–оссийский рынок рекомбинантных препаратов в 2005 году

ћирошник ќ.ј.

   Ѕурное развитие биологических наук в и успехи молекул€рной биологии привели к по€влению в 80-е годы новой отрасли народного хоз€йства - биотехнологии. ќдним из основных направлений биотехнологии в области медицины €вл€етс€ создание новых эффективных лекарственных средств, с использованием последних достижени€х молекул€рной биологии, биохимии, иммунологии.

   Ќаиболее нагл€дным примером успеха биотехнологии может служить по€вление большой группы препаратов, созданных методами генетической инженерии. ƒействующим веществом в генно-инженерных препаратах €вл€ютс€ биологически активные вещества пептидной природы, выполн€ющие в организме человека важную физиологическую роль. ѕринципы создани€ таких препаратов в следующем. –аспознаетс€ участок ƒЌ  человека, ответственный за синтез нужного белка. Ётот участок ƒЌ  вырезаетс€ и встраиваетс€ в ƒЌ  живой бактерии (например, кишечной палочки или дрожжевой клетки). ѕересаженный участок ƒЌ  человека в бактерии начинает работать и синтезировать нужные белковые молекулы. ѕоследующа€ задача заключаетс€ в выделении и очистке этих Ѕј¬. ѕрепараты, полученные таким способом, называют рекомбинантными препаратами. ѕроизводство рекомбинантных препаратов значительно дешевле, чем получение аналогичных препаратов из донорской крови человека или другого биологического сырь€, при их производстве не используетс€ донорска€ кровь, котора€ может служить источником инфекционных агентов. –екомбинантные препараты, €вл€€сь чистыми от посторонних Ѕј¬, оказывают меньше побочных €влений, их специфическа€ фармакологическа€ активность выше, чем у аналогичных природных препаратов.

   Ѕиотехнологическое направление сегодн€ €вл€етс€ одним из самых перспективных в области создани€ высокоэффективных лекарств, воздействующих на организм намного точнее и эффективнее, чем традиционные химические средства. ”же сейчас сконструированы лекарства, способные боротьс€ с такими ранее неизлечимыми недугами, как —ѕ»ƒ, гепатиты, рассе€нный склероз, болезнь јльцгеймера, и др. ≈жегодно в мире продаетс€ более чем на 30 млрд. долл. —Ўј препаратов, полученных при помощи биотехнологии: лекарств, вакцин, диагностикумов, лидерами продаж среди которых €вл€ютс€ препараты эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и инсулина [ 3 ].   

¬ данной работе дана описательна€ харакетристика российского рынка рекомбинантных препаратов в 2005 без оценки объема продаж и долей рынка отдельных препаратов.

иммунологии.

   ¬ зависимости от биологического действи€х натуральных прототипов рекомбинантные препараты можно разделить на следующие группы:
1. ÷итокины:

   а) »нтерфероны

   б) »нтерлейкины

   в) ‘акторы роста клеток костного мозга:

    олониестимулирующие факторы

   Ёритропоэтины

   г) ‘акторы некроза опухоли и другие цитокины
2. √ормоны
3. ‘акторы свертывани€ крови
4. ‘ерменты

5. ¬акцины

   Ѕлизко к рекомбинантным препаратам по методу получени€ и по характеру биологического действи€ сто€т также моноклональные антитела.

   ¬ отдельную группу вход€т также диагностические тест-системы с использованием рекомбинантных и моноклональных белков. ѕоскольку в данной работе рассматриваютс€ собственно лекарственные препараты, анализ рынка тест-систем не проводилс€.

   

   ÷итокины представл€ют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регул€ции защитных реакций организма.   общим свойствам цитокинов, объедин€ющим их в самосто€тельную систему регул€ции, относ€тс€: плейотропизм и взаимозамен€емость биологического действи€, индуцибельный характер синтеза, отсутствие антигенной специфичности действи€, саморегул€ци€ продукции и формирование цитокиновой сети. Ѕиологические эффекты цитокинов опосредуютс€ через специфические клеточные рецепторные комплексы [ 5 ].

   »звестно более 100 индивидуальных веществ, относ€щихс€ к семейству цитокинов. √ены большинства цитокинов клонированы и получены рекомбинантные аналоги, полностью повтор€ющие биологические свойства природных молекул, многие их которых примен€ютс€ в медицине. ¬ клинической практике существуют три основных направлени€ использовани€ цитокинов:
1) цитокинова€ иммунотерапи€, при которой цитокины выступают в роли лекарственных средств,
2) антицитокинова€ терапи€, направленна€ на блокирование биологического действи€ или удаление избытка цитокинов из организма,
3) цитокинова€ генотерапи€, примен€ема€ с целью усилени€ противоопухолевого иммунитета, коррекции дефектов в системе цитокинов и их рецепторов.
¬ –оссии в клинической практике примен€ютс€ только первые два метода.


»Ќ“≈–‘≈–ќЌџ

   »нтерфероны - защитные вещества белковой природы, которые вырабатываютс€ клетками в ответ на проникновение вирусов. ¬ыделено три типа интерферонов человека: альфа- бета- и гамма. »нтерфероны- альфа и бета вырабатываютс€ во всех клетках организма, в отличие от гамма-интерферона, который синтезируетс€ в “-лимфоцитах и NK-клетках. »нтерферон -гамма имеет меньшую противовирусную активность, но выполн€ет более важную иммунорегул€торную роль. »нтерфероны про€вл€ют свое действие, св€зыва€сь в клетках организма со специфическими рецепторами, что в свою очередь ведет к синтезу клетками около тридцати протеинов, благодар€ которым и реализуютс€ основные эффекты интерферонов, а именно: противовирусный, противомикробный, противоопухолевый, иммуномодулирующий эффекты.
–екомбинантный интерферон-a был первым препаратом, полученными генно-инженерным методом в —Ўј в 1984 г.

   ¬ –оссии из рекомбинантных препаратов именно интерфероны нашли наиболее широкое применение. ѕрепараты интерферонов примен€ютс€ в первую очередь при вирусных инфекци€х, среди которых наиболее изучены острые и хронические вирусные гепатиты, герпетические поражени€, грипп, ќ–¬» и другие. ѕоказана эффективность интерферонов при лечении цитомегаловирусной инфекции, различных бактериальных заболевани€х (гнойно-септической инфекции у новорожденных и хирургических больных, хламидиозе и др.). »нтерфероны используютс€ также при многих онкологических заболевани€х.
¬ –оссии в насто€щее врем€ зарегистрировано три зарубежных препарата рекомбинантного альфа-интерферона: –оферон-ј, »нтрон-ј, –еальдирон. ƒва первых препарата имеет пролонгированную пегелированную форму: ѕегасис и ѕег»нтрон соответственно. “ехнологи€ пегелировани€ заключаетс€ в том, что препараты полипептидной природы конъюгируют с молекулой полиэтиленгликол€, котора€ защищает их от разрушени€ сывороточными ферментам. ¬ результате этого период полураспада активного вещества удлин€етс€ на несколько суток и терапевтическа€ эффективность препарата повышаетс€.

   ¬ –оссии выпускаетс€ цела€ гамма разнообразных препаратов на основе рекомбинантного интерферона- альфа-2b.
1. –еаферон-≈—
2. »нтераль
3. ¬иферон
(суппозитории и мазь)
4.  ипферон
5. √иаферон
6. √енферон
7. √риппферон
8. ќфтальмоферон
9. √ерпферон
10. »нфагель
11. –еаферон-≈—-Ћипинт

 

   ѕервый отечественный альфа-2b-интерферона был получен путем химического синтеза гена интерферона в »нституте биоорганической химии им. ћ.ћ. Ўем€кина (г. ћосква) и в »нституте молекул€рной вирусологии (Ќовосибирска€ область) в насто€щее врем€ он под торговым названием –еаферон-≈— выпускаетс€ в Ќѕќ "¬ектор" на его фармацевтическом подразделении «јќ "¬ектор-ћедика". –еаферон-≈— примен€ютс€ дл€ лечени€ вирусных инфекций, главным образом хронических вирусных гепатитов, а также лечени€ некоторых онкологических заболеваний у взрослых и детей.

   јналогичный препарат но на основе собственной субстанции альфа-2b-интерферона под названием »нтераль с 2002 года выпасаетс€ в √осЌ»» ќ—Ѕ.

   ¬ феврале 2005 ќќќ "‘армапарк" получила разрешение ћинздравсоцразвити€ –‘ на проведение клинических испытаний инъекционного препарата альфа-2b-интерферона јльтевир. ѕрепарат выпускаетс€ в жидком виде и не содержит альбумин.

   –осси€ не была первой страной разработавшей технологию получени€ и начавшей клиническое применение рекомбинантных интефероновых препаратов. ќднако уникальной отечественной разработкой €вл€ютс€ ректальные и вагинальны суппозитории на основе рекомбинантного интерферона. ¬ Ќ»» эпидемиологии и микробиологии им. Ќ.‘. √амалеи создан препарат ¬иферон (ќќќ "‘ерон"), включающий в свой состав интерферон- ?2b,а также антиоксиданты витамин ≈ и аскорбиновую кислоту. ¬иферон выпускаетс€ в форме ректальных свечей в трех дозах: по 150.000 ћ≈, 500.000 ћ≈ и 1 млн. ћ≈ в свече, а также в форме мази содержащей в 1 г 200.000 ћ≈ активности интерферона.  омплексный состав ¬иферона по утверждению разработчиков обусловливает р€д новых эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующими агентами противовирусна€ активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10-14 раз, усиливаетс€ его иммуномодулирующее действие на “- и ¬-лимфоциты, нормализуетс€ содержание иммуноглобулина ≈, отсутствуют побочные эффекты (гриппоподобные €влени€, головные боли, артралги€), возникающие при парентеральном ведении препаратов интерферона.

   ” ¬иферона значительно расширены показани€ к применению по сравнению с другими препаратами интерферона. ќн может примен€тьс€ практически при любой инфекционной патологии в любых возрастных группах. ¬иферон оказывает наиболее щад€щее действие на иммунную систему у ослабленных больных, новорожденных и недоношенных детей с незрелыми и несовершенными механизмами противовирусной и противомикробной защиты. ѕоэтому ¬иферон единственный из препаратов интерферона рекомендован дл€ лечени€ не только взрослых, но и новорожденных детей и беременных женщин. ќсобенно актуально это дл€ лечени€ вирусной, бактериальной и хламидийной инфекции у беременных и новорожденных, когда использование других препаратов ограничено.

   „ерез несколько лет после по€влени€ ¬иферона был зарегистрирован  ипферон (ќќќ "јлфарм") - комбинированный препарат, содержащий рекомбинантный интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат (смесь человеческих лейкоцитарных иммуноглобулинов классов ћ, ј, G).  ипферон примен€етс€ ректально или вагинально в комплексной терапии «ѕѕѕ и иммунодефицитных состо€ний. ¬след за  ипфероном на рынок вышел √иаферон («јќ " омпани€ "¬итафарма") и самой последней разработкой €вл€етс€ √енферон (ќќќ "‘  "Ѕиокад"). ѕри всем многообразии торговых названий область применени€ этих препаратов существенно не различаетс€.

   √риппферон («јќ "‘ирн-ћ") - лекарственна€ форма интерферона- ?2B, предназначенного дл€ использовани€ в виде капель в нос. ѕрепарат обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием. √риппферон используетс€ дл€ профилактики и лечени€ гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (риновирусы; вирусы  оксаки; ≈—Ќќ; коронавирусы; аденовирусы и др.).

   ќфтальмоферон («јќ "‘ирн-ћ") - содержит альфа- 2b-интерферон и димедрол.

   √ерпефрон («јќ "‘ирн-ћ") - мазь с интерфероном- альфа-2b , ацикловиром и лидокаином.

   »нфагель («јќ "¬ектор-ћедика) - мазь интерферона на гидрогелевой основе.

   ¬иферон мазь (ќќќ "‘ерон") - мазь аналогичного состава с суппозитори€ми ¬иферон.

   –еаферон-≈—-Ћипинт («јќ "¬ектор-ћедика) - пероральна€ форма липосомального интерферона- ?2b, получаема€ путем заключени€ интерферона- альфа-2b в липосомы. ≈е преимуществом по сравнению с инъекционной формой €вл€етс€ отсутствие побочных эффектов и простата использовани€.
¬се отечественные интерфероновые препараты в качестве основного действующего вещества содержат субстанцию рекомбинантного интерферона-альфа-2b; получаемую на одном из двух отечественных производств: ƒ√ѕ ѕѕ "¬ектор-‘арм" (главный производитель данной субстанции в –оссии) и ќќќ "‘армапарк" с 2004 г.

   ѕрепараты бета-интерферона представлены јвонексом, Ѕетафероном и –ебифом. ¬се они в насто€щее врем€ примен€ютс€ по одному показанию - лечение рассе€нного склероза. –оссийского бета-интерферона нет, хот€ —анкт-ѕетербургска€ фирма ќќќ "Ѕиотех" (производитель –онколейкина) неоднократно за€вл€ла о готовности выпустить отечественный препарат бета-интерферона при наличии соответствующего госзаказа.

   ѕрепараты гамма-интерферона на нашем рынке отсутствуют. ≈динственным препаратом в –оссии некогда был препарат рекомбинантного интерферона- гамма-lb »мукин производства Boehinger Ingelheim, который и в насто€щее врем€ €в€летс€ ведущим брэндом в «ападной ≈вропе и —Ўј.

   ќтечественный рекомбинантный гамма-интерферон под названием "»нгарон" обещает выпустить ќќќ Ќѕѕ "‘армаклон" (http://pharmaclon.ru). ¬ насто€щее врем€ препарат проходит вторую фазу клинических испытаний. ѕредполагаетс€ использование препарата л€ лечени€ инфекционных, вирусных заболеваний: хронических вирусных гепатитов ¬ и —, генитального герпеса, опо€сывающего лиша€, цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза и дл€ иммунотерапии онкологических заболеваний.

 

»Ќ“≈–Ћ≈… »Ќџ

   »нтерлейкины - биологически активные вещества, вырабатывающиес€ лейкоцитами и €вл€ющиес€ посредниками в межклеточных взаимодействи€х. »нтерлейкины €вл€ютс€ главными участниками развити€ иммунного ответа на внедрение микроорганизмов, формировани€ воспалительной реакции, осуществлени€ противоопухолевого иммунитета и др. ÷итокины, называющиес€ интерлейкинами и имеющие номера с 1 по 25, не составл€ют единую подгруппу цитокинов, а нос€т общее название "интерлейкины" сложившеес€ исторически. »нтерлейкины могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, хемокины, отдельные регул€торные цитокины.   ¬ области синтеза интерлейкинов у –оссии есть существенные достижени€. ќсвоен выпуск двух рекомбинантных препаратов: Ѕеталейкина и –онколейкина.

   Ѕеталейкин - рекомбинантный интерлейкин-1-бета человека (»Ћ-1), выпускаетс€ в √Ќ÷ "√осЌ»» особо чистых биопрепаратов". ѕродукци€ »Ћ-1 в организме осуществл€етс€ преимущественно моноцитами и макрофагами. —интез »Ћ-1 начинаетс€ в ответ на внедрение микроорганизмов или повреждение тканей и запускает комплекс защитных реакций, составл€ющих первую линию обороны организма. ќдно из главных свойств »Ћ-1, заключаетс€ в его способности одновременно стимулировать функции и увеличивать число лейкоцитов. Ёто свойство »Ћ-1, св€занное с необходимостью восполнени€ пула лейкоцитов дл€ борьбы с внедрившимис€ возбудител€ми, послужило отправной точкой дл€ обосновани€ использовани€ »Ћ-1 как лекарственного средства.   ќсновным показанием к применению Ѕеталейкина €вл€етс€ токсическа€ лейкопени€ II-IV степени, возникающа€ на фоне химио- и радиотерапии злокачественных опухолей. ¬ качестве иммуностимул€тора Ѕеталейкин используетс€ дл€ устранени€ иммунодепрессии после т€желых травм, обширных хирургических вмешательств, а также при гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессах, хронических септических состо€ни€х.    

   –онколейкин - рекомбинантый интерлейкин-2 человека (»Ћ-2), выпускаетс€ в ќќќ "Ѕиотех", г. —анкт-ѕетербург. »Ћ-2 продуцируетс€ в организме “-лимфоцитами хелперами и выполн€ет ключевую роль в процессе инициации и развити€ иммунного ответа. ѕрепарат стимулирует пролиферацию “-лимфоцитов, активирует их, в результате чего они станов€тс€ цитотоксическими, киллерными клетками. ѕри этом простимулированные»Ћ-2 лимфоциты станов€тс€ способными уничтожать разнообразные патогенные микроорганизмы и малигнизированные клетки. »Ћ-2 усиливает образование иммуноглобулинов ¬-клетками, активизирует функцию моноцитов и тканевых макрофагов. ¬ целом, »Ћ-2 обладает иммуномодулирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа.

    –онколейкин примен€етс€ в первую очередь в комплексном лечении сепсиса и т€желых инфекционно-воспалительных процессов различной локализации (перитонитов, эндометритов, абсцессов, менингитов, медиастенитов, остеомиелитов, панкреатитов, паранефритов, пиелонефритов, пневмоний, плевритов, сальпингитов, флегмон м€гких тканей) а также, ожоговой болезни, туберкулеза, хронического гепатита —, микозов, хламидиоза, хронического рецидивирующего герпеса.   –онколейкин в качестве противоопухолевого средства примен€етс€ дл€ лечени€ рака почки и меланомы. ѕродолжает изучатьс€ эффективность препарата в лечении рака мочевого пузыр€, колоректального рака III-IV стадии, опухолей головного мозга, злокачественной диссеминированной меланомы кожи, злокачественных новообразований молочных желез, рака предстательной железы, €ичников.    ¬ –оссии в 1993 голу был зарегистрирован аналогичный –онколейкину американский препарат ѕролейкин, маркетинг и продажу которого в нашей стране осуществл€ла италь€нска€ фирма CSC. —тоимость этого препарата была в 20 раз выше стоимости отечественного –онколейкина, при этом он давал т€желые побочные эффекты и имел только одно показание - метастазирующий рак почки. ƒанный препарат был сн€т с продвижени€ в –оссии в 2000 году.    ѕровод€тс€ доклинические испытани€ рецепторного антагониста интерлейкина 1 ("јрил", √Ќ÷ "√осЌ»» особо чистых биопрепаратов") и рекомбинантного интерлейкина 8 (препарат "ќкталейкин") [1].

 

‘ј “ќ–џ –ќ—“ј  Ћ≈“ќ   ќ—“Ќќ√ќ ћќ«√ј

    ≈жедневно в организме человека образуетс€ более 200 миллиардов клеток крови. Ётот процесс находитс€ по тонким контролем различных механизмов, одним из которых €вл€етс€ система факторов роста клеток костного мозга. ‘акторы роста миелоидных клеток костного мозга в организме продуцируютс€ различными типами клеток: фибробластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, “-лимфоцитами. „етыре ростовых факторов в насто€щее врем€ производ€тс€ генно-инженерным методом:
1.  олниестимулирующие факторы - факторы роста лейкоцитарного ростка костного мозга (грамостим, филграстим, ленограстим)
2. ‘актор роста эритроидного ростка костного мозга (эритропоэтин или эпотин).

   ¬ –оссии зарегистрированы рекомбинантные колониестимулирующие факторы дл€ гранулоцитов - филграстим (препарат Ќейпоген) и ленограстим (препарат √раноцит). √лавным показанием к применению √раноцита и Ќейпогена €вл€етс€ стимул€ци€ лейкопоэза дл€ восстановлени€ нормального числа лейкоцитов, сниженного в результате применени€ цитостатиков при химиотерапии опухолей.

   –екомбинантный колониестимулирующий фактор дл€ гранулоцитов и макрофагов молграмостим (препарат Ћейкомакс) с 2003 года в –оссию не поставл€етс€.

   ¬ –оссии готов€тс€ к выпуску собственные рекомбинантные аналоги гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: препарат Ќейтростим (√Ќ÷ ¬ирусологии и Ѕиотехнологии "¬ектор") и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор производства ќќќ "‘армапарк" (группа компаний "Ѕиопроцесс").

   Ёритропоэтин - вещество, вырабатываемое почками и избирательно стимулирущее размножение и дифференцировку в костном мозге клеток-предшественников эритроцитов. Ёритропоэтин примен€етс€ в первую очередь дл€ лечени€ анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, а также дл€ лечени€ анемии у онкологических больных, больных —ѕ»ƒом, у больных системными заболевани€ми соединительной ткани, анемии недоношенных детей, анемии, возникающей при лучевой болезни и при пересадке костного мозга. ѕрепарат может сокращать объемы гемотрансфузий при больших хирургических или посттрамавтических кровопотер€х.

   ¬ –оссии зарегистрированы два зарубежных рекомбинантных эритропоэтина - Ёпрекс (эпоэтин альфа) и –екормон (эпоэтин бета), а также два отечественных препарата - Ёритростим (эпоэтин альфа, производитель ‘√”ѕ Ќѕќ "ћикроген", филиал ћосковский завод по производству бактерийных препаратов) и Ёпокрин (эпоэтин бета, производитель √Ќ÷ "√осЌ»» особо чистых биопрепаратов").

 

‘ј “ќ–џ Ќ≈ ќ–ќ«ј ќѕ”’ќЋ» » ƒ–”√»≈ ÷»“ќ »Ќџ

   «арегистрированных фармацевтических препаратов данной группы в –оссии нет.ќжидаетс€ выход на рынок двух новых отечественных рекомбинантных препаратов фактора некроза опухоли-альфа (јльнорин) и фактора некроза опухоли-бета (Ѕефнорин) производства √Ќ÷ ¬ирусологии и Ѕиотехнологии "¬ектор".

    линические испытани€ комбинированного препарата –ефонт анонсирует ќќќ Ќѕѕ "‘армаклон" (http://pharmaclon.ru). –ефонт - генно-инженерный слитый белок на основе фактора некроза опухолей-альфа и тимозина-альфа-1. ѕрепарат обладает пр€мым (апоптоз опухолевых клеток) противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных лини€х опухолевых клеток. ѕо спектру цитотоксического и цитостатического действи€ на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей-альфа (‘Ќќ) человека, однако, имеет в 10-100 раз меньшую общую токсичность, чем ‘Ќќ. ѕосле 1 фазы клинических испытаний выдано разрешение –осздравнадзора использовать –ефонт дл€ лечени€ пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака головы и шеи после хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечени€, исчерпавших все возможности стандартных методов терапии при наличии добровольного письменного согласи€ пациента.

   ¬ данном разделе уместно также назвать препарат «адаксин(производитель SciClone Pharmaceuticals, —Ўј) , в насто€щее врем€ проход€щий государственную регистрацию в –оссии как средство дл€ лечени€ хронических гепатитов ¬ и C в комбинации с пегилированным альфа-интерфероном (http://www.zadaxin.ru/information.htm). ѕо своим свойствам «адаксин аналогичен человеческому тимическому пептиду тимозину-альфа-1, однако получают его не генно-инженерным способом, а синтезируют химическим методом.

 

√ќ–ћќЌџ

   √ормональные рекомбинантные препараты в представлены в первую очередь рекомбинантными человеческими инсулинами. ¬ –оссии зарегистрировано около сорока рекомбинантных инсулинов. ¬ насто€щее врем€ российский рынок рекомбинантных инсулинов практически полностью принадлежит фирмам Novo Nordisk, Eli Lilly, Aventis.

   ¬ 1999 году разрешалс€ разовый выпуск двух генно-инженерный инсулинов «јќ "Ѕрынцалов ј" по лицензии фирмы Novo Nordisk.

   –оссийска€ технологи€ производства генно-инженерного инсулина разработана в –јќ "Ѕиопрепарат". — 2004 года ќјќ "Ќациональные биотехнологии" (ќболенск, ћосковска€ обл.) выпускает по этой технологии два препарата отечественного рекомбинантного инсулина человека –инсулин – и –инсулин Ќѕ’, не уступающие по своим характеристикам наиболее известным мировым брэндам [6]. —праведливости ради надо отметить, что данна€ российска€ технологи€ впервые была реализована до стадии промышленного получени€ препаратов не в –оссии, а в ≈гипте, где еще в 2002 году по нашей лицензии фирмой —едико была смонтирована лини€ и налажен выпуск 3 видов генно-инженерного инсулина, предназначенного дл€ местного рынка. (http://www.sedico.ru).

   »з других рекомбинантных гормональных препаратов на российском рынке присутствуют человеческий гормон роста - соматотропин, зарегистрированный под торговыми названи€ми Ѕиосома, √енотропин, ’уматроп, Ќордитропин, —айзен п€тью зарубежными фирмами. —оматотропин используетс€ при задержке роста у детей, св€занным с наследственным дефицитом гормона роста.

   ‘олликулостимулирующий гормон представлен рекомбинантными препаратами √онал-‘ (фоллитропин альфа, производитель Serono Pharma) и ѕурегон (фоллитропин бета, производитель Organon) . ƒанные препараты примен€ютс€ при женском бесплодии дл€ стимул€ции овул€ции.

   –оссийских аналогов рекомбинантных соматотропина и фолликулостимулирующего гормона в насто€щее врем€ нет.
.

‘ј “ќ–џ —¬≈–“џ¬јЌ»я  –ќ¬»

   √емофили€ - это генетически заболевание системы свертывани€ крови. »меетс€ 2 типа гемофилии: при гемофили€ ј имеетс€ дефицит фактора VIII, при гемофилии ¬ - дефицит фактора IX. „астота распространени€ гемофилии ј составл€ет 1 случай на каждые 10 тыс€ч мужского населени€. √емофили€ ¬ встречаетс€ в 5 раз реже гемофилии ј. ќсновным методом лечени€ €вл€етс€ внутривенное введение этим больным соответствующих факторов свертывани€ крови. Ёто может быть достигнуто путем введени€ цельной крови, плазмы, криопреципитата или чистых концентратов факторов VIII и IX.

   ѕроблема заражени€ препаратов крови различными вирусами высветилась в 1984 году, когда большинство больных гемофилией в некоторых странах (в первую очередь в —Ўј) оказалось ¬»„ инфицированными из-за использовани€ зараженных плазматических концентратов факторов свертывани€. „ерез несколько лет после начала эпидемии —ѕ»ƒа был идентифицирован и вирус гепатита —. ¬ы€сн€лось, что им инфицированы 90% больных гемофилией. ѕомимо тщательной проработки вопроса безопасности препаратов крови проблема вирусной контаминации продвинула создание рекомбинантных препаратов факторов свертывани€ крови. ќднако в насто€щее врем€ их применение даже в развитых странах ограничиваетс€ высокой стоимостью.

   ¬ –оссии зарегистрированы два импортных препарата рекомбинантного фактора VIII - –екомбинат и  огенэйт ‘—, а также активированный рекомбинантный фактор коагул€ции VIIа - Ќово—эвен. ќтечественного рекомбинантного фактора VIII нет. ѕлазматический (не рекомбинантный) фактор VIII представлен импортными препаратами »ммунат,  оэйт ƒ¬», ќктанат, ћонарк-‘, √емофил-ћ и отечественным криопреципитатом.

    –екомбинантный фактор IX создан в —Ўј в 1998 г и в –оссии до насто€щего времени не зарегистрирован. ¬ нашей стране могут быть использованы только концентраты фактора IX, получаемых из крови доноров импортного ( онайн 80, »ммунин, ќктанайн, ”ман  омплекс ƒ.».) и отечественного (јгемфил ¬) производства.

 

‘≈–ћ≈Ќ“џ

   “каневые активаторы плазминогена относитс€ к числу наиболее перспективных лекарственных средств дл€ предотвращени€ и лечени€ ишемических поражений - инфаркта миокарда и инсульта коры головного мозга. –екомбинантные тканевые активаторы плазминогена представлены препаратом - ћетализе (тенектеплаза, Boehringer Ingelheim Pharma ) и двум€ российскими препаратами - ѕуролаза и √емаза (рекомбинантна€ проурокиназа, Ёкспериментальное производство медико-биологических препаратов, √” –оссийский кардиологический научно-производственный комплекс). ѕроурокиназа человека катализирует превращение плазминогена в плазмин - сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки, и обладает высокой специфичностью действи€, так как активизирует плазминоген преимущественно в области тромба, что снижает риск возникновени€ возможных кровотечений и геморрагий. ѕуролаза примен€етс€ в кардиологии дл€ лечени€ острого инфаркта миокарда в первые 4-8 часов от начала болезни. јналогичный, но меньшей дозировки препарат √емаза используетс€ в офтальмологии дл€ повышени€ эффективности лечени€ гемофтальмов, гифемы, реактивного фибриноидного синдрома после экстракции катаракты и др.

    ѕрепарат рекомбинантной альфа-ƒЌ -азы ѕульмозим (Hoffman-La-Roche), примен€емый в виде ингал€ций, расщепл€ет внеклеточную ƒЌ , содержащуюс€ в в€зком бронхиальном секрете, и используетс€ как муколитическое средство у больных муковисцидозом.

    ¬ "√осЌ»» особо чистых биопрепаратов" разработана технологи€ производства рекомбинантной супероксиддисмутазы. ¬ свое врем€ с этим действующим веществом регистрировались глазные капли Ёрисод. ¬ насто€вшее врем€ Ёрисод не выпускаетс€, разработчик ищет инвесторов, но рекомбинантна€ супероксиддисмутаза нарабатываетс€ и находит место в качестве компонента лечебной косметики (ќќќ "–эсбио" —анкт ѕетербург) , помогающей устран€ть болезненные симптомы солнечных и термических ожогов, снимать аллергический зуд и воспалительные кожные реакции.

 

¬ј ÷»Ќџ

    √епатит ¬ в силу своей широкой распространенности –оссийской ‘едерации, как и в большинстве стран мира, давно стал общегосударственной проблемой. —низить заболеваемость гепатитом ¬ можно главным образом с помощью вакцинации. ¬ насто€щее врем€, как у нас в стране, так и за рубежом получена эффективна€ рекомбинантна€ вакцина против гепатита ¬.
Ќиже перечислены, зарегистрированные ¬ –оссии рекомбинантные вакцины против гепатита ¬. ¬се они содержат рекомбинантный поверхностный антиген вируса гепатита ¬ - Hbs-Ag.
1. Ёнджерикс ¬ (GlaxoSmithKline) - перва€ в мире рекомбинантна€ вакцина, производство которой было освоено в 1987 году
2. Ёувакс (Aventis Paster),
3. HB ¬акс II (Merck Sharp & Dohmе),
4. Ѕиовак-¬, Wokhard Ltd, »нди€

5. Ўанвак, (Shanta), »нди€
6. –екомбинантна€ дрожжева€ вакцина против гепатита ¬, Ќѕ  " омбиотех" ,–осси€.

7. ¬акцина против гепатита ¬ ƒЌ -рекомбинантна€, ‘√”ѕ Ќѕќ "ћикроген", филиал "¬ирион" г. “омск
8. –егевак ¬, ћедико-технологический холдинг "ћ“’", –осси€.


ћќЌќ ЋќЌјЋ№Ќџ≈ јЌ“»“≈Ћј

    Ѕлизко к рекомбинантным препаратам сто€т препараты моноклональных антител. ћоноклональные антитела - это антитела строго заданной специфичности, которые синтезируютс€ одним клоном, т. е. отдельной линией лимфоидных клеток. ћоноклональные антитела получают путем сли€ни€ ¬-лимфоцита, вырабатывающего антитела заданной специфичности и опухолевой клетки, лимфоидной ткани - плазмоцитомы, обеспечивающей непрерывной рост образующегос€ гибрида. —лившиес€ гибридомные клетки могут бесконечно размножатьс€ и синтезируемые ими моноклональные антитела могут быть получены в неограниченном количестве. “аким образом, получают моноклональные антитела к определенным антигенам бактерий или вирусов, опухолевых клеток, лимфоцитов, гормонов, ферментов, медиаторов и т.д. — по€влением моноклональных антител в биологии и медицине св€зана современна€ эпоха исследований высокой точности. »х использование в повседневных исследовани€х в клинической и лабораторной диагностике сегодн€ стало уже рутинным методом.

    ѕрепараты на основе моноклональных антител, направленных на цитокиновые рецепторы, действуют как антагонисты тех или иных цитокинов. ¬ мире зарегистрировано и примен€етс€ около тридцати препаратов на основе моноклональных антител, €в€лющихс€ по механизму дейсви€ как антицитокинами, так и цитотоксинами (т.е. несущими радиоактивные изотопы или противоопухолевые вещества к клеткам-мишен€м с определенным наборам поверхностных антигенов). ¬ –оссии используетс€ шесть импортных фармацевтических препаратов моноклональных антител с антицитокиновым характером действи€, кратка€ характеристика которых приведена в таблице.
ќтечественные препараты моноклональных антител на нашем фармацевтическом рынке отсутствуют. ¬ конце 90-х годов г было зарегистрировано первое отечественное лекарственное средство на основе моноклональных антител - –езоклон - человеческий моноклональный иммуноглобулин анти-резус. Ѕыла выпущена одна сери€ препарата, но его промышленное производство наладить не удалось. ¬ 2004 году препарат прошел повторную регистрацию.


“аблица.

 

«арегистрированные в –оссии препараты моноклональных антител

 

Ќаименование препарата, действующее вещество, форма выпуска ѕроизводитель ќсновные показани€ к применению

—имулект (базиликсимаб), моноклональные антитела против альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 “-лимфоцитов человека, 20 мг в амп.

 

Novartis Pharma, Ўвейцари€ ѕрофилактика острого отторжени€ трансплантата у больных с пересаженной почкой

«енапакс (дакликсимаб), моноклональные антитела против альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 “-лимфоцитов человека, концентрат дл€ инфузий, фл. 5 мл/125 мг

 

Hoffman-La-Roche, Ўвейцари€

–емикейд (инфликсимаб), моноклональные антитела против фактора некроза опухоли альфа, фл. 100 мг

 

Centocor/Schering-Plough, Ќидерланды/—Ўј –евматоидный артрит, болезнь  рона

ћабтера (ритуксимаб), моноклональные антитела против CD20 рецептора B-лимфоцитов человека, концентрат д/ дл€ инфузий, фл.10мл/100 мг

 

Genentech Inc. /Hoffman-La-Roche, Ўвейцари€ /—Ўј B-клеточные неходжкинские лимфомы
√ерцептин (трастузумаб), моноклональные антитела против рецептора эпидермального ростового фактора человека (HER2), фл. 440 мг Genentech Inc. /Hoffman-La-Roche, Ўвейцари€ /—Ўј ƒиссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
–еопро (абциксимаб), моноклональные антитела против рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов Centocor B.V. / Eli Lilly, Ќидерланды/—Ўј јнтиагреганта€ терапи€

    ¬ целом, –осси€ обладает достаточным потенциалом дл€ создани€ современных биотехнологических лекарственных средств. Ёто видно из того, что в большинстве групп рекомбинантных препаратов нар€ду с препаратами ведущих зарубежных фирм имеютс€ и отечественные аналоги. ¬се отечественные рекомбинантные препараты €вл€ютс€ высокоэффективными и конкурентно-способными. ќднако в большинстве случаев это рекомбинантные препараты, созданные и прошедшие основные этапы внедрени€ еще в советский период. √осударственна€ политика 70-80 годов, нацеленна€ на развитие биотехнологии, привела к созданию научно-технической базы дл€ современных исследований и возникновению научных школ, не уступающих по уровню исследований лучшим зарубежным коллективам. ¬ 80-х годах советским ученым удалось сконструировать рекомбинантные продуценты дес€тков генно-инженерных белков, продвинутьс€ в технике ведени€ культур клеток и разработать технологии производства многих препаратов.
ѕотенциал развити€ биотехнологии в –оссии все еще достаточно велик [ 3 ]. —егодн€ в –оссии существует достаточное количество штаммов-продуцентов аминокислот, ферментов и антигенов, которые €вл€ютс€ основой создани€ рекомбинантных продуктов. ¬ стране сохранились лаборатории и специалисты, способные профессионально и квалифицированно разработать практически любой продукт, в т.ч. лекарственный препарат, использу€ генно-инженерную технологию и клеточную инженерию.

    ќднако каждым годом по числу создаваемых препаратов –осси€ с стремительно отстает от мирного рынка, уступа€ позиции зарубежным производител€м даже на собственном внутреннем рынке. ќбъем продаж генно-инженерных и, в частности цитокиновых, препаратов в –оссии составл€ет 0.02% от мирового рынка [ 4 ]. ƒл€ улучшени€ ситуации и по€влении в обозримом будущем достаточного числа новых отечественных инновационных продуктов необходимо выполнение нескольких очевидных, на наш взгл€д, условий:

    1. √осударственна€ поддержка отечественных производителей на различных этапах создани€ (научные разработки, технологи€ производства, клинические испытани€, регистраци€) и выведени€ на рынок лекарственных препаратов. ѕоскольку именно государство выступает главным покупателем данного вида продукции, необходим "отраслевой заказ" на последующее приобретение отчевенной продукции при условии соответстви€ качества лучшим зарубежным образцам. ћежду тем именно этот пункт €вл€етс€ наиболее труднопреодолимым, поскольку (цитируем слова руководител€ одного из отечественных предпри€тий, производ€щих генно-инженерные препараты): заинтересованность "в поиске и поддержке друг друга (высокопоставленных чиновников и мощных межнациональных фармпроизводителей с неграничными ресурсами) не оставл€ет ни малейшего шанса небольшому российскому производителю" [ 2 ]. ћожно привести собственное небольшое наблюдение. ¬ приказе є296 ћинздравсоцразвити€ –‘ от 2.1.22004 "ќб утверждении перечн€ лекарственных средств" в цел€х обеспечени€ граждан на получение государственной социальной помощи в разделе противовирусные средства назван интерферон альфа-2а, что €вл€етс€ международным непатентованным названием только дл€ –оферона-ј. ѕри этом интерферон альфа-2b, позвол€ющий использовать отечественные препараты интерферона, в частности –еаферон-≈— или »нтераль, действующим веществом которых €вл€етс€ именно интерферон альфа-2b помещен в разделе "—редства, примен€емые по решению врачебной комиссии, утвержденному главным врачом Ћѕ”". Ёто €вно служит определенным барьером при выписывании отечественных препаратов, хот€ сравнение эффективности и выраженности побочных эффектов отечественного и зарубежного рекомбинантных интерферонов не проводилось, а в литературе по этому поводу можно найти только выражение субъективного мнени€ экспертов, причем с самыми различными заключени€ми.

    2. ќриентаци€ маркетинга производителей биотехнологических продуктов на реальные потребности здравоохранени€, св€занные с лечением наиболее распространенных и в то же врем€ проблемных заболеваний, позвол€ющих охватить достаточно большой сегмент фармацевтического рынка. ¬ качестве удачного примера можно привести внедрение препарата ¬иферон, занимающего в –оссии лидирующее место по абсолютному объему аптечных продаж среди всех интефероновых препаратов.

    3. ¬озможность копировани€ опыта ведущих зарубежных и отечественных научных центров по использованию современных биотехнологических препаратов не только в 2-3 мегаполисах страны, но и в любом регионе –оссии.

    4. ѕрофессиональна€ компетентность и заинтересованность практических врачей во внедрении современных лечебных технологий.

 

÷итированна€ литература:

    1. јвдеева ∆.»., јлпатова ».ј., ћедуницын Ќ.¬. ѕрепараты системы цитокинов (ƒоклад на ћеждународной научно-практической школе-конференции "÷итокины. ¬оспаление. »ммунитет", —анкт-ѕетербург, 23-26 июн€, 2002) // ÷итокины и воспаление. 2002. - “.1, є2.- —.33.

    2.  улиш ƒ.ћ. —лучитс€ ли у нас "Ѕиодженерикова€ революци€"? // ‘армацевтический вестник. - 2005. - є16 (375). —.27.

    3.  расильников ».¬. ѕерспективы развити€ рынка рекомбинантных препаратов // ‘армацевтический вестник. - 2005. - є16 (375). —.26.

    4. ѕисарев ¬.¬. ≈сть ли шанс у –оссии внедрить современные достижени€ биотехнологии в медицинскую промышленность? // »нтернет ресурс "Ќовости медицинской биотехнологии": http://www.bionews.ru/news/Bio.htm

    5. —имбирцев ј.—. ÷итокины - медиаторы защитных реакций организма (ƒоклад на ћеждународной научно-практической школе-конференции "÷итокины. ¬оспаление. »ммунитет", —анкт-ѕетербург, 23-26 июн€, 2002) // ÷итокины и воспаление. 2002. - “.1, є2. - —.38-39.

    6. —тепанов ј.¬., –одионов ѕ.ѕ., Ѕайдусь ј.Ќ. и др. ќтечественный инсулин - препарат мирового качества // Terra Medica Nova. - 2005. - є1(37). - —.48-49.


Ќазад