îáÿçàòåëüíûì.
Äî íà÷àëà òåðàïèè ëåôëóíîìèäîì, à
òàêæå, ïî êðàéíåé ìåðå, 1-2 ðàçà â ìåñÿö â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ
ëå÷åíèÿ è âïîñëåäñòâèè ÷åðåç êàæäûå 6-8 íåäåëü ñëåäóåò ïðîâåðÿòü
àêòèâíîñòü ÀËÒ.
Ðåêîìåíäàöèè ïî êîððåêöèè ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ èëè
ïðåêðàùåíèþ ïðèåìà ïðåïàðàòà â çàâèñèìîñòè îò âûðàæåííîñòè è ñòîéêîñòè
ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ÀËÒ
Ïðè ïîäòâåðæäåííîì 2-3-êðàòíîì ïðåâûøåíèè âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû ÀËÒ
ñíèæåíèå äîçû ñ 20 ìã äî 10 ìã/ñóò ìîæåò ïîçâîëèòü ïðîäîëæèòü ïðèåì
ëåôëóíîìèäà ïðè óñëîâèè òùàòåëüíîãî êîíòðîëÿ çà ýòèì ïîêàçàòåëåì. Åñëè
2-3-êðàòíîå ïðåâûøåíèå âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû ÀËÒ ñîõðàíÿåòñÿ, èëè åñëè
èìååòñÿ íåïîäòâåðæäåííîå ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÀËÒ, ïðåâûøàþùåå âåðõíþþ
ãðàíèöó íîðìû áîëåå ÷åì â 3 ðàçà, ïðèåì ëåôëóíîìèäà äîëæåí áûòü
ïðåêðàùåí.
Äëÿ áîëåå áûñòðîãî ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè À771726 ñëåäóåò
íà÷àòü ïðèìåíåíèå êîëåñòèðàìèíà èëè àêòèâèðîâàííîãî óãëÿ ïî ñõåìå
«îòìûâàíèÿ» (ñì. ðàçäåë «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî
âñêàðìëèâàíèÿ»).
Èç-çà âîçìîæíûõ äîïîëíèòåëüíûõ ãåïàòîòîêñè÷åñêèõ
ýôôåêòîâ ðåêîìåíäóåòñÿ âîçäåðæàòüñÿ îò ïðèåìà àëêîãîëÿ (ýòàíîëà) ïðè
ëå÷åíèè ëåôëóíîìèäîì.
Ãåìàòîïîýòè÷åñêèå è èììóííûå ðåàêöèè
Ó ïàöèåíòîâ ñ ðàíåå èìåâøåé ìåñòî àíåìèåé, ëåéêîïåíèåé è/èëè
òðîìáîöèòîïåíèåé, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè êîñòíîãî
ìîçãà èëè ñ ðèñêîì ïîäàâëåíèÿ ôóíêöèè êîñòíîãî ìîçãà, âîçðàñòàåò ðèñê
âîçíèêíîâåíèÿ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé.
Ïîëíûé
êëèíè÷åñêèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ îïðåäåëåíèå ëåéêîöèòàðíîé ôîðìóëû è
êîëè÷åñòâà òðîìáîöèòîâ, äîëæåí ïðîâîäèòüñÿ äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ
ëåôëóíîìèäîì, à òàêæå 1-2 ðàçà â ìåñÿö â òå÷åíèå ïåðâûõ 6 ìåñÿöåâ
ëå÷åíèÿ è çàòåì êàæäûå 6-8 íåäåëü.
×àñòûé êîíòðîëü ãåìàòîëîãè÷åñêèõ
ïîêàçàòåëåé (îáùèé àíàëèç êðîâè, âêëþ÷àÿ ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó è
êîëè÷åñòâî òðîìáîöèòîâ) äîëæåí ïðîâîäèòüñÿ â ñëåäóþùèõ ñëó÷àÿõ:
 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ñåðüåçíûõ ãåìàòîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé, âêëþ÷àÿ
ïàíöèòîïåíèþ, íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðèåì ïðåïàðàòà ÝËÀÔÐÀ è ëþáîãî
äðóãîãî ñîïóòñòâóþùåãî ïðåïàðàòà, ïîäàâëÿþùåãî êîñòíîìîçãîâîå
êðîâåòâîðåíèå, è íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».
Íåñìîòðÿ íà
îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêèõ äàííûõ, èç-çà ïîòåíöèàëüíîé âîçìîæíîñòè
èììóíîñóïðåññèè, ïðèåì ëåôëóíîìèäà íå ðåêîìåíäîâàí ïàöèåíòàì, èìåþùèì
ñëåäóþùèå çàáîëåâàíèÿ:
Èíôåêöèè
Èçâåñòíî, ÷òî ïðåïàðàòû, ïîäîáíûå ëåôëóíîìèäó è îáëàäàþùèå
èììóíîñóïðåññèâíûìè ñâîéñòâàìè, äåëàþò ïàöèåíòîâ áîëåå âîñïðèèì÷èâûìè ê
ðàçëè÷íîãî ðîäà èíôåêöèÿì, âêëþ÷àÿ îïïîðòóíèñòè÷åñêèå èíôåêöèè
(èíôåêöèè, âûçûâàåìûå ãðèáêàìè è ìèêðîîðãàíèçìàìè, ñïîñîáíûìè âûçûâàòü
èíôåêöèè òîëüêî â óñëîâèÿõ ñíèæåíèÿ èììóíèòåòà). Âîçíèêøèå èíôåêöèîííûå
çàáîëåâàíèÿ ïðîòåêàþò, êàê ïðàâèëî, òÿæåëî è òðåáóþò ðàííåãî è
èíòåíñèâíîãî ëå÷åíèÿ. Ïðè âîçíèêíîâåíèè òÿæåëîãî èíôåêöèîííîãî
çàáîëåâàíèÿ ìîæåò ïîíàäîáèòüñÿ ïðåðâàòü ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì è íà÷àòü
ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ âñå ïàöèåíòû äîëæíû
áûòü ïðîâåðåíû íà íàëè÷èå àêòèâíîãî è íåàêòèâíîãî (ëàòåíòíîãî)
òóáåðêóëåçà. Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî ìîíèòîðèðîâàòü ïàöèåíòîâ ñ
òóáåðêóëåçîì â àíàìíåçå èç-çà ðèñêà åãî ðåàêòèâàöèè.
Ðåàêöèè ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû
Ïðè òåðàïèè ëåôëóíîìèäîì áûëè îòìå÷åíû ðåäêèå ñëó÷àè
èíòåðñòèöèàëüíîãî ëåãî÷íîãî ïðîöåññà. Ðèñê åãî âîçíèêíîâåíèÿ âîçðàñòàåò ó
ïàöèåíòîâ ñ íàëè÷èåì â àíàìíåçå èíòåðñòèöèàëüíûõ çàáîëåâàíèé ëåãêèõ.
Èíòåðñòèöèàëüíûå çàáîëåâàíèÿ ëåãêèõ ÿâëÿþòñÿ çàáîëåâàíèÿìè ñ
ïîòåíöèàëüíî ëåòàëüíûì èñõîäîì, êîòîðûå ìîãóò âîçíèêàòü îñòðî âî âðåìÿ
ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì. Òàêèå ñèìïòîìû, êàê êàøåëü è îäûøêà ìîãóò ñëóæèòü
ïðè÷èíîé ïðåêðàùåíèÿ ïðèåìà ëåôëóíîìèäà è äàëüíåéøåãî ñîîòâåòñòâóþùåãî
îáñëåäîâàíèÿ.
Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ
Áûëè ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèå ëåôëóíîìèäîì, êîòîðàÿ ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ïðèìåíåíèÿ
ëåôëóëîìèäà ðàçðåøàëàñü, íî ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñîõðàíÿëàñü. Âîçðàñò
ñòàðøå 60 ëåò, ñîïóòñòâóþùèé ïðèåì íåéðîòîêñè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è
ñàõàðíûé äèàáåò ìîãóò ïîâûñèòü ðèñê ðàçâèòèÿ ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè.
Ïðè ðàçâèòèè ïåðèôåðè÷åñêîé íåéðîïàòèè ó ïàöèåíòîâ, ïðèíèìàþùèõ
ëåôëóíîìèä, ñëåäóåò ðàññìîòðåòü âîïðîñ î ïðåêðàùåíèè ëå÷åíèÿ
ëåôëóíîìèäîì è ïðîâåäåíèè ïðîöåäóðû âûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà, îïèñàííîé â
ðàçäåëå «Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ».
Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Èìåþùåãîñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ îïûòà íåäîñòàòî÷íî äëÿ ñïåöèàëüíûõ
ðåêîìåíäàöèé ïî ðåæèìó äîçèðîâàíèÿ ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïî÷åê. Ïðè ïðèìåíåíèè ëåôëóíîìèäà ó ïàöèåíòîâ äàííîé ãðóïïû ñëåäóåò
ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü. Ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî àêòèâíûé ìåòàáîëèò
ëåôëóíîìèäà – À771726 îáëàäàåò âûñîêîé ñâÿçüþ ñ áåëêàìè êðîâè.
Êîæíûå ðåàêöèè
 ñëó÷àå ðàçâèòèÿ ÿçâåííîãî ñòîìàòèòà ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèåì ëåôëóíîìèäà.
Ñîîáùàëîñü
îá î÷åíü ðåäêèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêíîâåíèÿ ñèíäðîìà Ñòèâåíñà-Äæîíñîíà,
òîêñè÷åñêîãî ýïèäåðìàëüíîãî íåêðîëèçà èëè ëåêàðñòâåííîé ðåàêöèè ñ
ýîçèíîôèëèåé è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè (DRESS-ñèíäðîìà) ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ëåôëóíîìèä.  ñëó÷àå âîçíèêíîâåíèÿ êîæíûõ ðåàêöèé è/èëè
ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê íåîáõîäèìî îòìåíèòü ïðèåì
ïðåïàðàòà ÝËÀÔÐÀ è íåìåäëåííî íà÷àòü ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ». Íåîáõîäèìî
äîñòèãíóòü ïîëíîãî âûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà èç îðãàíèçìà.  ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ
ïîâòîðíîå íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòà ïðîòèâîïîêàçàíî.
Àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå
Ïåðåä íà÷àëîì ëå÷åíèÿ ëåôëóíîìèäîì è ïåðèîäè÷åñêè ïîñëå åãî íà÷àëà
ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå, òàê êàê âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ
ëåôëóíîìèäîì âîçìîæíî åãî ïîâûøåíèå.
Ðåêîìåíäàöèè äëÿ ìóæ÷èí
Îòñóòñòâóþò äàííûå î ðèñêå âîçíèêíîâåíèÿ ôåòîòîêñè÷íîñòè (ñâÿçàííîé
ñ òîêñè÷åñêèì âëèÿíèåì ïðåïàðàòà íà ñïåðìàòîçîèäû îòöà) ïðè ïðèìåíåíèè
ëåôëóíîìèäà ìóæ÷èíàìè. Ýêñïåðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ íà æèâîòíûõ ïî
îöåíêå ñïåöèôè÷åñêîãî ðèñêà ýòîãî íåæåëàòåëüíîãî äåéñòâèÿ íå
ïðîâîäèëèñü. Äëÿ ìàêñèìàëüíîãî óìåíüøåíèÿ âîçìîæíîãî ðèñêà ìóæ÷èíàì ïðè
ïëàíèðîâàíèè ïîÿâëåíèÿ ðåáåíêà íåîáõîäèìî ïðåêðàòèòü ïðèåì ëåôëóíîìèäà è
ïðîéòè ïðîöåäóðó «îòìûâàíèÿ».  ïåðèîä ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ìóæ÷èíàì
íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü ìåðû ïî ïðåäîõðàíåíèþ îò áåðåìåííîñòè ïàðòíåðøè.
Îòñóòñòâóåò ñîîòâåòñòâóþùàÿ èíôîðìàöèÿ. Îäíàêî, ó÷èòûâàÿ ïðîôèëü ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, òàêèõ êàê íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû, íàïðèìåð, ãîëîâîêðóæåíèå, ñëåäóåò âîçäåðæàòüñÿ îò óïðàâëåíèÿ òðàíñïîðòíûìè ñðåäñòâàìè è çàíÿòèé äðóãèìè ïîòåíöèàëüíî îïàñíûìè âèäàìè äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùèìè ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ è áûñòðîòû ïñèõîìîòîðíûõ ðåàêöèé.
Òàáëåòêè ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 10 ìã è 20 ìã.
Ïî 30 òàáëåòîê âî ôëàêîíû ïîëèìåðíûå. Ïî îäíîìó ôëàêîíó âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó.
 ñóõîì, çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå, ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ.
 íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå!
3 ãîäà.
Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè óêàçàííîãî íà óïàêîâêå ñðîêà ãîäíîñòè!
Ïî ðåöåïòó.