ÐÀÏÀÌÓÍ®
ðàñòâîð äëÿ ïðèåìà âíóòðü
Ðåãèñòðàöèîííûé íîìåð: Ï N013700/01-020409.
Òîðãîâîå íàçâàíèå ïðåïàðàòà: Ðàïàìóí.
Ìåæäóíàðîäíîå íåïàòåíòîâàííîå íàçâàíèå: Ñèðîëèìóñ.
Ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà.Ðàñòâîð äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Ñîñòàâ. Àêòèâíîå âåùåñòâî: ñèðîëèìóñ 1 ìã/ìë; âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ïîëèñîðáàò 80, ôîçàë 50 ÏÃ (ôîñôàòèäèëõîëèí,ðîïèëåíãëèêîëü, ìîíî- è äèãëèöåðèäû, ýòàíîë, æèðíûå êèñëîòû ñîè, àñêîðáèë ïàëüìèòàò).
Îïèñàíèå. Ðàñòâîð îò áëåäíî-æåëòîãî äî æåëòîãî öâåòà áåç âèäèìûõ ìåõàíè÷åñêèõ âêëþ÷åíèé.
Ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ãðóïïà. Èììóíîäåïðåññèâíîå ñðåäñòâî.
Êîä ATX: L04AA10.
Ôàðìàêîëîãè÷åñêîå
äåéñòâèå.
Ôàðìàêîäèíàìèêà. Ñèðîëèìóñ èíãèáèðóåò àêòèâàöèþ Ò-ëèìôîöèòîâ çà ñ÷¸ò
áëîêèðîâàíèÿ êàëüöèé-îïîñðåäîâàííîé è êàëüöèé-íåçàâèñèìîé âíóòðèêëåòî÷íîé
ïåðåäà÷è ñèãíàëà. Äàííûå èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ìåõàíèçì
äåéñòâèÿ ñèðîëèìóñà îòëè÷àåòñÿ îò ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ öèêëîñïîðèíà, òàêðîëèìóñà
è äðóãèõ èììóíîäåïðåññàíòîâ. Ñîãëàñíî ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ñèðîëèìóñ
ñâÿçûâàåòñÿ ñî ñïåöèôè÷åñêèì öèòîçîëüíûè áåëêîì - èììóíîôèëèíîì, FK-ñâÿçûâàþùèì
áåëêîì-12 (FKPB-12), è êîìïëåêñ FKPB-12-ñèðîëèìóñ ïîäàâëÿåò àêòèâàöèþ ôåðìåíòà
- êèíàçû, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ìèøåíüþ äëÿ Ðàïàìèöèíà â îðãàíèçìå ìëåêîïèòàþùèõ
(mTOR-mammalian Target of Rapamycin) è èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå äëÿ
ðàçâèòèÿ êëåòî÷íîãî öèêëà. Èíãèáèðîâàíèå mTOR ïðèâîäèò ê áëîêèðîâêå íåñêîëüêèõ
ñïåöèôè÷íûõ ïóòåé, ïî êîòîðûì ïðîèñõîäèò ïåðåäà÷à ñèãíàëà.  êîíå÷íîì èòîãå
èíãèáèðóåòñÿ àêòèâàöèÿ ëèìôîöèòîâ, ïðèâîäÿùàÿ ê èììóíîäåïðåññèè.
Ôàðìàêîêèíåòèêà. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü Ðàïàìóí (ñèðîëèìóñ) áûñòðî
âñàñûâàåòñÿ; ïðè ýòîì ïèêîâàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç
îäèí ÷àñ ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà çäîðîâûìè ëþäüìè, è ïðèáëèçèòåëüíî ÷åðåç äâà
÷àñà ïîñëå ïîâòîðíîãî ïðè¸ìà ïàöèåíòàìè â ñòàáèëüíîì êëèíè÷åñêîì ñîñòîÿíèè
ïîñëå àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè. Ñèñòåìíàÿ áèîäîñòóïíîñòü Ðàïàìóíà ïðè
îäíîâðåìåííîì ïðèåìå ñ öèêëîñïîðèíîì ðàâíÿåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî 14%. Ïðè
ïîñëåäóþùåì ïðèåìå ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ ñèðîëèìóñà â êðîâè óâåëè÷èâàåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî
â 3 ðàçà.
Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ïðè
ïîâòîðíîì ïåðîðàëüíîì ïðè¸ìå ïðåïàðàòà áîëüíûìè â ñòàáèëüíîì êëèíè÷åñêîì ïîñëå
ïåðåñàäêè ïî÷êè ñîñòàâèë 62± 16 ÷àñîâ, à ñðåäíèå ðàâíîâåñíûå êîíöåíòðàöèè
äîñòèãàëèñü ÷åðåç 5-7 äíåé. Êîýôôèöèåíò, îòðàæàþùèé ñîîòíîøåíèå êîíöåíòðàöèè â
êðîâè ê êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå (Ê/Ï), ðàâíÿåòñÿ 36. Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î òîì,
÷òî ñèðîëèìóñ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè íàêàïëèâàåòñÿ â ôîðìåííûõ ýëåìåíòàõ êðîâè.
Ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì êàê äëÿ èçîôåðìåíòà ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 IIIÀ4
(ÑYP3A4), òàê è äëÿ Ð-ãëèêîïðîòåèíà. Ñèðîëèìóñ ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó
ìåòàáîëèçìó ïîñðåäñòâîì Î-äåìåòèëèðîâàíèÿ è/èëè ãèäðîêñèëèðîâàíèÿ. Â êðîâè
îïðåäåëÿþòñÿ ñåìü îñíîâíûõ ìåòàáîëèòîâ, âêëþ÷àÿ ãèäðîêñèë-, äèìåòèë-, è
ãèäðîêñèäèìåòèë-ïðîèçâîäíûå. Òåì íå ìåíåå, â êðîâè ÷åëîâåêà ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ
îñíîâíûì êîìïîíåíòîì ïðåïàðàòà, êîòîðûé áîëåå ÷åì íà 90% îïðåäåëÿåò
èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå Ðàïàìóíà. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðè¸ìà [14C]-ñèðîëèìóñà
çäîðîâûìè äîáðîâîëüöàìè îñíîâíàÿ ÷àñòü (91,1%) ïðåïàðàòà, ìå÷åííîãî
ðàäèîèçîòîïîì, áûëà îáíàðóæåíà â êàëå, è ëèøü íåáîëüøàÿ ÷àñòü (2,2%)
ýêñêðåòèðîâàëàñü ñ ìî÷îé.
Ó íàõîäÿùèõñÿ íà äèàëèçå äåòåé (ñî ñíèæåíèåì ñêîðîñòè êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè íà
30-50%) 5-11 ëåò è 12-18 ëåò áûëî îòìå÷åíî, ÷òî ñðåäíåå, íîðìàëèçîâàííîå ïî
ìàññå òåëà, îòíîøåíèå êëèðåíñà ê ôèëüòðàöèè (CL/F) âûøå â ìëàäøåé âîçðàñòíîé
ãðóïïå (580 ìë/÷àñ/êã), ïî ñðàâíåíèþ ñî ñòàðøåé âîçðàñòíîé ãðóïïîé (450
ìë/÷àñ/êã), òîãäà êàê ó âçðîñëûõ ñîîòâåòñòâóþùåå çíà÷åíèå ñîñòàâëÿåò 287
ìë/÷àñ/êã.  ïðåäåëàõ êàæäîé âîçðàñòíîé ãðóïïû îòìå÷àåòñÿ èçìåí÷èâîñòü äàííîãî
ïîêàçàòåëÿ â øèðîêèõ ïðåäåëàõ.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè îò ë¸ãêîé äî óìåðåííîé ñòåïåíè òÿæåñòè
(ñòåïåíü À èëè  ïî øêàëå Child-Pugh) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ ïëîùàäè ïîä êðèâîé
"êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ" (AUC) è t1/2 ñèðîëèìóñà áûëè ïîâûøåíû,
ñîîòâåòñòâåííî, íà 61 è 43%, à ñðåäíåå çíà÷åíèå ÑL/F ñíèæåíî íà 33% ïî
ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè èñïûòóåìûìè. Ó ïàöèåíòîâ ñ âûðàæåííûì íàðóøåíèåì ôóíêöèè
ïå÷åíè (ñòåïåíü Ñ ïî êëàññèôèêàöèè Child-Pugh) ñðåäíèå çíà÷åíèÿ AUC è t1/2
ñèðîëèìóñà áûëè ïîâûøåíû, ñîîòâåòñòâåííî, íà 210% è 170%, à ñðåäíåå çíà÷åíèå
ÑL/F ñíèæåíî íà 67% ïî ñðàâíåíèþ ñî çäîðîâûìè èñïûòóåìûìè. Áîëåå äëèòåëüíûé
t1/2 ïðåïàðàòà â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè ïðèâîäèë ê çàìåäëåíèþ äîñòèæåíèÿ
åãî ðàâíîâåñíîãî ñîñòîÿíèÿ â îðãàíèçìå.
 ãðóïïå ïàöèåíòîâ ñ ðàçëè÷íîé ôóíêöèåé ïî÷åê – îò íîðìàëüíîé äî ïîëíîñòüþ
îòñóòñòâóþùåé (ïàöèåíòû íà ãåìîäèàëèçå) ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû
ñèðîëèìóñà áûëè ñõîäíûìè.
Íà÷àëüíàÿ òåðàïèÿ (â òå÷åíèå 2 - 3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè): Óáîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ, ó êîòîðûõ ëå÷åíèå òàáëåòêàìè Ðàïàìóíà íà÷èíàþò ñ äîçû
íàñûùåíèÿ (6 ìã) ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåõîäîì íà ïîääåðæèâàþùóþ äîçó 2 ìã îäèí ðàç â
äåíü, ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè áûñòðî äîñòèãàþò ðàâíîâåñíûõ
êîíöåíòðàöèé, ñîîòâåòñòâóþùèõ çàäàííîìó èíòåðâàëó (îò 4 äî 12 íã/ìë ïî äàííûì
õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî àíàëèçà).
Ïî äàííûì ìîíèòîðèíãà âñåõ ïàöèåíòîâ â ïåðèîä ïîëó÷åíèÿ öèêëîñïîðèíà â êà÷åñòâå
ñîïóòñòâóþùåé òåðàïèè, ñðåäíÿÿ êîíöåíòðàöèÿ ñèðîëèìóñà â êðîâè
(õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä), ñîñòàâëÿëà 8,6±3,0 íã/ìë ïðè âåëè÷èíå ñóòî÷íîé äîçû
2,1±0,70 ìã.
Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ: ÷åðåç 3-12 ìåñÿöåâ ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà
ïîêàçàòåëè ìèíèìàëüíîãî óðîâíÿ ñèðîëèìóñà â êðîâè (õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä)
ñîñòàâëÿëè 19±4,1 íã/ìë íà ôîíå ïðèåìà ñóòî÷íûõ äîç 8,2±4,2 ìã. Òàêèì îáðàçîì,
äîçà ñèðîëèìóñà áûëà ïðèáëèçèòåëüíî â 4 ðàçà âûøå ðàñ÷åòíîé.
Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ðàïàìóí ïðåäíàçíà÷åí äëÿ ïðîôèëàêòèêè îòòîðæåíèÿ
òðàíñïëàíòàòà ó âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì èëè óìåðåííûì èììóíîëîãè÷åñêèì
ðèñêîì ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷êè. Ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü Ðàïàìóí èçíà÷àëüíî â
êîìáèíàöèè ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è ìèêðîýìóëüñèåé öèêëîñïîðèíà â òå÷åíèå
ïåðâûõ 2-3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè. Òåðàïèÿ Ðàïàìóíîì ìîæåò áûòü ïðîäîëæåíà
â âèäå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ñîâìåñòíî ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè òîëüêî, åñëè
öèêëîñïîðèí áóäåò ïîñòåïåííî îòìåíåí.
Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ. Ïîâûøåííàÿ
÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ñèðîëèìóñó èëè äðóãèì êîìïîíåíòàì ïðåïàðàòà.
Äåòñêèé âîçðàñò (íåäîñòàòî÷íî îïûòà ïðèìåíåíèÿ, èìåþòñÿ òîëüêî îãðàíè÷åííûå
äàííûå, ñì. ðàçäåë «Ôàðìàêîêèíåòèêà»).
Áåðåìåííîñòü è ïåðèîä ëàêòàöèè. Äàííûå î ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ó
áåðåìåííûõ æåíùèí îòñóòñòâóþò. Â ïåðèîä áåðåìåííîñòè Ðàïàìóí Á ïðèìåíÿòü ëèøü â
òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ïðåäïîëàãàåìàÿ ïîëüçà äëÿ ìàòåðè ïðåâûøàåò âîçìîæíûé ðèñê
äëÿ ïëîäà.
Ýôôåêòèâíóþ êîíòðàöåïöèþ íåîáõîäèìî íà÷èíàòü äî ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì è ïðîäîëæàòü
â ïåðèîä ëå÷åíèÿ, à òàêæå â òå÷åíèå 12 íåäåëü ïîñëå åãî îêîí÷àíèÿ.
Íåò äàííûõ î ïîñòóïëåíèè ñèðîëèìóñà â ãðóäíîå ìîëîêî. Ó÷èòûâàÿ ïîòåíöèàëüíûé
ðèñê äëÿ ðåáåíêà, âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå ñëåäóåò
ïðåêðàòèòü.
Ñïîñîá ïðèìåíåíèÿ è äîçû. Ðàïàìóí ïðåäíàçíà÷åí òîëüêî äëÿ ïðèåìà âíóòðü.
Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàðóøàòü öåëîñòíîñòü òàáëåòîê ïåðåä èõ ïðîãëàòûâàíèåì â ñâÿçè
ñ òåì, ÷òî áèîäîñòóïíîñòü ïðåïàðàòà ïîñëå ðàçäàâëèâàíèÿ, ðàçæåâûâàíèÿ èëè
ðàçëàìûâàíèÿ òàáëåòîê íå èçó÷àëàñü.
Ðàïàìóí íóæíî ïîñòîÿííî ïðèíèìàòü ëèáî îäíîâðåìåííî ñ ïðèåìîì ïèùè, ëèáî ìåæäó
ïðè¸ìàìè ïèùè.
Òåðàïèÿ äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ ïîä íàáëþäåíèåì âðà÷à-òðàíñïëàíòîëîãà.
Âçðîñëûå.
Íà÷àëüíàÿ òåðàïèÿ (â òå÷åíèå 2-3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè): ïðè îáû÷íîì
ðåæèìå ïðèåìà, êàê ìîæíî ñêîðåå ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, âíóòðü îäíîêðàòíî
íàçíà÷àþò óäàðíóþ äîçó Ðàïàìóíà, ðàâíóþ 6 ìã, ñ ïîñëåäóþùèì íàçíà÷åíèåì äîçû â
2 ìã îäèí ðàç â äåíü. Âïîñëåäñòâèè äîçó Ðàïàìóíà ïîäáèðàþò èíäèâèäóàëüíî òàêèì
îáðàçîì, ÷òîáû ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîñòàâëÿëè îò 4 äî 12 íã/ìë
(õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä). Ëå÷åíèå Ðàïàìóíîì ïðîäîëæàþò íà ôîíå îäíîâðåìåííîãî
ïîñòåïåííîãî ñíèæåíèÿ äîçû ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ è ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà.
 òå÷åíèå ïåðâûõ 2-3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
öèêëîñïîðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ ïîääåðæèâàòü â ïðåäåëàõ 150-400 íã/ìë (èììóííûé
ìåòîä îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè).
Ïîääåðæèâàþùàÿ òåðàïèÿ: ÷åðåç 4-8 íåäåëü ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ
öèêëîñïîðèíîì åãî äîçó ñëåäóåò ïîñòåïåííî ñíèæàòü âïëîòü äî ïîëíîé îòìåíû
ïðåïàðàòà, à äîçó Ðàïàìóíà ïîäáèðàòü òàêèì îáðàçîì, ÷òîáû ìèíèìàëüíûå
êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîñòàâëÿëè îò 12 äî 20 íã/ìë (õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä).
Ðàïàìóí ñëåäóåò ïðèíèìàòü âìåñòå ñ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè. Ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ
îòìåíà öèêëîñïîðèíà îêàçàëàñü íåóäà÷íîé ëèáî íåâîçìîæíà, äëèòåëüíîñòü
ñîâìåñòíîé òåðàïèè öèêëîñïîðèíîì è Ðàïàìóíîì íå äîëæíà ñîñòàâëÿòü áîëåå 3
ìåñÿöåâ.  êëèíè÷åñêè îïðàâäàííûõ ñèòóàöèÿõ òàêèì ïàöèåíòàì ñëåäóåò îòìåíèòü
Ðàïàìóí è íàçíà÷èòü àëüòåðíàòèâíûé ðåæèì èììóíîäåïðåññèè.
Äàííûõ äëÿ ïðèìåíåíèÿ ñèðîëèìóñà ó ïàöèåíòîâ íåãðîèäíîé ðàñû íåäîñòàòî÷íî.
Ïîæèëûå ïàöèåíòû (ñòàðøå 65 ëåò): Îïûò ïðèìåíåíèÿ Ðàïàìóíà ó ïàöèåíòîâ
ñòàðøå 65 ëåò íåäîñòàòî÷åí, ÷òîáû îïðåäåëèòü, ñóùåñòâóþò ëè ðàçëè÷èÿ â îòâåòå
íà òåðàïèþ ìåæäó ïàöèåíòàìè äàííîé âîçðàñòíîé ãðóïïû è áîëåå ìîëîäûìè. Ó 35
ïàöèåíòîâ ñòàðøå 65 ëåò ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè
ñèðîëèìóñà íå îòëè÷àëèñü îò ñîîòâåòñòâóþùèõ êîíöåíòðàöèé ó 822 ïàöèåíòîâ îò 18
äî 65 ëåò. Ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ïðè íàçíà÷åíèè òàáëåòîê Ðàïàìóíà 12 ïàöèåíòàì
â âîçðàñòå ñòàðøå 65 ëåò ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ïî÷åê, òàêæå ñîîòâåòñòâîâàëè
ðåçóëüòàòàì, ïîëó÷åííûì äëÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ (n=167) â âîçðàñòå îò 18 äî 65
ëåò.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèé ïî÷åê: íåò íåîáõîäèìîñòè â
èçìåíåíèè äîçû ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê.
Ïðèìåíåíèå ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèé ïå÷åíè: ïðè âûðàæåííîì
íàðóøåíèè ôóíêöèè ïå÷åíè ïîääåðæèâàþùóþ äîçó Ðàïàìóíà ðåêîìåíäóåòñÿ óìåíüøèòü
ïðèìåðíî â äâà ðàçà â ñâÿçè ñ çàìåäëåííûì êëèðåíñîì ïðåïàðàòà. Óäàðíóþ äîçó
èçìåíÿòü íå ñëåäóåò.
Ìîíèòîðèíã òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà: Ó
áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ 2 ìã Ðàïàìóíà ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå
öèêëîñïîðèíà, ìèíèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè ñîîòâåòñòâîâàëè
çàäàííîìó èíòåðâàëó îò 4 äî 12 íã/ìë (ïî äàííûì õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî àíàëèçà).
Îïòèìàëüíàÿ òåðàïèÿ òðåáóåò ìîíèòîðèíãà òåðàïåâòè÷åñêîé êîíöåíòðàöèè ëåêàðñòâåííîãî
ñðåäñòâà ó âñåõ ïàöèåíòîâ. Êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè íåîáõîäèìî
êîíòðîëèðîâàòü îñîáåííî òùàòåëüíî ó ñëåäóþùèõ ãðóïï ïàöèåíòîâ: (1) ïàöèåíòû ñ
íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè; (2) â ïåðèîä îäíîâðåìåííîãî íàçíà÷åíèÿ èíäóêòîðîâ
èëè èíãèáèòîðîâ ñèñòåìû öèòîõðîìà CYP3A4, à òàêæå ïîñëå îêîí÷àíèÿ èõ ïðèåìà
(ñì. ðàçäåë «Ëåêàðñòâåííîå è äðóãèå âèäû âçàèìîäåéñòâèé»); è/èëè (3) â ñëó÷àå
ðåçêîãî ñíèæåíèÿ äîçû èëè îòìåíû öèêëîñïîðèíà, ïîñêîëüêó äëÿ ýòèõ ãðóïï
ïàöèåíòîâ ñ íàèáîëüøåé âåðîÿòíîñòüþ ïîòðåáóåòñÿ ìîäèôèêàöèÿ äîçû.
Äëÿ òîãî ÷òîáû ìèíèìèçèðîâàòü êîëåáàíèÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà, Ðàïàìóí
ñëåäóåò ïðèíèìàòü ÷åðåç ïîñòîÿííûå èíòåðâàëû âðåìåíè ïî îòíîøåíèþ ê
öèêëîñïîðèíó, à èìåííî ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà öèêëîñïîðèíà.  îïòèìàëüíîì
ñëó÷àå ïîäáîð äîçû Ðàïàìóíà äîëæåí áûòü îñíîâàí íà áîëåå, ÷åì îäíîêðàòíîì
èçìåðåíèè ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè, âûïîëíåííîì íå ðàíåå, ÷åì ÷åðåç 5 äíåé
ïîñëå ïîñëåäíåãî èçìåíåíèÿ äîçû. Ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ðàñòâîðîì Ðàïàìóíà
ïàöèåíò ìîæåò ïðîäîëæèòü òåðàïèþ Ðàïàìóíîì â òàáëåòêàõ ïðè òî÷íîì ñîõðàíåíèè
äîçû. Ïîñëå ïåðåâîäà ïàöèåíòà íà äðóãóþ ëåêàðñòâåííóþ ôîðìó èëè äðóãîé ðåæèì
äîçèðîâàíèÿ ðåêîìåíäóåòñÿ èçìåðÿòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â
òå÷åíèå 1- 2 íåäåëü.
Ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà ðåêîìåíäóåòñÿ ïîääåðæèâàòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà â êðîâè íà óðîâíå 12-20 íã/ìë (õðîìàòîãðàôè÷åñêèé ìåòîä).
Öèêëîñïîðèí èíãèáèðóåò ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà, ïîýòîìó åñëè äîçà Ðàïàìóíà íå
áóäåò óâåëè÷åíà, êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ïîñëå îòìåíû öèêëîñïîðèíà ñíèçÿòñÿ. Â
ñðåäíåì, äîçà Ðàïàìóíà äîëæíà áûòü â 4 ðàçà âûøå ñ ó÷¸òîì îòñóòñòâèÿ
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ (2-êðàòíîå ïîâûøåíèå) è ïîâûøåííîé
ïîòðåáíîñòè â èììóíîäåïðåññèè â îòñóòñòâèå öèêëîñïîðèíà (2-êðàòíîå ïîâûøåíèå).
Ñêîðîñòü ïîâûøåíèÿ äîçû Ðàïàìóíà äîëæíà ñîîòâåòñòâîâàòü ñêîðîñòè îòìåíû
öèêëîñïîðèíà.
Ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâêè äîçû ïðè ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè (ïîñëå îòìåíû
öèêëîñïîðèíà), åå ìîæíî ïðîâåñòè ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ ïî ñëåäóþùåé ôîðìóëå:
íîâàÿ äîçà Ðàïàìóíà = òåêóùàÿ äîçà õ (æåëàåìàÿ êîíöåíòðàöèÿ/òåêóùàÿ êîíöåíòðàöèÿ).
Óäàðíóþ äîçó ñëåäóåò ïðèìåíÿòü â äîïîëíåíèå ê ïîääåðæèâàþùåé äîçå, åñëè
òðåáóåòñÿ çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èòü ìèíèìàëüíóþ êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà: óäàðíàÿ
äîçà Ðàïàìóíà = 3 õ (íîâàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà - òåêóùàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà).
Ìàêñèìàëüíàÿ äíåâíàÿ äîçà Ðàïàìóíà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 40 ìã. Åñëè ðàññ÷èòàííàÿ
äíåâíàÿ äîçà ïðåâûøàåò 40 ìã èç-çà óäàðíîé äîçû, óäàðíóþ äîçó ñëåäóåò ïðèíèìàòü
äîëüøå 2 äíåé. Îïðåäåëåíèå ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ñëåäóåò
îñóùåñòâëÿòü, ïî êðàéíåé ìåðå, ÷åðåç 3-4 äíÿ ïîñëå íàçíà÷åíèÿ óäàðíîé äîçû.
Ïîñëå èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïðèåìà óäàðíîé äîçû Ðàïàìóíà ó áîëüíûõ òÿæåëîé
ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ â ñâÿçè ñ çàìåäëåíèåì äîñòèæåíèÿ ðàâíîâåñíîãî
ñîñòîÿíèÿ êîíòðîëü óðîâíÿ ïðåïàðàòà â êðîâè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü êàæäûå 5-7
äíåé äî òåõ ïîð, ïîêà 3 ïîñëåäîâàòåëüíûå îïðåäåëåíèÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà íå
ïîäòâåðäÿò äîñòèæåíèÿ ñòàáèëüíîãî óðîâíÿ.
Ðàñ÷åò 24-÷àñîâîé ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà îñíîâàí íà ðåçóëüòàòàõ
õðîìàòîãðàôè÷åñêèõ ìåòîäîâ. Äëÿ èçìåðåíèÿ êîíöåíòðàöèé ñèðîëèìóñà â êðîâè
èñïîëüçîâàëè ðàçëè÷íûå ïîäõîäû.  íàñòîÿùåå âðåìÿ êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â
êðîâè èçìåðÿþòñÿ êàê õðîìàòîãðàôè÷åñêèìè, òàê è èììóíîôåðìåíòíûìè ìåòîäàìè.
Âåëè÷èíû êîíöåíòðàöèé, ïîëó÷åííûå ýòèìè ìåòîäàìè, íå âçàèìîçàìåíÿåìû. Èñïîëüçóÿ
èììóíîôåðìåíòíûå ñèñòåìû, ñëåäóåò âñåãäà ñëåäîâàòü ðåêîìåíäàöèÿì ïðîèçâîäèòåëÿ,
÷òîáû ñêîððåëèðîâàòü ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ ñ òàêîâûìè, ïîëó÷åííûìè ñòàíäàðòíûìè
õðîìàòîãðàôè÷åñêèìè ìåòîäàìè. Âñå êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà, ïðèâåäåííûå â äàííîì
äîêóìåíòå, áûëè èçìåðåíû ìåòîäàìè õðîìàòîãðàôèè èëè ïåðåñ÷èòàíû â
ñîîòâåòñòâóþùèå ýêâèâàëåíòíûå âåëè÷èíû. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ æåëàåìîé ìèíèìàëüíîé
êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà ñëåäóåò ïðîâîäèòü êîððåêòèðîâêó â ñîîòâåòñòâèè ñ
èñïîëüçóåìûìè ìåòîäàìè.
Ìîíèòîðèíã òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèé ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íå äîëæåí
ÿâëÿòüñÿ åäèíñòâåííûì îðèåíòèðîì ïðè ïîäáîðå äîçû ñèðîëèìóñà. Îñîáîå âíèìàíèå
ñëåäóåò óäåëÿòü êëèíè÷åñêèì ñèìïòîìàì, ðåçóëüòàòàì ãèñòîëîãè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ è ëàáîðàòîðíûì äàííûì.
Ïîáî÷íîå äåéñòâèå. Èç ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé íàèáîëåå ÷àñòî (ó > 10%
ïàöèåíòîâ) âñòðå÷àëèñü: òðîìáîöèòîïåíèÿ, àíåìèÿ, ãèïîêàëèåìèÿ, ãèïîôîñôàòåìèÿ,
èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùåãî òðàêòà, ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, ãèïåðãëèêåìèÿ,
ãèïåðòðèãëèöåðèäåìèÿ, áîëü â æèâîòå, ëèìôîöåëå, ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, àðòðàëãèÿ,
àêíå, äèàðåÿ è ïîâûøåíèå óðîâíÿ ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû.
×àñòîòà ïðîÿâëåíèÿ ëþáîãî ïîáî÷íîãî ýôôåêòà ìîæåò ïîâûøàòüñÿ ïðè óâåëè÷åíèè
ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
 ïðèâåäåííîé íèæå òàáëèöå óêàçàíû ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ, âûÿâëåííûå â õîäå
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, à òàêæå çàðåãèñòðèðîâàííûå ïîñëå âûõîäà ïðåïàðàòà íà
ðûíîê. Ïåðå÷èñëåííûå ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ ïîäðàçäåëåíû â ñîîòâåòñòâèè ñ îðãàííîé
ïðèíàäëåæíîñòüþ è ÷àñòîòîé ïðîÿâëåíèÿ è ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå â ïîðÿäêå
óìåíüøåíèÿ ñåðüåçíîñòè çàáîëåâàíèÿ.  ýòîò ñïèñîê âêëþ÷åíû ëèøü òå ïîáî÷íûå
ÿâëåíèÿ, êîòîðûå, ïî êðàéíåé ìåðå, ïðåäïîëîæèòåëüíî ìîãóò èìåòü ïðè÷èííóþ
âçàèìîñâÿçü ñ òåðàïèåé Ðàïàìóíîì.
Áîëüøèíñòâî ïàöèåíòîâ ïîëó÷àëè êîìáèíèðîâàííóþ èììóíîäåïðåññèâíóþ òåðàïèþ, â
ñîñòàâ êîòîðîé âõîäèë Ðàïàìóí è äðóãèå èììóíîäåïðåññàíòû.
Ñèñòåìà îðãàíîâ |
î÷åíü ÷àñòûå |
÷àñòûå (>1/100 äî
< |
íå ÷àñòûå |
ðåäêèå (> 1/10000 |
Èíôåêöèè è èíâàçèè |
Èíôåêöèè ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé |
Ñåïñèñ, ïíåâìîíèÿ, ïèåëîíåôðèò, Herpes simplex, ãðèáêîâûå, âèðóñíûå è áàêòåðèàëüíûå èíôåêöèè (âûçâàííûå ìèêîáàêòåðèÿìè, âêëþ÷àÿ òóáåðêóëåç, âèðóñîì Ýïøòåéíà- Áàðð, öèòîìåãàëîâèðóñîì è Herpes zoster) |
|
|
Îïóõîëè äîáðîêà÷åñòâåííûå,
çëîêà÷åñòâåííûå è íåñïåöèôè÷åñêèå |
|
Ðàê êîæè |
Ëèìôîìà/ïîñòòðàíñïëàíòàöèîííûå |
|
Êðîâåòâîðíàÿ è |
Òðîìáîöèòîïåíèÿ |
Òðîìáîòè÷åñêàÿ òðîìáîöèòîïåíè÷åñêàÿ ïóðïóðà/ ãåìîëèòèêî- óðåìè÷åñêèé ñèíäðîì, ëåéêîïåíèÿ, íåéòðîïåíèÿ |
Ïàíöèòîïåíèÿ |
|
Ãåïàòîáèëèàðíûå |
|
Íàðóøåíèå ïå÷åíî÷íûõ |
|
|
Èììóííàÿ ñèñòåìà |
|
|
|
Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, |
Îáìåí âåùåñòâ |
Ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, (ãèïåðëèïèäåìèÿ) |
|
|
|
Ñåðäå÷íûå |
|
Òàõèêàðäèÿ |
Ýêññóäàòèâíûé ïåðèêàðäèò (âêëþ÷àÿ ãåìîäèíàìè÷åñêè çíà÷èìûå âûïîòû ó äåòåé è âçðîñëûõ) |
|
Ñîñóäèñòûå |
Ëèìôîöåëå |
Òðîìáîç ãëóáîêèõ âåí |
Ëåãî÷íàÿ ýìáîëèÿ |
Çàñòîé ëèìôû |
Äûõàòåëüíàÿ ñèñòåìà |
|
Ïíåâìîíèò, |
Ëåãî÷íîå |
|
Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå |
Áîëü â æèâîòå, |
Ñòîìàòèò |
Ïàíêðåàòèò |
|
Êîæà è ïîäêîæíàÿ |
Àêíå |
Ñûïü |
|
|
Êîñòíî-ìûøå÷íàÿ |
Àðòðàëãèÿ |
Îñòåîíåêðîç |
|
|
Ïî÷êè è ìî÷åâûâîäÿùàÿ ñèñòåìà |
|
Ïðîòåèíóðèÿ |
Íåôðîòè÷åñêèé ñèíäðîì |
|
Îðãàíèçì â öåëîì |
Ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè |
Çàìåäëåííîå |
|
|
Ëàáîðàòîðíûå òåñòû |
Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ëàêòàòäåãèäðîãåíàçû |
ïîâûøåíèå óðîâíÿ ÀËÒ è ACT |
|
|
Èììóíîäåïðåññèÿ ïîâûøàåò
ðèñê ðàçâèòèÿ ëèìôîìû è äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé êîæè (ñì. ðàçäåë
«Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Îïóáëèêîâàíû äàííûå î ãåïàòîòîêñè÷íîñòè Ðàïàìóíà. Ðèñê ãåïàòîòîêñè÷íîñòè ìîæåò
âîçðàñòàòü ïî ìåðå ïîâûøåíèÿ ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðåäêèõ ñëó÷àÿõ íåêðîçà ïå÷åíè ñî ñìåðòåëüíûì èñõîäîì ïðè
ïðåâûøåíèè ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Îòìå÷àëèñü ñëó÷àè èíòåðñòèöèàëüíûõ çàáîëåâàíèé ëåãêèõ (â òîì ÷èñëå, ïíåâìîíèò
è, íå÷àñòî, îáëèòåðèðóþùèé áðîíõèîëèò ñ îðãàíèçóþùåéñÿ ïíåâìîíèåé è ôèáðîç
ëåãêèõ), â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ñ ëåòàëüíûì èñõîäîì ïðè íåèäåíòèôèöèðîâàííîì
âîçáóäèòåëå, ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ èììóíîäåïðåññèâíóþ òåðàïèþ, âêëþ÷àÿ
Ðàïàìóí.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ îòìåíà Ðàïàìóíà èëè ñíèæåíèå äîçû ïðèâîäèëè ê
óñòðàíåíèþ èíòåðñòèöèàëüíîãî ëåãî÷íîãî ïðîöåññà. Ðèñê çàáîëåâàíèÿ ìîæåò
âîçðàñòàòü ïî ìåðå ïîâûøåíèÿ ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè.
Îïèñàíû ñëó÷àè çàìåäëåííîãî çàæèâëåíèÿ ðàí ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè, âêëþ÷àÿ
ðàñõîæäåíèå ôàñöèé, ïîñëåîïåðàöèîííûå ãðûæè è ðàçðûâ àíàñòîìîçîâ.
Ó íåêîòîðûõ áîëüíûõ íà ôîíå ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì íàáëþäàëîñü îáðàòèìîå íàðóøåíèå
ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñïåðìû.
Ó ïàöèåíòîâ ñ çàìåäëåííîé ôóíêöèåé òðàíñïëàíòàòà ïðèåì ñèðîëèìóñà ìîæåò
ïðèâåñòè ê çàìåäëåíèþ âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèè ïî÷åê.
 ïîäãðóïïå áîëüíûõ ñ èñõîäíî ñíèæåííîé ñêîðîñòüþ êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè
(<40 ìë/ìèí) ÷àñòîòà ñåðüåçíûõ íåæåëàòåëüíûõ ÿâëåíèé íà ôîíå ïðèåìà Ðàïàìóíà
áûëà âûøå (âêëþ÷àÿ ïíåâìîíèþ, ðåàêöèþ îñòðîãî îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà, ãèáåëü
òðàíñïëàíòàòà è ñìåðòü).
Ïåðåäîçèðîâêà.  íàñòîÿùåå âðåìÿ èíôîðìàöèÿ î ñëó÷àÿõ ïåðåäîçèðîâêè
ìèíèìàëüíà. Ó îäíîãî ïàöèåíòà, ïðèíÿâøåãî 150 ìã Ðàïàìóíà, íàáëþäàëàñü
ôèáðèëëÿöèÿ ïðåäñåðäèé.  öåëîì, ïðîÿâëåíèÿ ïåðåäîçèðîâêè ñîâïàäàþò ñ ïîáî÷íûìè
ÿâëåíèÿìè, ïåðå÷èñëåííûìè â ðàçäåëå «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå».  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè
ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ñèìïòîìàòè÷åñêîå ëå÷åíèå. Ó÷èòûâàÿ ìàëóþ ðàñòâîðèìîñòü
Ðàïàìóíà â âîäå è âûñîêèé óðîâåíü ñâÿçûâàíèÿ ñ ýðèòðîöèòàìè, ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî
Ðàïàìóí íå ìîæåò áûòü â çíà÷èìûõ êîëè÷åñòâàõ óäàëåí èç îðãàíèçìà ñ ïîìîùüþ
äèàëèçà.
Ëåêàðñòâåííîå è äðóãèå âèäû âçàèìîäåéñòâèé.  ñòåíêå êèøå÷íèêà è ïå÷åíè
ñèðîëèìóñ ïîäâåðãàåòñÿ ýêñòåíñèâíîìó ìåòàáîëèçìó ïîä äåéñòâèåì èçîôåðìåíòà
CYP3A4. Êðîìå òîãî, ñèðîëèìóñ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ ëîêàëèçîâàííîãî â òîíêîì
êèøå÷íèêå Ð-ãëèêîïðîòåèíà (P-gp), îñóùåñòâëÿþùåãî âûâåäåíèå ìíîãèõ
ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ïîýòîìó âåùåñòâà, âîçäåéñòâóþùèå íà ýòè áåëêè, ìîãóò
âëèÿòü íà âñàñûâàíèå ñèðîëèìóñà è åãî ïîñëåäóþùåå âûâåäåíèå. Èíãèáèòîðû CYP3A4
(êåòîêîíàçîë, âîðèêîíàçîë, èòðàêîíàçîë, òåëèòðîìèöèí èëè êëàðèòðîìèöèí) ñíèæàþò
ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà, ÷òî ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ åãî êîíöåíòðàöèè. Èíäóêòîðû
èçîôåðìåíòà CYP3A4 (ðèôàìïèöèí èëè ðèôàáóòèí) óñèëèâàþò ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà,
ñíèæàÿ åãî êîíöåíòðàöèþ. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ
ìîùíûìè èíäóêòîðàìè èëè èíãèáèòîðàìè CYP3A4 (ñì. ðàçäåë «Îñîáûå óêàçàíèÿ»).
Öèêëîñïîðèí (ñóáñòðàò äëÿ CYP3A4):Öèêëîñïîðèí À çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò
ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ ñèðîëèìóñà. Îäíîâðåìåííûé ïðèåì Ðàïàìóíà â äîçå 5
ìã, çàòåì 5 ìã ÷åðåç 2 ÷àñà è 10 ìã ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå íàçíà÷åíèÿ 300 ìã
ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà À ïðèâîäèë ê óâåëè÷åíèþ AUC ñèðîëèìóñà
ïðèáëèçèòåëüíî äî 183%, 141% è 80%, ñîîòâåòñòâåííî. Ýôôåêò äåéñòâèÿ
öèêëîñïîðèíà À ïðîÿâèëñÿ è â óâåëè÷åíèè Cmax è Tmax ñèðîëèìóñà. Åñëè
ñèðîëèìóñ ïðèíèìàëñÿ çà 2 ÷àñà äî íàçíà÷åíèÿ ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà À, íå
îòìå÷àëîñü íèêàêîãî âëèÿíèÿ íà AUC è Cmax ñèðîëèìóñà. Ó çäîðîâûõ äîáðîâîëüöåâ,
ïîëó÷àâøèõ îäíîêðàòíóþ äîçó ñèðîëèìóñà îäíîâðåìåííî ñ öèêëîñïîðèíîì
(ìèêðîýìóëüñèåé) èëè ñ 4 ÷àñîâûì èíòåðâàëîì, ôàðìàêîêèíåòèêà öèêëîñïîðèíà À íå
èçìåíÿëàñü. Ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü Ðàïàìóí ÷åðåç 4 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà
ìèêðîýìóëüñèè öèêëîñïîðèíà.
Ðèôàìïèöèí (èíäóêòîð CYP3A4):Ìíîãîêðàòíûé ïðè¸ì ðèôàìïèöèíà ñíèæàë
êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðè¸ìà 10 ìã Ðàïàìóíà,
ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü. Ðèôàìïèöèí óâåëè÷èâàë êëèðåíñ ñèðîëèìóñà
ïðèáëèçèòåëüíî â 5,5 ðàç è óìåíüøàë AUC ñèðîëèìóñà è Cmax, ïðèáëèçèòåëüíî íà 82
è 71%, ñîîòâåòñòâåííî. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ
ðèôàìïèöèíîì.
Êåòîêîíàçîë (èíãèáèòîð CYP3A4):Ïîâòîðíûé ïðè¸ì êåòîêîíàçîëà çíà÷èòåëüíî
èçìåíÿë ñêîðîñòü, ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ è âîçäåéñòâèå ñèðîëèìóñà: î ÷åì
ñâèäåòåëüñòâîâàëî 4,4-, 1,4- è 10,9-êðàòíîå óâåëè÷åíèå, ñîîòâåòñòâåííî, Cmax, Tmax
è AUC. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ êåòîêîíàçîëîì.
Âîðèêîíàçîë (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè ñîâìåñòíîì íàçíà÷åíèè çäîðîâûì
äîáðîâîëüöàì ñèðîëèìóñà (2 ìã îäíîêðàòíî) è âîðèêîíàçîëà (âíóòðü ïî 400 ìã
êàæäûå 12 ÷àñîâ â ïåðâûé äåíü, çàòåì ïî 100 ìã êàæäûå 12 ÷àñîâ â òå÷åíèå 8
äíåé) îòìå÷àëîñü â ñðåäíåì 7-êðàòíîå ïîâûøåíèå Cmax è 11-êðàòíîå óâåëè÷åíèå AUC
ñèðîëèìóñà. Íå ðåêîìåíäóåòñÿ íàçíà÷àòü ñèðîëèìóñ îäíîâðåìåííî ñ âîðèêîíàçîëîì.
Äèëòèàçåì (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèåìå 10 ìã Ðàïàìóíà â
ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü è 120 ìã äèëòèàçåìà áèîäîñòóïíîñòü ñèðîëèìóñà
çíà÷èòåëüíî èçìåíÿëàñü. Cmax, Tmax è AUC ñèðîëèìóñà óâåëè÷èâàëèñü,
ñîîòâåòñòâåííî, â 1,4, 1,3 è 1,6 ðàç. Ñèðîëèìóñ íå èçìåíÿë
ôàðìàêîêèíåòèêó äèëòèàçåìà è åãî ìåòàáîëèòîâ - äåçàöåòèëäèëòèàçåìà è
äåñìåòèëäèëòèàçåìà. Ïðè íàçíà÷åíèè äèëòèàçåìà íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü
êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè è ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðîâàòü äîçó
ïðåïàðàòà.
Âåðàïàìèë (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè íàçíà÷åíèè ìíîãîêðàòíûõ äîç âåðàïàìèëà
è ñèðîëèìóñà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ñêîðîñòü è ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ
îáîèõ ñîåäèíåíèé çíà÷èòåëüíî èçìåíÿëàñü. Cmax, Tmax è AUC ñèðîëèìóñà â öåëüíîé
êðîâè óâåëè÷èâàëèñü, ñîîòâåòñòâåííî, â 2,3, 1,1 è 2,2 ðàçà. Çíà÷åíèÿ Cmax, è
AUC S-(-) âåðàïàìèëà â ïëàçìå óâåëè÷èâàëèñü â 1,5 ðàçà, à Tmax ñîêðàùàëîñü íà
24%. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè,
ñíèæàòü äîçû îáîèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ýðèòðîìèöèí (èíãèáèòîð CYP3A4): Ïðè íàçíà÷åíèè ïîâòîðíûõ äîç
ýðèòðîìèöèíà è ñèðîëèìóñà â ôîðìå ðàñòâîðà äëÿ ïðèåìà âíóòðü ñêîðîñòü è ñòåïåíü
âñàñûâàíèÿ îáîèõ ñîåäèíåíèé çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëàñü. Cmax, Tmax è AUC
ñèðîëèìóñà â öåëüíîé êðîâè óâåëè÷èâàëèñü, ñîîòâåòñòâåííî, â 4,4, 1,4 è 4,2
ðàçà. Cmax, Tmax è AUC ýðèòðîìèöèíà â ïëàçìå óâåëè÷èâàëèñü, ñîîòâåòñòâåííî, â
1,6, 1,3 è 1,7-ðàçà. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà è, ïðè
íåîáõîäèìîñòè, ñíèæàòü äîçû îáîèõ ïðåïàðàòîâ.
Ïåðîðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû: Íå íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó ñèðîëèìóñîì è 0,3 ìã íîðãåñòðåëà/0,03
ìã ýòèíèëýñòðàäèîëà. Õîòÿ ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèÿ âçàèìîäåéñòâèÿ îäíîêðàòíîé
äîçû Ðàïàìóíà è ïåðîðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà ñâèäåòåëüñòâóþò îá îòñóòñòâèè
ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ, ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè Ðàïàìóíîì íåëüçÿ
èñêëþ÷èòü âîçìîæíûõ èçìåíåíèé ôàðìàêîêèíåòèêè, êîòîðûå ìîãóò îòðàçèòüñÿ íà
ýôôåêòèâíîñòè ïåðîðàëüíîãî êîíòðàöåïòèâà.
Äðóãèå âîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ: Óìåðåííûå è ñëàáûå èíãèáèòîðû CYP3A4
ìîãóò ñíèæàòü ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà è ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ñèðîëèìóñà â êðîâè
(íàïðèìåð, áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ: íèêàðäèïèí; ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà:
êëîòðèìàçîë, ôëóêîíàçîë; àíòèáèîòèêè: òðîëåàíäîìèöèí; è äðóãèå âåùåñòâà:
áðîìîêðèïòèí, öèìåòèäèí, äàíàçîë, èíãèáèòîðû ïðîòåàç).
Èíäóêòîðû CYP3A4 ìîãóò óñêîðÿòü ìåòàáîëèçì ñèðîëèìóñà è ñíèæàòü êîíöåíòðàöèþ
ñèðîëèìóñà â êðîâè (íàïðèìåð, ëåêàðñòâåííîå ðàñòåíèå Çâåðîáîé ïðîäûðÿâëåííûé –
Hypericum perforatum; ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà: êàðáàìàçåïèí, ôåíîáàðáèòàë,
ôåíèòîèí).
Õîòÿ in vitro ñèðîëèìóñ èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü èçîôåðìåíòîâ ìèêðîñîìàëüíîé
ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450 ó ÷åëîâåêà (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5),
ïîäàâëåíèå àêòèâíîñòè ýòèõ èçîôåðìåíòîâ in vivo ìàëîâåðîÿòíî, ïîñêîëüêó äëÿ ýòîãî
êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà äîëæíû áûòü çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àþùèõ ïðåïàðàò â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ. Èíãèáèòîðû P-gp ìîãóò óìåíüøàòü
âûñâîáîæäåíèå ñèðîëèìóñà èç êëåòîê êèøå÷íèêà è ñïîñîáñòâîâàòü ïîâûøåíèþ åãî
êîíöåíòðàöèè â êðîâè.
Ãðåéïôðóòîâûé ñîê âëèÿåò íà CYP3À4 îïîñðåäîâàííûé ìåòàáîëèçì è, ñëåäîâàòåëüíî,
åãî íå ñëåäóåò óïîòðåáëÿòü âî âðåìÿ ïðèåìà Ðàïàìóíà.
Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ìîæåò íàáëþäàòüñÿ ñ æåëóäî÷íî-êèøå÷íûìè
ïðîêèíåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè, òàêèìè êàê öèçàïðèä, ìåòîêëîïðàìèä.
Íå íàáëþäàëîñü êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ
ñèðîëèìóñà ñ àöèêëîâèðîì, àòîðâàñòàòèíîì, äèãîêñèíîì, ãëèáåíêëàìèäîì,
ìåòèëïðåäíèçîëîíîì, íèôåäèïèíîì, ïðåäíèçîëîíîì è òðèìåòîïðèìîì/
ñóëüôàìåòîêñàçîëîì.
Ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ñ èíãèáèòîðàìè êàëüöèíåâðèíà âîçìîæíî
ïîâûøåíèå ðèñêà ãåìîëèòèêî-óðåìè÷åñêîãî ñèíäðîìà/ òðîìáîòè÷åñêîé
òðîìáîöèòîïåíè÷åñêîé ïóðïóðû/òðîìáîòè÷åñêîé ìèêðîàíãèîïàòèè, èíäóöèðóåìûõ
èíãèáèòîðàìè êàëüöèíåâðèíà.
Îñîáûå óêàçàíèÿ.
Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè íå ïîëó÷åíî äîñòàòî÷íî äàííûõ î ïðèìåíåíèè Ðàïàìóíà ó
áîëüíûõ ñ âûñîêèì èììóíîëîãè÷åñêèì ðèñêîì.
Èìååòñÿ èññëåäîâàòåëüñêèé îïûò ïî íàçíà÷åíèþ ñèðîëèìóñà ñîâìåñòíî ñî ñëåäóþùèìè
ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè: öèêëîñïîðèíîì, àçàòèîïðèíîì, ìèêîôåíîëàòîì ìîôåòèëà,
ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè è öèòîòîêñè÷åñêèìè àíòèòåëàìè. Êîìáèíàöèè Ðàïàìóíà ñ
äðóãèìè èììóíîäåïðåññèâíûìè ïðåïàðàòàìè èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî.
Íàçíà÷åíèå ñèðîëèìóñà, ìèêîôåíîëàòà ìîôåòèëà è ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäîâ â
êîìáèíàöèè ñ àíòèòåëàìè ê èíòåðëåéêèí (IL)-2 ðåöåïòîðàì íå ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè
ïåðåñàäêå ïî÷å÷íîãî òðàíñïëàíòàòà de novo.
Èììóíîäåïðåññàíòû ìîãóò îêàçûâàòü âëèÿíèå íà ýôôåêòèâíîñòü âàêöèíàöèè. Âî âðåìÿ
ëå÷åíèÿ èììóíîäåïðåññàíòàìè, âêëþ÷àÿ Ðàïàìóí, âàêöèíàöèÿ ìîæåò áûòü ìåíåå
ýôôåêòèâíà.  ïåðèîä ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ñëåäóåò èçáåãàòü ïðèìåíåíèÿ æèâûõ
âàêöèí.
Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïå÷åíè ñëåäóåò òùàòåëüíî êîíòðîëèðîâàòü
óðîâåíü ìèíèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè ñèðîëèìóñà â êðîâè. Ó÷èòûâàÿ óäëèíåííûé t1/2
ïðåïàðàòà ó ýòîé êàòåãîðèè áîëüíûõ ïîñëå èçìåíåíèÿ äîçû èëè ïðèåìà óäàðíîé äîçû
Ðàïàìóíà êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â êðîâè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü äî
äîñòèæåíèÿ åå ñòàáèëüíîãî óðîâíÿ.
Ñíèæåíèå óñòîé÷èâîñòè ê èíôåêöèÿì è ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ðàçâèòèþ ëèìôîìû è
äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ çàáîëåâàíèé, â îñîáåííîñòè êîæè, ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì
óãíåòåíèÿ èììóííîé ñèñòåìû.
Íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü ìåðû ïðåäîñòîðîæíîñòè, îáû÷íûå äëÿ ïàöèåíòîâ ñ ïîâûøåííûì
ðèñêîì ðàêà êîæè: îãðàíè÷èâàòü âîçäåéñòâèå ñîëíå÷íîãî è óëüòðàôèîëåòîâîãî
èçëó÷åíèÿ ñ ïîìîùüþ çàùèòíîé îäåæäû è èñïîëüçîâàíèÿ êðåìîâ ñ âûñîêèì
ñîëíöåçàùèòíûì ýôôåêòîì.
 ðåçóëüòàòå ÷ðåçìåðíîãî óãíåòåíèÿ èììóííîé ñèñòåìû âîçìîæíî ïîâûøåíèå
âîñïðèèì÷èâîñòè ê èíôåêöèÿì, â òîì ÷èñëå ê èíôåêöèÿì, âûçûâàåìûì óñëîâíî
ïàòîãåííûìè ìèêðîîðãàíèçìàìè, âåðîÿòíûå ïîñëåäñòâèÿ êîòîðûõ, ñåïñèñ è ëåòàëüíûé
èñõîä, îòìå÷åíû â ðàçäåëå «Ïîáî÷íîå äåéñòâèå».
Ïîñêîëüêó áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü Ðàïàìóíà, â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññèâíîé
òåðàïèè ïàöèåíòîâ ñ ïå÷åíî÷íûìè è ëåãî÷íûìè òðàíñïëàíòàòàìè, íå óñòàíîâëåíà,
ïðåïàðàò íå ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü ó äàííûõ ãðóïï ïàöèåíòîâ.
 äâóõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ñ ó÷àñòèåì ïàöèåíòîâ ñ òðàíñïëàíòèðîâàííîé de
novo ïå÷åíüþ ïðèìåíåíèå ñèðîëèìóñà ñîâìåñòíî ñ öèêëîñïîðèíîì èëè òàêðîëèìóñîì
ñîïðîâîæäàëîñü ïîâûøåíèåì ÷àñòîòû òðîìáîçà ïå÷åíî÷íîé àðòåðèè, â áîëüøèíñòâå
ñëó÷àåâ ïðèâîäèâøåãî ê ïîòåðå òðàíñïëàíòàòà èëè ñìåðòè.
Ñîîáùàëîñü î íàðóøåíèè èëè çàìåäëåíèè çàæèâëåíèÿ ðàí ó áîëüíûõ íà ôîíå ïðèåìà
Ðàïàìóíà, îñîáåííî ÷àñòî ó ïàöèåíòîâ, èíäåêñ ìàññû òåëà êîòîðûõ ïðåâûøàåò 30
êã/ì² (ëèìôîöåëå, ðàñõîæäåíèå êðàåâ ðàíû).
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ðàñõîæäåíèè êðàåâ áðîíõèàëüíîãî àíàñòîìîçà ó ïàöèåíòîâ ñ
òðàíñïëàíòèðîâàííûìè de novo ëåãêèìè, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ñ ëåòàëüíûì
èñõîäîì, ïðè ïðèìåíåíèè ñèðîëèìóñà â ñîñòàâå èììóíîäåïðåññèâíîé òåðàïèè.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ Ðàïàìóí, îïèñàíû ñëó÷àè çàäåðæêè æèäêîñòè, â ÷àñòíîñòè,
ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè, çàñòîé ëèìôû, ïëåâðàëüíûé âûïîò è ýêññóäàòèâíûé
ïåðèêàðäèò (âêëþ÷àÿ ãåìîäèíàìè÷åñêè çíà÷èìûå âûïîòû ó äåòåé è âçðîñëûõ).
Ïðè ïðèìåíåíèè ñèðîëèìóñà îòìå÷àëèñü àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, òàêèå, êàê
àíàôèëàêòè÷åñêèå/àíàôèëàêòîèäíûå ðåàêöèè, ýêñôîëèàòèâíûé äåðìàòèò,
àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê è âàñêóëèò.
 ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ñèðîëèìóñà è èíãèáèòîðîâ ÀÏÔ ïðèâîäèëî ê
ðàçâèòèþ àíãèîíåâðîòè÷åñêîãî îòåêà.
Èìåþòñÿ ñîîáùåíèÿ î ñëó÷àÿõ ïíåâìîíèè, âûçâàííîé Pneumocystis carinii ó
ïàöèåíòîâ, íå ïîëó÷àâøèõ àíòèìèêðîáíîé ïðîôèëàêòèêè.  ñâÿçè ñ ýòèì, â òå÷åíèå
ïåðâûõ 12 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü àíòèìèêðîáíóþ
ïðîôèëàêòèêó, íàïðàâëåííóþ ïðîòèâ Pneumocystis carinii.
 òå÷åíèå 3 ìåñÿöåâ ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè öåëåñîîáðàçíà ïðîôèëàêòèêà
öèòîìåãàëîâèðóñíîé èíôåêöèè.
Ïðèìåíåíèå Ðàïàìóíà ó áîëüíûõ ïîñëå ïåðåñàäêè ïî÷êè ñîïðîâîæäàëîñü ïîâûøåíèåì
óðîâíÿ õîëåñòåðèíà è òðèãëèöåðèäîâ â ñûâîðîòêå, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ òðåáîâàâøèì
ìåäèêàìåíòîçíîé êîððåêöèè. Ïàöèåíòû, ïîëó÷àþùèå Ðàïàìóí, íóæäàþòñÿ â êîíòðîëå ñ
öåëüþ âûÿâëåíèÿ âîçìîæíîé ãèïåðëèïèäåìèè.  ñëó÷àå åñëè ãèïåðëèïèäåìèÿ
óñòàíîâëåíà, ñëåäóåò ïðèíÿòü ñîîòâåòñòâóþùèå ìåðû, âêëþ÷àþùèå äèåòó, ôèçè÷åñêèå
óïðàæíåíèÿ è ïðèåì ïðåïàðàòîâ, ñíèæàþùèõ óðîâåíü õîëåñòåðèíà. Ïåðåä íàçíà÷åíèåì
èììóíîäåïðåññàíòîâ, âêëþ÷àÿ Ðàïàìóí, à òàêæå ïðè ðåøåíèè âîïðîñà î ïðîäîëæåíèè
ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ñòîéêîé ãèïåðëèïèäåìèåé íåîáõîäèìî
îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñêà è ïîëüçû äàííîãî âèäà òåðàïèè.
Îòìå÷åíà õîðîøàÿ ïåðåíîñèìîñòü Ðàïàìóíà â ñî÷åòàíèè ñ èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ
ðåäóêòàçû è/èëè ôèáðàòàìè.  ïåðèîä ëå÷åíèÿ Ðàïàìóíîì â êîìáèíàöèè ñ
èíãèáèòîðàìè ÃÌÃ-ÊîÀ ðåäóêòàçû èëè ôèáðàòàìè íåîáõîäèìî íàáëþäàòü çà ïàöèåíòàìè
â ñâÿçè ñ âîçìîæíûì ðàçâèòèåì ðàáäîìèîëèçà è äðóãèõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ,
îïèñàííûõ â èíñòðóêöèÿõ ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ ýòèõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ïðè ñîâìåñòíîì íàçíà÷åíèè Ðàïàìóíà è öèêëîñïîðèíà íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü
ìîíèòîðèíã ôóíêöèè ïî÷åê. Íåîáõîäèìî èìåòü â âèäó, ÷òî äëÿ ïàöèåíòîâ ñ
ïîâûøåííûì óðîâíåì êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå ïîòðåáóåòñÿ êîððåêöèÿ ñõåìû ëå÷åíèÿ
èììóíîäåïðåññàíòàìè. Íåîáõîäèìî ñîáëþäàòü îñòîðîæíîñòü ïðè îäíîâðåìåííîì
íàçíà÷åíèè ñ äðóãèìè ëåêàðñòâåííûìè ñðåäñòâàìè, íåáëàãîïðèÿòíî âëèÿþùèìè íà ôóíêöèþ
ïî÷åê.
Ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ òåðàïèþ Ðàïàìóíîì è öèêëîñïîðèíîì áîëüøå 3 ìåñÿöåâ,
îòìå÷àëèñü áîëåå âûñîêèå êîíöåíòðàöèè êðåàòèíèíà â ñûâîðîòêå è áîëåå íèçêèé
óðîâåíü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè, ïî ñðàâíåíèþ ñ ïàöèåíòàìè êîíòðîëüíîé ãðóïïû,
ïîëó÷àâøèìè öèêëîñïîðèí è ïëàöåáî èëè öèêëîñïîðèí è àçàòèîïðèí. Ó ïàöèåíòîâ
ïîñëå óñïåøíîé îòìåíû öèêëîñïîðèíà îòìå÷àëñÿ áîëåå íèçêèé óðîâåíü êðåàòèíèíà â
ñûâîðîòêå è áîëåå âûñîêèé óðîâåíü êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè ïî ñðàâíåíèþ ñ
ïàöèåíòàìè, ïðîäîëæàâøèìè ïîëó÷àòü öèêëîñïîðèí. Äî ïîëó÷åíèÿ äîïîëíèòåëüíûõ
êëèíè÷åñêèõ äàííûõ íå ðåêîìåíäóåòñÿ ñîâìåñòíîå íàçíà÷åíèå öèêëîñïîðèíà è
Ðàïàìóíà â êà÷åñòâå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè.
Áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ïåðåâîäà ïàöèåíòîâ ñ èíãèáèòîðîâ êàëüöèíåâðèíà íà
Ðàïàìóí íå èçó÷åíà.
Ðåêîìåíäóåòñÿ
îñóùåñòâëÿòü ïåðèîäè÷åñêèé êîíòðîëü óðîâíÿ ýêñêðåöèè áåëêîâ â ìî÷å.
Ðàïàìóí â ôîðìå òàáëåòîê, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, ñîäåðæèò ñàõàðîçó è ëàêòîçó.
Ïåðåä íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòà ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ â àíàìíåçå îòìå÷àåòñÿ
íåäîñòàòî÷íîñòü ñàõàðàçû, ëàêòàçû è èçîìàëüòàçû, íåïåðåíîñèìîñòü ôðóêòîçû,
ìàëüàáñîðáöèÿ ãëþêîçû è ãàëàêòîçû, íåïåðåíîñèìîñòü ãàëàêòîçû (íàïðèìåð,
ãàëàêòîçåìèÿ), ñëåäóåò îöåíèòü ñîîòíîøåíèå ðèñê/ïîëüçà è, ïðè íåîáõîäèìîñòè,
çàìåíèòü Ðàïàìóí òàáëåòêè íà Ðàïàìóí ðàñòâîð äëÿ ïðè¸ìà âíóòðü.
Âëèÿíèå íà ñïîñîáíîñòü óïðàâëåíèÿ àâòîìîáèëåì è ðàáîòû ñ ìåõàíèçìàìè.
Èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ âëèÿíèÿ íà ñïîñîáíîñòü ê óïðàâëåíèþ òðàíñïîðòíûìè
ñðåäñòâàìè è èñïîëüçîâàíèþ ìåõàíèçìîâ íå ïðîâîäèëèñü.
Ôîðìà âûïóñêà.
Ðàñòâîð äëÿ ïðèåìà âíóòðü 1 ìã/ìë. Ïî 60 èëè 150 ìë ïðåïàðàòà âî ôëàêîíû òåìíîãî ñòåêëà. Ïî 1 ôëàêîíó â êîìïëåêòå ñ 1 àäàïòåðîì äëÿ øïðèöà ïîìåùàþò â êàðòîííóþ ïà÷êó, êîòîðóþ â êîìïëåêòå ñ 30 æåëòûìè ïëàñòèêîâûìè øïðèöàìè-äîçàòîðàìè è êîëïà÷êàìè ê øïðèöàì, 1 ôóòëÿðîì äëÿ øïðèöà âìåñòå ñ èíñòðóêöèåé ïî ïðèìåíåíèþ ïîìåùàþò â êàðòîííóþ êîðîáêó.
Ñðîê ãîäíîñòè.
2 ãîäà â îðèãèíàëüíîé
óïàêîâêå. 30 äíåé ïîñëå âñêðûòèÿ ôëàêîíà. Íå ïðèìåíÿòü ïî èñòå÷åíèè ñðîêà
ãîäíîñòè,
óêàçàííîãî íà óïàêîâêå.
Óñëîâèÿ õðàíåíèÿ.
 çàùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå ïðè òåìïåðàòóðå îò 2 äî 8 °Ñ. Õðàíèòü â íåäîñòóïíîì äëÿ äåòåé ìåñòå. Ïðè õðàíåíèè â õîëîäèëüíèêå âî ôëàêîíå ñ ðàñòâîðîì ìîæåò ïîÿâèòüñÿ íåçíà÷èòåëüíîå ïîìóòíåíèå. Åñëè ýòî ïðîèçîøëî, íåîáõîäèìî îñòàâèòü ïðåïàðàò íà íåêîòîðîå âðåìÿ ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå, ïîñëå ÷åãî îñòîðîæíî âçáîëòàòü. Íàëè÷èå ïîìóòíåíèÿ íå âëèÿåò íà êà÷åñòâî ïðåïàðàòà.
Óñëîâèÿ îòïóñêà èç àïòåê.
Ïî ðåöåïòó.
Ïðîèçâîäèòåëü. «Âàéåò Ôàðìàñüþòèêàëç, Èíê.», ÑØÀ, ÐÓ: «Âàéåò Âàéòõîëë Ýêñïîðò ÃìáÕ», Àâñòðèÿ.