ßêâèíóñ (òîôàöèòèíèá - èíãèáèòîð êèíàç, áëîêàòîð ðåöåïòîðîâ ãðóïïû èíòåðëåéêèíîâ, ëå÷åíèå ÐÀ)



Èíñòðóêöèÿ ïî ïðèìåíåíèþ:

ßÊÂÈÍÓÑ

Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: ËÏ-002026 îò 16.03.2013.

Òîðãîâîå íàçâàíèå. ßêâèíóñ

Ìåæäóíàðîäíîå (íåïàòåíòîâàííîå) íàçâàíèå (ÌÍÍ). Òîôàöèòèíèá.

Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà. Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé

Ñîñòàâ.

1 òàáëåòêà ñîäåðæèò:

àêòèâíîå âåùåñòâî: òîôàöèòèíèá 5 /10 ìã â âèäå òîôàöèòèíèáà öèòðàòà 8,078 /16,155 ìã;

âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ 122,615/245,230 ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 61,307/ 122,615 ìã, êðîñêàðìåëëîçà íàòðèÿ 6/12 ìã, ìàãíèÿ ñòåàðàò 2/4 ìã;

ïëåíî÷íàÿ îáîëî÷êà: îïàäðàé áåëûé 6 ìã (ãèïðîìåëëîçà 2,4 ìã, òèòàíà äèîêñèä 1,5 ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 1,26 ìã, ìàêðîãîë 0,48 ìã, òðèàöåòèí 0,36 ìã). Îïàäðàé ãîëóáîé 12 ìã (ãèïðîìåëëîçà 4,8 ìã, òèòàíà äèîêñèä 2,724 ìã, ëàêòîçû ìîíîãèäðàò 2,52 ìã, ìàêðîãîë 0,96 ìã, òðèàöåòèí 0,24 ìã, àëþìèíèåâûé ëàê íà îñíîâå èíäèãîêàðìèíà 0,24 ìã, àëþìèíèåâûé ëàê íà îñíîâå áðèëëèàíòîâîãî ñèíåãî 0,036 ìã).

Îïèñàíèå. Äîçèðîâêà 5 ìã:áåëûå êðóãëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñ ãðàâèðîâêîé "Pfizer" íà îäíîé ñòîðîíå è "JKI 5" - íà äðóãîé. ßäðî òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Äîçèðîâêà 10 ìã: ãîëóáûå êðóãëûå òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé ñ ãðàâèðîâêîé "Pfizer" íà îäíîé ñòîðîíå è "JKI 10" - íà äðóãîé.

Íà ïîïåðå÷íîì ðàçðåçå âèäíû 2 ñëîÿ. ßäðî òàáëåòêè áåëîãî èëè ïî÷òè áåëîãî öâåòà.

Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Ñåëåêòèâíûå èììóíîäåïðåññàíòû.

Êîä ATX: L04AA29.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà.

Ôàðìàêîäèíàìèêà.

Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ. Òîôàöèòèíèá ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ìîùíûé, ñåëåêòèâíûé èíãèáèòîð ñåìåéñòâà ÿíóñ-êèíàç, îáëàäàþùèé âûñîêîé ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ïðî÷èõ êèíàç ãåíîìà ÷åëîâåêà. Ïî ðåçóëüòàòàì èññëåäîâàíèÿ êèíàç òîôàöèòèíèá èíãèáèðóåò ÿíóñ-êèíàçû 1, 2, 3 è â ìåíüøåé ñòåïåíè - òèðîçèí-êèíàçó-2.  òåõ êëåòêàõ, ãäå ÿíóñ-êèíàçû ïåðåäàþò ñèãíàë ïàðàìè, òîôàöèòèíèá ïðåäïî÷òèòåëüíî èíãèáèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ãåòåðîäèìåðíûõ ðåöåïòîðîâ, ñâÿçàííûõ ñ ÿíóñ-êèíàçîé-3 è/èëè ÿíóñ-êèíàçîé-1, îáëàäàÿ ôóíêöèîíàëüíîé ñåëåêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ðåöåïòîðîâ, êîòîðûå ïåðåäàþò ñèãíàëû ÷åðåç ïàðû ÿíóñ-êèíàçû-2. Èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 è ÿíóñ-êèíàçû-3 ïîä äåéñòâèåì òîôàöèòèíèáà áëîêèðóåò ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ïîñðåäñòâîì îáùèõ ðåöåïòîðîâ, ñîäåðæàùèõ ãàììà-öåïè, â îòíîøåíèè íåñêîëüêèõ öèòîêèíîâ, âêëþ÷àÿ ÈË-2, -4,-7,-9, - 15 è -21. Ýòè öèòîêèíû âûïîëíÿþò èíòåãðèðóþùóþ ðîëü â ïðîöåññàõ àêòèâàöèè ëèìôîöèòîâ, èõ ïðîëèôåðàöèè, ôóíêöèîíèðîâàíèÿ è òîðìîæåíèÿ ïåðåäà÷è ñèãíàëà, ÷òî ïðèâîäèò ê ìîäóëèðîâàíèþ ðàçíîîáðàçíûõ àñïåêòîâ èììóííîãî îòâåòà. Êðîìå òîãî, èíãèáèðîâàíèå ÿíóñ-êèíàçû-1 ïðèâîäèò ê îñëàáëåíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ïîä äåéñòâèåì äîïîëíèòåëüíûõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, òàêèõ êàê ÈË-6 è ÈÔÍ-γ. Ïðè áîëåå âûñîêîé ýêñïîçèöèè ïðåïàðàòà èíãèáèðîâàíèå ïåðåäà÷è ñèãíàëà ÿíóñ-êèíàçû-2 ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ïåðåäà÷è ñèãíàëà ýðèòðîïîýòèíà.

Ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå ýôôåêòû. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàåòñÿ äîçîçàâèñèìûì ñíèæåíèåì öèðêóëèðóþùèõ íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ CD 16/56+. Ðàñ÷åòíîå ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå äîñòèãàåòñÿ ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 8-10 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Îïèñàííûå èçìåíåíèÿ îáû÷íî ðàçðåøàþòñÿ ñïóñòÿ 2-6 íåäåëü ïîñëå îêîí÷àíèÿ òåðàïèè. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàëîñü äîçîçàâèñèìûì ïîâûøåíèåì êîëè÷åñòâà Â-êëåòîê. Èçìåíåíèÿ êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ Ò-ëèìôîöèòîâ è èõ ñóáïîïóëÿöèé áûëè íåçíà÷èòåëüíûìè è íåïîñòîÿííûìè. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ èçìåíåíèé íåèçâåñòíî. Èçìåíåíèå îáùåãî ñûâîðîòî÷íîãî óðîâíÿ IgG, Ì è À íà ïðîòÿæåíèè 6-ìåñÿ÷íîãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì áûëî íåáîëüøèì, íåçàâèñèìûì îò äîçû è ñõîäíûì ñ òàêîâûì ïðè ïðèìåíåíèè ïëàöåáî.

Ïîñëå ëå÷åíèÿ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îòìå÷àëîñü áûñòðîå ñíèæåíèå ñûâîðîòî÷íîãî Ñ-ðåàêòèâíîãî áåëêà (Ñ-ÐÁ), ÷òî ñîõðàíÿëîñü íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ. Èçìåíåíèÿ óðîâíÿ Ñ-ÐÁ, îòìå÷åííûå ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ, íå ïðîõîäèëè â òå÷åíèå 2 íåäåëü ïîñëå îòìåíû òåðàïèè, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëüøåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïî ñðàâíåíèþ ñ ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ.

Ôàðìàêîêèíåòèêà.

Ïðîôèëü ôàðìàêîêèíåòèêè òîôàöèòèíèáà õàðàêòåðèçóåòñÿ áûñòðûì âñàñûâàíèåì (ìàêñèìàëüíàÿ ïëàçìåííàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 0,5-1 ÷àñà), áûñòðûì âûâåäåíèåì (ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ îêîëî 3 ÷àñîâ) è ïðîïîðöèîíàëüíûì äîçå óâåëè÷åíèåì ñèñòåìíîé ýêñïîçèöèè. Ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â òå÷åíèå 24-48 ÷àñîâ ñ íåçíà÷èòåëüíûì íàêîïëåíèåì ïîñëå ïðèåìà äâà ðàçà â äåíü. Àáñîðáöèÿ è ðàñïðåäåëåíèå

Òîôàöèòèíèá õîðîøî âñàñûâàåòñÿ, à åãî áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿåò 74%. Ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ïèùåé, áîãàòîé æèðàìè, íå ñîïðîâîæäàëîñü èçìåíåíèÿìè ïëîùàäè ïîä êðèâîé «êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ» (AUC), òîãäà êàê ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ (Ñmàõ)â ïëàçìå êðîâè ñíèæàåòñÿ íà 32%.  êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ òîôàöèòèíèá ïðèìåíÿëè âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.

Ñâÿçûâàíèå òîôàöèòèíèáà ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè ñîñòàâëÿåò ïðèáëèçèòåëüíî 40%. Òîôàöèòèíèá ïðåèìóùåñòâåííî ñâÿçûâàåòñÿ ñ àëüáóìèíîì è íå ñâÿçûâàåòñÿ ñ α1-êèñëûì ãëèêîïðîòåèíîì. Òîôàöèòèíèá â ðàâíîé ñòåïåíè ðàñïðåäåëÿåòñÿ ìåæäó ýðèòðîöèòàìè è ïëàçìîé êðîâè.

Ìåòàáîëèçì è âûâåäåíèå.

Êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà ïðèìåðíî íà 70% îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ìåòàáîëèçìà â ïå÷åíè è íà 30% - ýêñêðåöèåé ÷åðåç ïî÷êè â âèäå íåèçìåíåííîãî òîôàöèòèíèáà. Ìåòàáîëèçì òîôàöèòèíèáà ïðåèìóùåñòâåííî îïîñðåäóåòñÿ èçîôåðìåíòîì CYP3A4 è â ìåíüøåé ñòåïåíè èçîôåðìåíòîì CYP2C19.  èññëåäîâàíèè ìå÷åííîãî ðàäèîàêòèâíûì èçîòîïîì òîôàöèòèíèáà, áîëåå 65% îò îáùåé öèðêóëèðóþùåé ðàäèîàêòèâíîñòè ïðèõîäèëîñü íà íåèçìåíåííûé òîôàöèòèíèá, à îñòàëüíûå 35% - íà 8 ìåòàáîëèòîâ (êàæäûé - ìåíåå 8% îò îáùåé ðàäèîàêòèâíîñòè). Ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ñâÿçàíà ñ íåìåòàáîëèçèðîâàííûì òîôàöèòèíèáîì.

Ôàðìàêîêèíåòèêà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì.

Áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì AUCòîôàöèòèíèáà ïðè ìèíèìàëüíîé è ìàêñèìàëüíîé ìàññå òåëà (40è 140 êã) îêàçàëèñü ñõîäíûìè ñ òàêîâîé ó ïàöèåíòîâ ìàññîé òåëà 70 êã.

Ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 80 ëåò ïîêàçàòåëü AUC îêàçàëñÿ ìåíåå ÷åì íà 5% âûøå ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè â âîçðàñòå 55 ëåò.

Ó æåíùèí AUC òîôàöèòèíèáà íà 7% íèæå ïî ñðàâíåíèþ ñ ìóæ÷èíàìè.

Ïîëó÷åííûå äàííûå òàêæå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé (<5%) AUCòîôàöèòèíèáà ó ïàöèåíòîâ åâðîïåîèäíîé, íåãðîèäíîé è àçèàòñêîé ðàñû.

Îòìå÷åíà ïî÷òè ëèíåéíàÿ âçàèìîñâÿçü ìåæäó ìàññîé òåëà è îáúåìîì ðàñïðåäåëåíèÿ, ÷òîïðèâîäèò ê äîñòèæåíèþ áîëåå âûñîêîé Ñmax è áîëåå íèçêîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè(Cmin)â ïëàçìå êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñ ìåíüøåé ìàññîé òåëà. Îäíàêî ýòî ðàçëè÷èå íåðàññìàòðèâàåòñÿ êàê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîå. Ìåæèíäèâèäóàëüíàÿ âàðèàáåëüíîñòü (%êîýôôèöèåíò èçìåí÷èâîñòè) ïîêàçàòåëÿ AUCäëÿ òîôàöèòèíèáà ñîñòàâëÿåò îêîëî 27%.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì, óìåðåííûì èëè òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ïîêàçàòåëè AUC îêàçàëèñü âûøå íà 37%, 43% è 123%, ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ òåðìèíàëüíîé ñòàäèåé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè âêëàä äèàëèçà â îáùèé êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà îòíîñèòåëüíî íåáîëüøîé.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ëåãêèì è óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ïîêàçàòåëè AUCíà 3%è 65% ïðåâûøàëè àíàëîãè÷íûå ïîêàçàòåëè ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ. Ïàöèåíòû ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè íå èçó÷àëèñü.

Äåòñêèé âîçðàñò.

Èññëåäîâàíèé ôàðìàêîêèíåòèêè, áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè òîôàöèòèíèáà ó äåòåé íå ïðîâîäèëè.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ.

ßêâèíóñ ïîêàçàí äëÿ ëå÷åíèÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì èëè òÿæåëûì àêòèâíûì ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì ñ íåàäåêâàòíûì îòâåòîì íà îäèí èëè íåñêîëüêî áàçèñíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ïðåïàðàòîâ (ÁÏÂÏ).

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ.

- ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òîôàöèòèíèáó èëè ê ëþáîìó äðóãîìó êîìïîíåíòó ïðåïàðàòà;

- òÿæåëîå íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè;

- èíôèöèðîâàíèå âèðóñàìè ãåïàòèòà  è/èëè Ñ (íàëè÷èå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ HBV è HCV èíôåêöèè);

- êëèðåíñ êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí;

- îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå æèâûõ âàêöèí;

- ñëåäóåò èçáåãàòü îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñ áèîëîãè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, òàêèìè, êàê èíãèáèòîðû ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè (ÔÍÎ), àíòàãîíèñòû èíòåðëåéêèíîâ (ÈË-IR, ÈJI-6R), ìîíîêëîíàëüíûå àíòè-ÑD20 àíòèòåëà, ñåëåêòèâíûå êîñòèìóëèðóþùèå ìîäóëÿòîðû, à òàêæå ìîùíûå èììóíîäåïðåññàíòû, òàêèå êàê àçàòèîïðèí, öèêëîñïîðèí è òàêðîëèìóñ, ïîñêîëüêó òàêàÿ êîìáèíàöèÿ óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü âûðàæåííîé èììóíîñóïðåññèè è ðèñê ðàçâèòèÿ èíôåêöèè;

- òÿæåëûå èíôåêöèè, àêòèâíûå èíôåêöèè, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå;

- äåôèöèò ëàêòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ëàêòîçû, ãëþêîçî-ãàëàêòîçíàÿ ìàëüàáñîðáöèÿ;

- áåðåìåííîñòü (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü);

- ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ;

- äåòñêèé âîçðàñò äî 18 ëåò (áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü íå èññëåäîâàëèñü).

Ñ îñòîðîæíîñòüþ.

Ïðåïàðàò ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ:

- ïðè ïîâûøåííîì ðèñêå ïåðôîðàöèè îðãàíîâ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (ÆÊÒ) (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå);

- ó ëèö ïîæèëîãî âîçðàñòà â ñâÿçè ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé.

Ïðèìåíåíèå ïðè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

Àäåêâàòíûå, õîðîøî êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ó áåðåìåííûõ æåíùèí íå ïðîâîäèëèñü.

Ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà ïðîíèêàòü â ãðóäíîå ìîëîêî ó ÷åëîâåêà íå èçó÷åíà. Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü êîðìëåíèå ãðóäüþ â ïåðèîä òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ.

Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû.

Âíóòðü âíå çàâèñèìîñòè îò ïðèåìà ïèùè.

ßêâèíóñ ìîæíî ïðèìåíÿòü â êà÷åñòâå ìîíîòåðàïèè èëè â êîìáèíàöèè ñ ìåòîòðåêñàòîì èëè äðóãèìè íåáèîëîãè÷åñêèìè ÁÏÂÏ.

Ðåêîìåíäîâàííàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 5 ìã äâà ðàçà â äåíü. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ óâåëè÷åíèå äîçû äî 10 ìã äâà ðàçà â äåíü, â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ.

Êîððåêöèÿ äîçû â ñâÿçè ñ ëàáîðàòîðíûìè îòêëîíåíèÿìè.

Ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû èëè ïðåêðàùåíèå òåðàïèè â ñëó÷àå ðàçâèòèÿ äîçîçàâèñèìûõ îòêëîíåíèé ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé, âêëþ÷àÿ íåéòðîïåíèþ è àíåìèþ (ñì. òàáë. 1 è 2).

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ó ïàöèåíòîâ ñ àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ (À×Í) ìåíåå 1000/ìì3è/èëè ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 90 ã/ë.

 

Òàáëèöà 1. Êîððåêöèÿ äîçû ïðè íåéòðîïåíèè

Íèçêèé óðîâåíü À×Í

Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (êëåòîê/ìì3)

Ðåêîìåíäàöèè

À×Í > 1000

Äîçà îñòàåòñÿ íà ïðåæíåì óðîâíå.

À×Í 500-1000

Ïðè ñòîéêîì ñíèæåíèè â ýòîì äèàïàçîíå ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó èëè îòìåíèòü ïðèåì.

Ïðè óâåëè÷åíèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì3 âîçìîæíî âîçîáíîâëåíèå òåðàïèè â äîçå 5 ìã äâà ðàçà â äåíü; â äàëüíåéøåì â çàâèñèìîñòè îò êëèíè÷åñêîãî îòâåòà ìîæíî óâåëè÷èòü äîçó äî 10 ìã äâà ðàçà â äåíü.

À×Í <500 (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå)

Îòìåíèòü òåðàïèþ.


 

Òàáëèöà 2. Êîððåêöèÿ äîçû ïðè àíåìèè

 


Íèçêèé óðîâåíü ãåìîãëîáèíà

Ëàáîðàòîðíîå çíà÷åíèå (ã/ë)

Ðåêîìåíäàöèè

≥ 90 è ñíèæåíèå ìåíåå, ÷åì íà 20 ã/ë

Äîçà îñòàåòñÿ íà ïðåæíåì óðîâíå.

< 80 èëè ñíèæåíèå íà 20 ã/ë è áîëåå (ïîäòâåðæäåíî ïðè ïîâòîðíîé îöåíêå)

Ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ äî íîðìàëèçàöèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà.

 

Îñîáûå êàòåãîðèè ïàöèåíòîâ.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïî÷åê. Ïàöèåíòàì ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê ëåãêîé è óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè íå òðåáóåòñÿ êîððåêöèè äîçû. Äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü ó ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.

Íàðóøåíèå ôóíêöèè ïå÷åíè. Íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ßêâèíóñ ïàöèåíòàì ñ òÿæåëûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè. Äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü ó ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ èíãèáèòîðàìè öèòîõðîìà Ð450 (CYP3A4) è öèòîõðîìà 2Ñ19. Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ìîùíûå èíãèáèòîðû èçîôåðìåíòà CYP3A4, äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü.

Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ îäèí èëè íåñêîëüêî ñîïóòñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ, ñïîñîáíûõ óìåðåííî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP3A4 è àêòèâíî èíãèáèðîâàòü èçîôåðìåíò CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîë), äîçà ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íå äîëæíà ïðåâûøàòü 5 ìã äâà ðàçà â äåíü.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ è ìîùíûõ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP3A4 ìîæåò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ èëè óòðàòå êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè (ñì. ðàçäåë «Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè).

Ïîæèëûå ïàöèåíòû (≥ 65 ëåò). Êîððåêöèÿ äîçû ó ïàöèåíòîâ â âîçðàñòå 65 ëåò è ñòàðøå íå òðåáóåòñÿ.

Ïîáî÷íîå äåéñòâèå.

Íàèáîëåå ÷àñòûìè ñåðüåçíûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, îòìå÷àâøèìèñÿ íà ôîíå òåðàïèè òîôàöèòèíèáîì, áûëè ñåðüåçíûå èíôåêöèè.

Ñàìûå ÷àñòûå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 3 ìåñÿöåâ êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé (ñ ðàçâèòèåì áîëåå ÷åì ó 2% ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ìîíîòåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ èëè åãî êîìáèíàöèþ ñ ÁÏÂÏ), âêëþ÷àëè èíôåêöèè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ãîëîâíóþ áîëü, íàçîôàðèíãèò è äèàðåþ. Îòìåíà òåðàïèè â ñâÿçè ñ ëþáîé íåæåëàòåëüíîé ðåàêöèåé íà ïðîòÿæåíèè äâîéíûõ ñëåïûõ, ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé, ïîòðåáîâàëàñü â 6,8% ñëó÷àåâ äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïðåïàðàòà ßêâèíóñ è 3,7% äëÿ ïàöèåíòîâ èç ãðóïïû ïëàöåáî.

Ñàìûìè ÷àñòûìè íåæåëàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå ïðèâåëè ê îòìåíå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ, áûëè èíôåêöèè. Ñàìûå ÷àñòûå èíôåêöèè, ïðèâîäÿùèå ê îòìåíå òåðàïèè, âêëþ÷àëè îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ è ïíåâìîíèþ.

×àñòîòà íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ïðåäñòàâëåíà ïî ñëåäóþùåé êëàññèôèêàöèè:

Î÷åíü ÷àñòûå  ≥10%, ÷àñòûå  ≥1% è  <10%, íå÷àñòûå  ≥0,1% è  <1%, ðåäêèå  ≥0,01% è <0,1%, î÷åíü ðåäêèå  <0,01 %. Íåò ñâåäåíèé - íåâîçìîæíî îïðåäåëèòü íà îñíîâå                                         èìåþùèõñÿ äàííûõ.  êàæäîé ÷àñòîòíîé ãðóïïå íåæåëàòåëüíûå ðåàêöèè ïðåäñòàâëåíû â ïîðÿäêå ñíèæåíèÿ ñåðüåçíîñòè.

Èíôåêöèè è ïàðàçèòàðíûå èíâàçèè:î÷åíü ÷àñòûå - íàçîôàðèíãèò; ÷àñòûå - ïíåâìîíèÿ, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ, áðîíõèò, ãðèïï, ñèíóñèò, öèñòèò, ôàðèíãèò; íå÷àñòûå - ñåïñèñ, áàêòåðèàëüíàÿ ïíåâìîíèÿ, ïíåâìîêîêêîâàÿ ïíåâìîíèÿ, ïèåëîíåôðèò, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé æèðîâîé êëåò÷àòêè, âèðóñíûé ãàñòðîýíòåðèò, âèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, ïðîñòîé ãåðïåñ; ðåäêèå - òóáåðêóëåç öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (ÖÍÑ), ýíöåôàëèò, íåêðîòèçèðóþùèé ôàñöèèò, êðèïòîêîêêîâûé ìåíèíãèò, äèññåìèíèðîâàííûé òóáåðêóëåç, óðîñåïñèñ, ïíåâìîíèÿ, âûçâàííàÿ Pneumocystis jiroveci, ñòàôèëîêîêêîâàÿ áàêòåðèåìèÿ, òóáåðêóëåç, áàêòåðèàëüíûé àðòðèò, àòèïè÷íàÿ èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ ìèêîáàêòåðèÿìè, èíôåêöèÿ, âûçâàííàÿ êîìïëåêñîì Mycobacterium avium, öèòîìåãàëîâèðóñíàÿ èíôåêöèÿ, áàêòåðèåìèÿ.

Ñî ñòîðîíû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.

Ñî ñòîðîíû ïèùåâàðèòåëüíîé ñèñòåìû: ÷àñòûå - áîëü â æèâîòå, ðâîòà, ãàñòðèò, äèàðåÿ, òîøíîòà, äèñïåïñèÿ; íå÷àñòûå - ñòåàòîç ïå÷åíè.

Ñî ñòîðîíû îáìåíà âåùåñòâ:÷àñòûå - ãèïåðëèïèäåìèÿ, äèñëèïèäåìèÿ; íå÷àñòûå -äåãèäðàòàöèÿ.

Ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû:÷àñòûå - ãîëîâíàÿ áîëü, áåññîííèöà; íå÷àñòûå -ïàðåñòåçèÿ.

Ñî ñòîðîíû îïîðíî-äâèãàòåëüíîãî àïïàðàòà: ÷àñòûå - áîëü â ìûøöàõ è êîñòÿõ,àðòðàëãèè; íå÷àñòûå - òåíäèíèò, îòåê ñóñòàâîâ, ìûøå÷íîå íàïðÿæåíèå.

Ñî ñòîðîíû ñèñòåìû ãåìîñòàçà:÷àñòûå - ëåéêîïåíèÿ, àíåìèÿ; íå÷àñòûå  -íåéòðîïåíèÿ.

Ñî ñòîðîíû äûõàòåëüíîé ñèñòåìû:÷àñòûå - îäûøêà, êàøåëü; íå÷àñòûå - çàñòîéíûå ÿâëåíèÿ â ïðèäàòî÷íûõ ïàçóõàõ íîñà.

Ñî ñòîðîíû êîæíûõ ïîêðîâîâ:÷àñòûå - ñûïü; íå÷àñòûå - ýðèòåìà, êîæíûé çóä.

Ëàáîðàòîðíûå è èíñòðóìåíòàëüíûå ïîêàçàòåëè: ÷àñòûå - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, êðåàòèíôîñôîêèíàçû (ÊÔÊ), ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ëèïîïðîòåèäîâ íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÍÏ), õîëåñòåðèíà êðîâè (â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ âïåðâûå îòìå÷àëèñü ïîñëå ïåðâîãî ìåñÿöà òåðàïèè è â äàëüíåéøåì îñòàâàëèñü ñòàáèëüíûìè), ïîâûøåíèå ìàññû òåëà; íå÷àñòûå - ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè òðàíñàìèíàç, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ïëàçìå êðîâè, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ãàììàãëóòàìèëòðàíñïåïòèäàçû (ÃÃÒÏ), íàðóøåíèå ôóíêöèîíàëüíûõ ïðîá ïå÷åíè.

Ïðî÷èå: ÷àñòûå - ëèõîðàäêà, óòîìëÿåìîñòü, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè.

Ïåðåäîçèðîâêà.

Îïûò ïåðåäîçèðîâêè ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ îòñóòñòâóåò. Ëå÷åíèå - ñèìïòîìàòè÷åñêîå è ïîääåðæèâàþùåå.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè ðåêîìåíäóåòñÿ êîíòðîëü ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòà íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé. Ïðè ðàçâèòèè íåæåëàòåëüíûõ ðåàêöèé ñëåäóåò íàçíà÷èòü ñîîòâåòñòâóþùóþ òåðàïèþ. Ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèäîòà íå ñóùåñòâóåò.

Äàííûå ïî ôàðìàêîêèíåòèêå ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ, ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíûå äîçû äî 100 ìã, ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îêîëî 95% îò ââåäåííîé äîçû âûâîäèòñÿ â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ.

Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè.

Âçàèìîäåéñòâèÿ, âëèÿþùèå íà ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ.

Ïîñêîëüêó òîôàöèòèíèá ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà CYP3A4, âåñüìà âåðîÿòíî âçàèìîäåéñòâèå ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå èíãèáèðóþò èëè èíäóöèðóþò äàííûé èçîôåðìåíò. Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, êåòîêîíàçîëîì), à òàêæå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ îäíèì èëè íåñêîëüêèìè óìåðåííûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 è ìîùíûìè èíãèáèòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP2C19 (íàïðèìåð, ôëóêîíàçîëîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óâåëè÷èâàåòñÿ (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»). Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå êåòîêîíàçîëà (ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) è îäíîêðàòíîé äîçû òîôàöèòèíèáà ïîâûøàåò AUC è Ñmàõ òîôàöèòèíèáà íà 103% è 16%, ñîîòâåòñòâåííî. Îäíîâðåìåííîå  ïðèìåíåíèå ôëóêîíàçîëà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4, à òàêæå ìîùíîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP2C19) óâåëè÷èâàåò AUC è Ñmàõòîôàöèòèíèáà íà 79% è 27%, ñîîòâåòñòâåííî.

Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èçîôåðìåíòà CYP3A4 (íàïðèìåð, ðèôàìïèöèíîì) ýêñïîçèöèÿ òîôàöèòèíèáà óìåíüøàåòñÿ. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ðèôàìïèöèíà (ìîùíîãî èíäóêòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) ñíèæàåò AUC è Ñmàõòîôàöèòèíèáà íà 84% è 74%, ñîîòâåòñòâåííî (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Âåðîÿòíîñòü âëèÿíèÿ èíãèáèòîðîâ èçîôåðìåíòà CYP2C19 èëè Ð-ãëèêîïðîòåèíà íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà ìàëà.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òàêðîëèìóñà (ñëàáîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà CYP3A4) óâåëè÷èâàåò AUC òîôàöèòèíèáà íà 21% è ñíèæàåò Ñmàõ òîôàöèòèíèáà íà 9%. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå öèêëîñïîðèíà (óìåðåííîãî èíãèáèòîðà èçîôåðìåíòà ÑYP3 À4) óâåëè÷èâàåò AUC òîôàöèòèíèáà íà 73% è ñíèæàåò Ñmàõ òîôàöèòèíèáà íà 17%. Îäíîâðåìåííîå ìíîãîêðàòíîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà è ìîùíûõ èììóíîäåïðåññàíòîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì íå èçó÷àëîñü.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ ìåòîòðåêñàòîì (15-25 ìã ìåòîòðåêñàòà îäèí ðàç â íåäåëþ) íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó òîôàöèòèíèáà.

Âçàèìîäåéñòâèÿ, ïðè êîòîðûõ ßêâèíóñ âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó äðóãèõ ïðåïàðàòîâ.

Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî òîôàöèòèíèá â êîíöåíòðàöèÿõ, äàæå áîëåå ÷åì â 150 ðàç ïðåâûøàþùèõ ðàâíîâåñíóþ Ñmax, âîçíèêàþùóþ ïðè ïðèìåíåíèè ðåêîìåíäóåìûõ òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçèðîâîê, ñóùåñòâåííî íå èíãèáèðóåò è íå èíäóöèðóåò àêòèâíîñòü îñíîâíûõ ïðåïàðàòîâ, ìåòàáîëèçèðóåìûõ öèòîõðîìàìè (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 è CYP3A4). Äàííûå ðåçóëüòàòû áûëè ïîäòâåðæäåíû èññëåäîâàíèÿìè invitroëåêàðñòâåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ, êîòîðûå ïîêàçàëè îòñóòñòâèå èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè ìèäàçîëàìà, âûñîêîñåëåêòèâíîãî ñóáñòðàòà èçîôåðìåíòà CYP3A4, ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ñ òîôàöèòèíèáîì. Äàííûå invitroïîêàçàëè, ÷òî ñïîñîáíîñòü òîôàöèòèíèáà â òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðîâàòü òàêèå ïåðåíîñ÷èêè êàê Ð-ãëèêîïðîòåèí, îðãàíè÷åñêèå àíèîííûå èëè êàòèîííûå ïåðåíîñ÷èêè î÷åíü íèçêà.

Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ òîôàöèòèíèáîì íå îêàçûâàëî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ, ëåâîíîðãåñòðåëà è ýòèíèëýñòðàäîëà ó çäîðîâûõ æåíùèí. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå òîôàöèòèíèáà ñ ìåòîòðåêñàòîì â äîçå 15-25 ìã îäèí ðàç â íåäåëþ ñíèæàëî ïîêàçàòåëè AUC è Ñmax ìåòîòðåêñàòà íà 10% è 13%, ñîîòâåòñòâåííî. Äàííûå èçìåíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòèêè ìåòîòðåêñàòà íå òðåáîâàëè êîððåêöèè äîçû ëèáî ïîäáîðà èíäèâèäóàëüíûõ äîç ìåòîòðåêñàòà.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì êëèðåíñ òîôàöèòèíèáà ñ òå÷åíèåì âðåìåíè íå èçìåíÿëñÿ. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì, ÷òî òîôàöèòèíèá íå âëèÿåò íà àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ CYP ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì. Òàêèì îáðàçîì, ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñóáñòðàòîâ èçîôåðìåíòîâ CYP ñ òîôàöèòèíèáîì ïðèâåäåò ê êëèíè÷åñêè çíà÷èìîìó óâåëè÷åíèþ èõ ìåòàáîëèçìà ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì.

Îñîáûå óêàçàíèÿ.

Ñåðüåçíûå èíôåêöèè.

Ó ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì, ïîëó÷àþùèõ èììóíîìîäóëÿòîðû, âêëþ÷àÿ áèîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû è ßêâèíóñ, îòìå÷åíû ñåðüåçíûå, à èíîãäà è ñìåðòåëüíûå èíôåêöèè, âûçâàííûå áàêòåðèàëüíûìè, ìèêîáàêòåðèàëüíûìè, ãðèáêîâûìè, âèðóñíûìè èëè èíûìè îïïîðòóíèñòè÷åñêèìè âîçáóäèòåëÿìè. Ñàìûå ÷àñòûå ñåðüåçíûå èíôåêöèè, îòìå÷åííûå ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ, âêëþ÷àþò ïíåâìîíèþ, âîñïàëåíèå ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè, îïîÿñûâàþùèé ãåðïåñ è èíôåêöèþ ìî÷åâûõ ïóòåé. Èç ÷èñëà îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ îòìå÷åíû ñëó÷àè ðàçâèòèÿ òóáåðêóëåçà è äðóãèõ ìèêîáàêòåðèàëüíûõ èíôåêöèé, êðèïòîêîêêîçà, êàíäèäîçà ïèùåâîäà, îïîÿñûâàþùåãî ëèøàÿ ñ ïîðàæåíèåì ðàçëè÷íûõ äåðìàòîìîâ, öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè, à òàêæå ÂÊ-âèðóñíîé èíôåêöèè. Ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëè äèññåìèíèðîâàííûå çàáîëåâàíèÿ, ÷àùå âñåãî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè èììóíîìîäóëÿòîðîâ - ìåòîòðåêñàòà èëè êîðòèêîñòåðîèäîâ, êîòîðûå ñàìè ïî ñåáå è â äîïîëíåíèå ê îñíîâíîìó çàáîëåâàíèþ ðåâìàòîèäíîìó àðòðèòó ìîãóò ïðåäðàñïîëàãàòü ê ðàçâèòèþ èíôåêöèé. Òàêæå âîçìîæíî ðàçâèòèå è èíûõ ñåðüåçíûõ èíôåêöèé, êîòîðûå íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ (íàïðèìåð, ãèñòîïëàçìîçà, êîêöèäèîìèêîçà è ëèñòåðèîçà).

ßêâèíóñ íå ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ïàöèåíòàì ñ àêòèâíîé èíôåêöèåé, âêëþ÷àÿ ëîêàëüíûå èíôåêöèè. Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà îò òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêîé èëè ðåöèäèâèðóþùåé èíôåêöèåé, ïîñëå êîíòàêòà ñ áîëüíûì òóáåðêóëåçîì íàëè÷èåì òÿæåëîé èëè îïïîðòóíèñòè÷åñêîé èíôåêöèè â àíàìíåçå, ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå æèëè èëè íåäàâíî ïîñåòèëè ýíäåìè÷íûå ðàéîíû ïî òóáåðêóëåçó èëè ìèêîçàì, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ðàçâèòèþ èíôåêöèè. Ïàöèåíòû ïîäëåæàò âíèìàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ è ñèìïòîìîâ èíôåêöèè âî âðåìÿ è ïîñëå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ. ßêâèíóñ ñëåäóåò âðåìåííî îòìåíèòü, åñëè ó ïàöèåíòà ðàçâèëàñü ñåðüåçíàÿ èíôåêöèÿ, îïïîðòóíèñòè÷åñêàÿ èíôåêöèÿ èëè ñåïñèñ. Ïðè ðàçâèòèè íîâîé èíôåêöèè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ïàöèåíò ïîäëåæèò áûñòðîìó è ïîëíîìó äèàãíîñòè÷åñêîìó îáñëåäîâàíèþ ïî àíàëîãèè ñ ïàöèåíòîì, ñòðàäàþùèì èììóíîäåôèöèòîì. Ïîêàçàíî íàçíà÷åíèå ñîîòâåòñòâóþùåé àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè, à òàêæå òùàòåëüíîå äèíàìè÷åñêîå íàáëþäåíèå.

Ïîñêîëüêó ïîæèëûå ïàöèåíòû îáû÷íî õàðàêòåðèçóþòñÿ áîëåå âûñîêîé ÷àñòîòîé ðàçâèòèÿ èíôåêöèé, â ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ òàêæå ñëåäóåò ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü.

Òóáåðêóëåç.

Ïåðåä ïðèìåíåíèåì ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðîâåñòè îáñëåäîâàíèå íà ïðåäìåò ïðèçíàêîâ ëàòåíòíîé èëè àêòèâíîé òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè.

Ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó ïàöèåíòîâ ñ ëàòåíòíûì èëè àêòèâíûì òóáåðêóëåçîì â àíàìíåçå, ïðè îòñóòñòâèè ïîäòâåðæäåíèÿ àäåêâàòíîãî êóðñà ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì èññëåäîâàíèÿ íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç, íî íàëè÷èåì ôàêòîðîâ ðèñêà òóáåðêóëåçíîé èíôåêöèè, ñëåäóåò ïðîâåñòè ñîîòâåòñòâóþùóþ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíóþ òåðàïèþ. Ïðè ïðèíÿòèè ðåøåíèÿ îòíîñèòåëüíî íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíîé òåðàïèè ó êàæäîãî êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîêîíñóëüòèðîâàòüñÿ ñ ôòèçèàòðîì.

Ïàöèåíòû ïîäëåæàò òùàòåëüíîìó íàáëþäåíèþ íà ïðåäìåò ðàçâèòèÿ ïðèçíàêîâ òóáåðêóëåçà, âêëþ÷àÿ ïàöèåíòîâ ñ îòðèöàòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòà íà ëàòåíòíûé òóáåðêóëåç äî íà÷àëà òåðàïèè.

×àñòîòà ðàçâèòèÿ òóáåðêóëåçà ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà ßêâèíóñ â ðàìêàõ ìèðîâîé ïðîãðàììû êëèíè÷åñêîé ðàçðàáîòêè ñîñòàâèëà 0,1 - 0,2%. Ïàöèåíòû ñ ëàòåíòíûì òóáåðêóëåçîì ïåðåä íà÷àëîì òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïîäëåæàò ñòàíäàðòíîé àíòèìèêîáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè.

Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé.

Ðåàêòèâàöèÿ âèðóñíûõ èíôåêöèé îïèñàíà ïðè ïðèìåíåíèè òåðàïèè ÁÏÂÏ. Ñëó÷àè ðåàêòèâàöèè âèðóñà ãåðïåñà (íàïðèìåð, îïîÿñûâàþùåãî ãåðïåñà) òàêæå îïèñàíû â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ. Âëèÿíèå ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íà ðåàêòèâàöèþ õðîíè÷åñêîãî âèðóñíîãî ãåïàòèòà íåèçâåñòíî. Ïàöèåíòîâ ñ ïîëîæèòåëüíûì ðåçóëüòàòîì òåñòèðîâàíèÿ íà ãåïàòèòû  è Ñ èñêëþ÷èëè èç êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.

Çëîêà÷åñòâåííûå è ëèìôîïðîëèôåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ.

Ñóùåñòâóåò âîçìîæíîñòü, ÷òî ßêâèíóñ âëèÿåò íà çàùèòó îðãàíèçìà îò çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé. Âëèÿíèå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ íà ðàçâèòèå è òå÷åíèå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé íåèçâåñòíî, îäíàêî â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ äàííîãî ïðåïàðàòà ðåãèñòðèðîâàëè ñëó÷àè ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé.

Ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïàöèåíòîâ ñ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì îïèñàíû ñëó÷àè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ, õîòÿ ðîëü èíãèáèðîâàíèÿ ÿíóñ-êèíàçû ïðè ýòèõ ÿâëåíèÿõ íåèçâåñòíà. Òàêèå ñëó÷àè â îñíîâíîì áûëè îïèñàíû êàê ïåðôîðàöèÿ äèâåðòèêóëà, ïåðèòîíèò, àáñöåññ è àïïåíäèöèò. Âñå ïàöèåíòû, ó êîòîðûõ ðàçâèëàñü ïåðôîðàöèÿ îðãàíîâ ÆÊÒ, ïîëó÷àëè ñîïóòñòâóþùóþ òåðàïèþ íåñòåðîèäíûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ïðåïàðàòàìè (ÍÏÂÏ) è/èëè ãëþêîêîðòèêîèäàìè. Îòíîñèòåëüíûé âêëàä ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè è ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ ïðè ðàçâèòèè ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ íåèçâåñòåí.

ßêâèíóñ ñëåäóåò ñ îñòîðîæíîñòüþ ïðèìåíÿòü ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì ðèñêîì ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ (íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ ñ äèâåðòèêóëèòîì â àíàìíåçå). Ïàöèåíòû ñ íîâûìè ñèìïòîìàìè ñî ñòîðîíû îðãàíîâ ÆÊÒ ïîäëåæàò íåìåäëåííîìó îáñëåäîâàíèþ äëÿ ðàííåãî âûÿâëåíèÿ ïåðôîðàöèè îðãàíîâ ÆÊÒ.

Ëàáîðàòîðíûå ïîêàçàòåëè.

Íåéòðîôèëû: ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàëîñü óâåëè÷åíèåì ÷àñòîòû ðàçâèòèÿ íåéòðîïåíèè (< 2000/ìì3) ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî. Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïàöèåíòîâ ñ íèçêîé êîíöåíòðàöèåé íåéòðîôèëîâ (À×Í ìåíåå 1000/ìì3) íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Ó ïàöèåíòîâ ñî ñòîéêèì ñíèæåíèåì À×Í äî 500-1000/ìì3ñëåäóåò ñíèçèòü äîçó ïðåïàðàòà ßêâèíóñ èëè ïðåêðàòèòü ëå÷åíèå äî äîñòèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè À×Í áîëåå 1000 êëåòîê/ìì3. Ó ïàöèåíòîâ ñ àáñîëþòíûì ÷èñëîì íåéòðîôèëîâ ìåíåå 500 /ìì3 ëå÷åíèå íå ðåêîìåíäóåòñÿ. Óðîâåíü íåéòðîôèëîâ ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåëû «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû», «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå»).

Ãåìîãëîáèí: íå ðåêîìåíäóåòñÿ íà÷èíàòü òåðàïèþ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì óðîâíåì ãåìîãëîáèíà (ìåíåå 90 ã/ë). Ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñëåäóåò ïðåêðàòèòü ó ïàöèåíòîâ ñ óðîâíåì ãåìîãëîáèíà ìåíåå 80 ã/ë, ëèáî ïðè ñíèæåíèè óðîâíÿ ãåìîãëîáèíà íà 20 ã/ë è áîëåå íà ôîíå ëå÷åíèÿ. Ãåìîãëîáèí ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòü íà íà÷àëüíîì ýòàïå òåðàïèè, ïîñëå 4-8 íåäåëü òåðàïèè, à çàòåì êàæäûå 3 ìåñÿöà (ñì. ðàçäåë «Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû»).

Ëèïèäû: ëå÷åíèå ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì óðîâíÿ ëèïèäîâ êðîâè - îáùåãî õîëåñòåðèíà, õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ, à òàêæå õîëåñòåðèíà ëèïîïðîòåèäîâ âûñîêîé ïëîòíîñòè (ËÏÂÏ). Ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò îáû÷íî îòìå÷àëñÿ â òå÷åíèå 6 íåäåëü. Îöåíêó ëèïèäíûõ ïàðàìåòðîâ ñëåäóåò âûïîëíÿòü ïî ïðîøåñòâèè îêîëî 4-8 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà òåðàïèè. Ïðèìåíåíèå ñòàòèíîâ ó ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííîé êîíöåíòðàöèåé îáùåãî õîëåñòåðèíà è õîëåñòåðèíà ËÏÍÏ íà ôîíå òåðàïèè ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ ïîçâîëÿåò äîñòè÷ü èñõîäíûõ ïîêàçàòåëåé.

Âàêöèíàöèè.

Èíôîðìàöèÿ ïî îòâåòó íà âàêöèíàöèþ èëè âòîðè÷íîé òðàíñìèññèè èíôåêöèè ïðè ââåäåíèè æèâûõ âàêöèí ïàöèåíòàì, ïîëó÷àþùèì ßêâèíóñ, äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè îòñóòñòâóåò. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ ââîäèòü æèâûå âàêöèíû îäíîâðåìåííî ñ ïðåïàðàòîì ßêâèíóñ. Ðåêîìåíäóåòñÿ, ÷òîáû äî íà÷àëà ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ âñå ïàöèåíòû âûïîëíèëè íåîáõîäèìóþ èììóíèçàöèþ â ñîîòâåòñòâèè ñ ñîâðåìåííûìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî âàêöèíàöèè.

Ïàöèåíòû ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê.

 êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïðåïàðàò ßêâèíóñ íå èçó÷àëè ó ïàöèåíòîâ ñ èñõîäíûì êëèðåíñîì êðåàòèíèíà ìåíåå 40 ìë/ìèí (ñì. ðàçäåë «Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ»).

Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëÿòü àâòîìîáèëåì è äðóãèìè ñëîæíûìè ìåõàíèçìàìè.

Èññëåäîâàíèÿ âëèÿíèÿ ïðåïàðàòà ßêâèíóñ íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ àâòîìîáèëåì è ðàáîòå ñ ìåõàíèçìàìè íå ïðîâîäèëèñü.

Ôîðìà âûïóñêà.

Òàáëåòêè, ïîêðûòûå ïëåíî÷íîé îáîëî÷êîé 5 ìã è 10 ìã. Ïî 14 òàáëåòîê â áëèñòåð èç àëþìèíèåâîé ôîëüãè. 4 áëèñòåðà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ â êàðòîííîé ïà÷êå.

Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.

Õðàíèòü ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 25 °Ñ. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå.

Ñðîê ãîäíîñòè.

2 ãîäà. Íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ïðåïàðàò ïîñëå èñòå÷åíèÿ ñðîêà ãîäíîñòè, óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.

Óñëîâèÿ îòïóñêà.

Ïî ðåöåïòó.

Ïðîèçâîäèòåëü. «Ïôàéçåð Ìýíþôýê÷óðèíã Äîé÷ëåíä ÃìáÕ», Ãåðìàíèÿ.